Uppsöfnuð hægðalosunarsvörun með metýlnaltrexóni: Afleiðingar fyrir sjúkrahússjúklinga með langt gengna veikindi og hægðatregðu af völdum ópíóíðaⅠ

abstrakt

Bakgrunnur:

Hægðatregða af völdum ópíóíða (OIC) getur aukið hættuna á sauráföllum og dánartíðni inniliggjandi sjúklinga með langt genginn sjúkdóm. Metýlnaltrexón (MNTX) er áhrifaríkt fyrir OIC. Markmið: Tilgangur þessarar greiningar var að meta uppsafnaða björgunarlausa hægðalosunarsvörun með endurtekinni MNTX skömmtun hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm sem voru óþolandi fyrir núverandi hægðalosandi meðferðum og meta áhrif, ef einhver, af slæmum virknistöðu við svörun við MNTX meðferð.

Smelltu til að fá alvarlega hægðatregðu

Aðferðir: Þessi greining innihélt samanlögð gögn frá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm og staðfestan OIC sem voru á stöðugri ópíóíðameðferð í mikilvægri, slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu (PBO) (rannsókn302 [NCT00402038]) eða slembiröðuð , PBO-stýrt matvæla- og lyfjaeftirlitsrannsókn sem krafist er eftir markaðssetningu (rannsókn 4000 [NCT00672477]). Sjúklingar í rannsókn 302 fengu MNTX 0,15 mg/kg PBO annan hvern dag undir húð, en þeir í rannsókn 4000 fengu MNTX 8 mg (líkamsþyngd meiri en eða jafn 38 til<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety. 

Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2 og 63,4% voru með frumgreiningu á krabbameini. Uppsafnaður björgunarlaus hægðalosunartíðni var marktækt hærri með MNTX en PBO 4- og 24-klst. eftir skammta 1,2 og 3 (P < 0.0001), og Samanburður á milli meðferða hélst marktækur (P < 0,0001) óháð frammistöðustöðu. Áætlaður tími fram að fyrstu björgunarlausu hægðalosun var styttri fyrir sjúklinga sem fengu MNTX samanborið við PBO. Engin ný öryggismerki fundust.

Ályktanir: Endurtekin notkun MNTX táknar örugga og árangursríka meðferð við OIC hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm, óháð frammistöðustöðu í upphafi.

Kynningaðgerð

Hægðatregða er tíður fylgikvilli hjá sjúklingum með langt gengna læknisfræðilega sjúkdóma sem fá ópíóíða til verkjameðferðar hvort sem það er á göngudeild eða legudeild.1,2 Það er engin almennt samþykkt skilgreining á hægðatregðu af völdum ópíóíða (OIC), en OIC er almennt skilið. sem breyting frá grunnlínu hægðavenjum þegar ópíóíðameðferð er hafin sem einkennist af einhverju af eftirfarandi: minni tíðni hægða, þróun eða versnun á álagi til að fara yfir BM, tilfinning um ófullnægjandi rýmingu endaþarms og harðari samkvæmni hægða.3

Í könnun sem gerð var í Bandaríkjunum og Evrópu kom í ljós að 81% sjúklinga með langvinna verki sem fengu ópíóíða fengu hægðatregðu, þrátt fyrir núverandi notkun hægðalyfja.4 Greint hefur verið frá því að tíðni hægðatregða hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein sé á bilinu 40% til 90% og er algengara meðal sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með ópíóíðum.5–7 Ópíóíðatengd hægðatregða getur haft neikvæð áhrif á nýtingu heilsugæslunnar, þar á meðal þörf fyrir sjúkrahúsinnlögn, legutíma á sjúkrahúsi og þörf fyrir heimsóknir á bráðamóttöku, auk þæginda og alvarleika sjúklinga.1,2,8, 9 Hjá krabbameinssjúklingum með OIC voru mun meiri reynslu af ógleði og uppköstum, óráði, mæði og þvagteppu en þeir sem ekki voru með hægðatregðu.

