Víxlun milli örveru í þörmum og ónæmi hýsils: Áhrif á bólgu og ónæmismeðferð (2)

7.2. Sýkingar í meltingarvegi

Það fer eftir samhengi, örvera í þörmum getur annað hvort verndað hýsilinn eða aukið hættuna á sýkingu frá utanaðkomandi sýkla. Hlutverk örveru sem verndarafl er studd af rannsóknum sem benda til þess að óþroskaðar örverur nýbura séu næmari fyrir innrás sýklalyfja [222]. Það eru nokkrir mismunandi aðferðir þar sem commensals geta komið í veg fyrir landnám sýkla og verndað gegn sýkingum, þar á meðal að keppa um auðlindir, losa bakteríufrumur og framleiða örverueyðandi umbrotsefni [237-241]. Aftur á móti hefur verið sýnt fram á að umbrotsefni örveru, eins og 4-metýlbensósýra, 3,4-dímetýlbensósýra, hexansýru og heptansýra, auka ristilþekjuskemmdir, eins og sést af garnablæðingum E. coli í líffæri-á-flís líkani [223]. Þar að auki getur flot sem tekið er úr commensal Escherichia albertii einnig aukið meinvirkni E. coli tegunda sem valda niðurgangi, sem hefur í för með sér TLR5-miðlaða aukningu á IL-8 og almennt aukin bólgueyðandi svörun í þörmum hýsilfrumna [242]. Tilvist ákveðinna merkja og breytinga á samsetningu örvera tengist næmi fyrir sýkingum af lífverum eins og Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, vancomycin-ónæmum Enterococcus spp., og Citrobacter rodentium [238,239,241,243]. Eitt besta dæmið felur í sér CDI, þar sem meðfæddar ónæmisfrumur eru örvaðar af C. difficile-eiturefnum í gegnum inflammasome og TLR4, TLR5, og núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði sem inniheldur prótein 1 (NOD1) merkjaleiðir [246,247]. Fjölmörg bólgueyðandi frumudrep (eins og interleukin (IL)-12, IL-1, IL-18, interferon-gamma (IFN-) og æxlisdrep (TNF)) og krabbameinslyf (MIP-1a, MIP-2 og IL-8) eru síðan framleidd, sem veldur auknu gegndræpi slímhúðarinnar, kyrningalosun mastfrumna, dauða þekjufrumna og daufkyrninga íferð [248] . Mikilvægt er að CDI er venjulega afleiðing sýklalyfjamiðlaðrar truflunar á örveru í þörmum [249]. Útrýming gagnlegra baktería í þörmum með tilteknum sýklalyfjum, sérstaklega clindamycini, gerir C. difficile kleift að blómstra [250], sem leiðir til ristilbólgu og niðurgangs í kjölfarið [251,252]. Fyrir utan dysbiosis í örveru í þörmum, geta ónæmisfrumur, eins og Th17- og IL-17-tjáandi frumur, stuðlað að endurteknum CDI [253]. Til samanburðar geta IL-33-virkir ILCs komið í veg fyrir CDI [254]. Þar sem skerðing á örverum í þörmum er aðalorsök CDI, gætu inngrip sem endurheimta örverur haft lækningalegt gildi. Prebiotics, eins og fæðu trefjar og gerjaðar aukaafurðir þeirra, þ.e. SCFA, eru mögulegar meðferðir við CDI. Til dæmis gátu fæðuþræðir, eins og pektín, endurheimt eubiosis í þörmum (táknað með auknum Lachnospiraceae og minnkuðu Enterobacteriaceae) og dregið úr bólgu í kjölfar C. difficile-framkallaðrar ristilbólgu [255]. Bútýratframleiðandi bakterían Clostridium butyricum reyndist á sama hátt vernda gegn CDI með því að auka daufkyrninga, Th1 og Th17 frumur í upphafi sýkingar; þetta var óháð GPR43 og GPR109a merkjum [256]. Eins og getið er um í kafla 6.2 er hægt að meðhöndla CDI á áhrifaríkan hátt með FMT [152]. FMT er enn frekar studd í fyrri rannsókn sem sýndi að örveruvistkerfismeðferð, sem samanstendur af 33 bakteríustofnum einangruðum úr hægðum manna, gæti meðhöndlað sýklalyfjaónæma C. difficile ristilbólgu [257]. Athygli vekur að svipaðar athuganir sáust þegar Microbial Ecosystem Therapeutic var beitt við Salmonella typhimurium sýkingu [258]. Þessar niðurstöður leggja áherslu á að viðeigandi mótun á örveru í þörmum og ónæmissvörun er nauðsynleg til að koma í veg fyrir og berjast gegn sýkingu.