Þessi einkenni eru talin mögulega lengja legutíma og auka sjúkrahúskostnað.10 Ópíóíðaverkun eykur einnig hættuna á sauráfalli og ristilrofi, sem eru algeng meðal aldraðra sjúklinga á stofnunum.11–13 Til dæmis er þversniðsrannsókn í 687 Íbúar á hjúkrunarheimilum komust að því að líkurnar á sauráföllum voru 3,01 fyrir sjúklinga sem taka reglulega ópíóíða (71% [áhrif] á móti 29% [engin áhrif]), sem þýðir um það bil 2,5 sinnum meiri hættu á sauráhrifum en hjá þeim sem ekki taka ópíóíða. Á heildina litið höfðu 47% (73% hjá sjúklingum 81 árs eða eldri) fengið að minnsta kosti 1 þátt af sauráföllum á síðasta ári.14 Sauráhrif eru tengd verulegri áhættu; afturskyggn skoðun á sjúklingum sem komu með sauráhrif á bráðamóttöku kom í ljós að 41% upplifðu alvarlega tengda sjúkdóma og 22% sjúklinga létust á sjúkrahúsi.11OIC tengist verulegri sálrænni vanlíðan hjá sjúklingum með alvarlega læknisfræðilega sjúkdóma.

Ein rannsókn á langt komnum krabbameinssjúklingum sýndi að þeir sem voru með OIC upplifðu neikvæð áhrif á vitsmuni og skap.15 Þar að auki voru klínísk áhrif hægðatregðu oft aukin vegna þess að ekki tókst að meta þarmastarfsemi rétt, sérstaklega í alvarlegum umönnunaraðstæðum,16 sem og tilhneigingu veitenda. til að færa hægðatregðu í efri stöðu um að meðferð sé brýn í samanburði við aðrar áhyggjur (td verkjastjórnun).17Í afturskyggnri rannsókn á tryggingagagnagrunni á sjúkrahússjúklingum tengdist notkun ópíóíðaverkjalyfja til inntöku eða inndælingar verulega aukinni notkun hægðalosandi lyfja (hlutfallsleg áhætta {{ 3}},96; 95% CI, 1,82–2,11).18

Hins vegar, hjá flestum sjúklingum með OIC, dregur hefðbundin hægðalyf ekki nægilega vel úr einkennum.4,19 Þetta gæti stafað af vanhæfni hefðbundinna hægðalyfja til að takast á við sérstaka undirliggjandi verkun OIC, þ.e. ) tract.3,20,21 Virkjun μ-ópíóíðviðtaka dregur úr knúandi samdrætti í þörmum og eykur samdrætti sem ekki er knúinn og vatnsupptaka við hægðamyndun í ristli.3,4,22 Ólíkt mörgum öðrum ópíóíð aukaverkunum heldur OIC venjulega við áframhaldandi ópíóíðameðferð, frekar en minnkandi í styrkleika.

Í samhengi við langvinnan krabbameinsverk, geta áframhaldandi áhrif OIC án fullnægjandi léttir leitt til þess að sjúklingar dragi úr eða hætti ópíóíðalyfjum, sem leiðir til óviðjafnanlegrar verkjastillingar og tilheyrandi neikvæðra áhrifa á lífsgæði.3,4,17,22Methylnaltrexone (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, deild Bausch Health US, LLC, Bridgewater, New Jersey), er sértækur útlægur μ-ópíóíð viðtakablokki (PAMORA) sem dregur úr hægðatregðuáhrifum ópíóíðameðferðar án þess að draga úr ópíóíðaverkjalyfjum.23–26 MNTX töflur og inndælingar undir húð hafa verið samþykktar af Matvæla- og lyfjaeftirlitinu til meðferðar á OIC hjá fullorðnum með langvarandi verki sem ekki eru krabbamein, þ.

MNTX undir húð er eina PAMORA sem ætlað er til meðferðar á OIC hjá fullorðnum með langt genginn sjúkdóm eða sársauka af völdum virks krabbameins sem þarfnast ópíóíðaskammtahækkana fyrir líknandi meðferð og eina PAMORA til inndælingar sem ætlað er fyrir OIC sem tengist meðferð við langvinnum verkjum.23Verkun og öryggi MNTX voru metnar hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm í mikilvægri fjölsetra, tvíblindri, slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu (PBO) og slembiraðaðri PBO-samanburðarrannsókn eftir markaðssetningu sem krafist er af matvæla- og lyfjaeftirliti.25,27

Þrátt fyrir að þessar 2 rannsóknir séu ekki einu PBO-samanburðarrannsóknirnar sem hafa verið gerðar með MNTX, voru 28,29 valdar og sameinaðar fyrir þessa eftirstöðva greiningu vegna þess að báðar voru gerðar hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm með sambærilegum skömmtum og lyfjagjöfum MNTX. Í þessari post hoc greiningu á niðurstöðum úr þessum 2 rannsóknum var markmiðið 2-falt: að ákvarða uppsafnaða svörun við endurteknum skömmtum með MNTX varðandi björgunarlausa hægðalosun (RFL) hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm sem voru óþolandi fyrir núverandi hægðalyfjameðferð. og að meta áhrif, ef einhver, lélegs virkniástands hefur á svörun við MNTX meðferð.

Þátttakendurog aðferðir

Námshönnun

Þessi post hoc greining byggði á sameinuðum gögnum úr 2 fjölsetra, tvíblindum, slembiröðuðum, PBO-stýrðum klínískum rannsóknum sem gerðar voru á fullorðnum með OIC og langt genginn sjúkdóm (rannsókn 302[NCT00402038]25 og rannsókn 4000 [NCT00672477] 27). Hver rannsókn hafði fengið samþykki endurskoðunarnefndar frá hverjum rannsóknarstað og sjúklingar höfðu veitt skriflegt upplýst samþykki. Nákvæmum aðferðum beggja rannsóknanna hefur áður verið lýst.25,27Í rannsókn 302 fengu sjúklingar sem voru ráðnir frá 26 rannsóknarstöðum í Bandaríkjunum og Kanada MNTX 0,15 mg/kg SC eða PBO annan hvern dag í 14 daga. Í rannsókn 4000 voru sjúklingar ráðnir á 48 rannsóknarstöðvar (þar á meðal göngudeildarsjúklingar og legusjúklingar frá heimahjúkrun, bráðaþjónustu og sérhæfðri hjúkrun, langtímaþjónustu eða dvalaraðstöðu) í Bandaríkjunum, Bretlandi, Kanada, Evrópu, Suður-Ameríku og Ástralía. Rannsóknarskammturinn var háður líkamsþyngd sjúklingsins: Stærri en eða jafnt og 38 til<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothhópar voru meðhöndlaðir annan hvern dag í allt að 14 daga.

Rannsóknarþýði

Karlkyns og kvenkyns sjúklingar eldri en eða jafnt og 18 ára með OIC og greiningu á langt gengnum sjúkdómi (td ólæknandi krabbamein, hjartabilun eða langvinna lungnateppu) með lífslíkur sem eru lengri en eða jafn 1 mánuður voru gjaldgengir í nám. OIC var skilgreint sem<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, 24 klukkustundir eða 48 klukkustundir til viðbótar (fer eftir skilgreiningu á OIC) án hægðalosunar þurftu að líða fyrir sjúklinginn til að vera hæfur til að hefja rannsóknina. Sjúklingum var leyft að halda áfram að nota hægðalyf við upphaf rannsóknarinnar, nema innan 4 klukkustunda fyrir eða eftir rannsóknarskammtinn. Hugsanlegir þátttakendur voru útilokaðir ef þeir höfðu áður fengið MNTX meðferð (rannsókn 302) eða fyrri MNTX meðferð innan 7 daga frá rannsóknarskammtinum (rannsókn 4000), hugsanlega GI-teppu/sauráhrifum eða hugsanlegri óópíóíð orsök þarmastarfsemi sem stuðlar að hægðatregðu sem, að mati rannsakandinn, var aðalorsök hægðatregðunnar.

Námsmat

Grunnmat innihélt lýðfræðilega eiginleika og sjúkdóma/meðferðareiginleika eins og frumgreiningu, virkniástand og daglegan ópíóíðaskammt (morfínígildi). Starfsstaða var metin með því að nota árangursstöðu Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar (WHO) (rannsókn 302) og árangursstöðu Eastern Cooperative OncologyGroup (ECOG) (rannsókn 4000).30 Fyrir núverandi greiningu var frammistöðustaða WHO kortlögð í jafngilda ECOG frammistöðustöðuflokka. endapunktar, byggðir á samanlögðum gögnum, innihéldu að RFL náðist (þ.e. skattlagning án notkunar hægðalyfs, kvikmynda eða stilla) innan 4 og 24 klukkustunda frá upphafsskammti rannsóknarlyfsins; uppsöfnuð hægðalosunartíðni eftir fyrsta og annan lyfjaskammt rannsóknarinnar og eftir fyrsta, annan og þriðja rannsóknarlyfjaskammtinn; miðgildi tíma tilRFL; og RFL svörunarhlutfall lagskipt eftir WHO/ECOG frammistöðustöðu. Öryggismat innihélt meðaltalsbreytingar frá grunnlínu á styrk verkja (til að meta áhrif rannsóknalyfja á ópíóíðaverkun) metin á 11-punktakvarða (0=enginn sársauki til 10=versti sársauki sem hægt er að hugsa sér) og tíðni aukaverkana sem koma frá meðferð (TEAE).

Tölfræðigreining

Verkunarmat og verkjastig voru greind út frá ITT-þýði (intent-to-treat), skilgreindir sem allir sjúklingar sem fengu stærri en eða jafnt og 1 skammt af rannsóknarlyfjum, sem skilgreindi einnig öryggishópinn. RFL svörun 4 og 24 klst. eftir skömmtun voru borin saman eftir meðferðarhópum og eftir WHO/ECOG frammistöðustigum með því að nota Cochran-Mantel-Haenszel prófið; P gildi voru mynduð með χ2 prófum. Tími til RFL var greindur og plottaður með Kaplan-Meier aðferðum og samanburður gerður með log-rank prófum. Samanburður á meðalbreytingu frá grunnlínu í verkjastigum var byggður á t-prófum. Samantektartölfræði var notuð til að lýsa TEAE eftir meðferðarhópum. Nafnmarktæknistig var stillt á P < 0.05, án leiðréttinga fyrir margfeldi. Allar greiningar voru gerðar með SAS útgáfu 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).

Náttúruleg jurtalyf til að létta hægðatregðu-Cistanche

Cistanche er ættkvísl sníkjudýra sem tilheyrir fjölskyldunni Orobanchaceae. Þessar plöntur eru þekktar fyrir lækningaeiginleika sína og hafa verið notaðar í hefðbundinni kínverskri læknisfræði (TCM) um aldir. Cistanche tegundir finnast aðallega í þurrum og eyðimerkursvæðum í Kína, Mongólíu og öðrum hlutum Mið-Asíu. Cistanche plöntur einkennast af holdugum, gulleitum stönglum og eru mjög metnar fyrir hugsanlegan heilsufarslegan ávinning. Í TCM er talið að Cistanche hafi styrkjandi eiginleika og er almennt notað til að næra nýru, auka orku og styðja við kynlíf. Það er einnig notað til að taka á vandamálum sem tengjast öldrun, þreytu og almennri vellíðan. Þó að Cistanche hafi langa sögu um notkun í hefðbundinni læknisfræði, eru vísindarannsóknir á verkun og öryggi í gangi og takmarkaðar. Hins vegar er vitað að það inniheldur ýmis lífvirk efnasambönd eins og fenýletanóíð glýkósíð, iridoids, lignans og fjölsykrur, sem geta stuðlað að lækningaáhrifum þess.

Wecistanchecistanche duft, cistanche töflur, cistanche hylki, og aðrar vörur eru þróaðar með því að notaeyðimörkcistanchesem hráefni sem öll hafa góð áhrif á hægðatregðu. Sérstakur búnaðurinn er sem hér segir: Cistanche er talinn hafa hugsanlegan ávinning til að létta hægðatregðu á grundvelli hefðbundinnar notkunar þess og ákveðinna efnasambanda sem það inniheldur. Þó að vísindalegar rannsóknir sérstaklega á áhrifum Cistanche á hægðatregðu séu takmarkaðar, er talið að þær hafi margar aðferðir sem gætu stuðlað að möguleikum hennar til að létta hægðatregðu. Hægðalosandi áhrif:Cistanchehefur lengi verið notað í hefðbundinni kínverskri læknisfræði sem lækning við hægðatregðu. Talið er að það hafi væg hægðalosandi áhrif, sem getur hjálpað til við að stuðla að hægðum og framkalla hægðatregðu. Þessi áhrif má rekja til ýmissa efnasambanda sem finnast í Cistanche, svo sem fenýletanóíð glýkósíðum og fjölsykrum. Raka í þörmum: Byggt á hefðbundinni notkun er Cistanche talin hafa rakagefandi eiginleika, sérstaklega miða á þörmum. Að stuðla að vökvun og smurningu í þörmum getur hjálpað til við að mýkja verkfæri og auðvelda yfirferð og þar með létta hægðatregðu. Bólgueyðandi áhrif: Hægðatregða getur stundum tengst bólgu í meltingarvegi. Cistanche inniheldur ákveðin efnasambönd, þar á meðal fenýletanóíð glýkósíð og lignans, sem talið er að hafi bólgueyðandi eiginleika. Með því að draga úr bólgu í þörmum getur það hjálpað til við að bæta hægðatregðu og létta hægðatregðu.