áhrif af hægðatregðu með cistance-meðhöndlun

7.3. Bólgusjúkdómar í þörmum

Bólgusjúkdómar í þörmum (IBD) þróast vegna galla í ýmsum þáttum, svo sem umhverfi, þarmaörverum, ónæmiskerfi og erfðaþáttum. IBD felur í sér langvarandi bólgu í meltingarvegi. Crohns sjúkdómur (CD) og sáraristilbólga (UC) eru tveir aðskildir klínískir sjúkdómar IBD sem byggjast á vefjameinafræðilegum eiginleikum, staðsetningu sjúkdóms í meltingarvegi og einkennum [259]. Í IBD brjóta slímhúðandi bakteríur og sjúkdómsvaldandi bakteríur niður slímhúðarhindrunina og auka innrás sýkla inn í djúpa þarmavef [224,260-262]. Breytingar á samsetningu örveru í þörmum hafa verið mjög tengdar þróun og framvindu IBD. IBD sjúklingar sýna minnkað þýði Firmicutes og stækkun Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae og Bilophila [263-265]. Að auki eru margar bólgueyðandi bakteríutegundir húðaðar með IgA, eins og sést hjá IBD sjúklingum og ristilbólgumúsum [266,267]. Þarmaörverur virðast gegna beinu hlutverki í þróun IBD byggt á sönnunargögnum um að sýklalausar mýs séu verndaðar gegn ristilbólgu [268]. Þetta er styrkt af þeirri uppgötvun að ígræðsla á örverum í þörmum frá IBD músum í sýklalausar mýs leiddi til IBD fyrir seinni hópinn [268]. Sömuleiðis geta mæður með IBD í rauninni flutt „IBD örveru“ til afkvæmanna, þar sem ungarnir hafa minnkað örverufjölbreytileika og færri flokkaskipta B-minnisfrumur og Treg-frumur í ristlinum [269]. Sterk tengsl milli örveru og IBD hafa fært fram metagenomic nálganir til að hjálpa betur að bera kennsl á greiningar- og meðferðarmarkmið [270]. FMT er lagt til sem hugsanlega meðferð, þar sem meðhöndlaðir UC sjúklingar reyndust hafa aukið magn Faecalibaterium sem samsvaraði minna ROR t + Th17 frumum og fleiri Foxp3+ CD4+ Treg frumum [166]. Gjöf SCFAs er einnig talin vera möguleg meðferð fyrir IBD sjúklinga [271]. Stuðningsgögn fela í sér bútýratmiðlaða hömlun á bólgueyðandi daufkyrningasvörun, þ.e. NET í ristilmúsum [272]. Það eru misvísandi skýrslur um hvort matar trefjar, undanfari SCFA, gætu verið gagnleg inngrip fyrir IBD sjúklinga. Á annarri hliðinni kom í ljós að sérstök fjöltrefjablanda vinnur gegn bólgu í þörmum með því að auka IL-10 og Treg frumur [273]. Aftur á móti benda rannsóknarniðurstöður okkar til tvískiptingar í viðbrögðum við forlífrænum trefjum fyrir ristilmýs, þar sem pektín gæti dregið úr bólgu samanborið við inúlín, sem versnaði meinafræði sjúkdómsins [274]. Þar að auki gaf rannsókn okkar til kynna að bútýrat gæti verið skaðlegt örveruumbrotsefni með því að auka NLRP3 bólguboð [274]. Probiotic kokteill, til samanburðar, létti bólgu með því að færa örveru í þörmum yfir í bólgueyðandi prófíl sem innihélt Akkermansia og Bifidobacterium [275]. Þessar niðurstöður benda sameiginlega til þess að þörf sé á frekari rannsóknum til að skilja prebiotic trefjar og SCFAs í IBD áður en þær eru innleiddar á heilsugæslustöðvum. Auk SCFA eru efri gallsýrur tengdar við IBD. DCA hefur verið vel þekkt til að framkalla þarmabólgu [276,277]. Þetta gæti verið að hluta til vegna gallsýru-miðlaðrar hömlunar á Paneth frumustarfsemi [278]. Samt batnaði gallblöðrunámstengdar efri gallsýrur, þar á meðal DCA, ristilbólgu í músum með því að hindra nýliðun einstofna / stórfruma [279]. Þar að auki getur UDCA einnig dregið úr alvarleika ristilbólgu með því að koma í veg fyrir tap á Clostridium þyrpingunni XIVa og auka gnægð A. muciniphila [280]. Mismunandi áhrif gallsýra gætu tengst efnafræðilegri uppbyggingu þeirra og hugsanlegum samtengdum hlutum. Til dæmis geta súlfaðar efri gallsýrur haft meiri bólgueyðandi áhrif samanborið við ósamsettar hliðstæða þeirra, eins og sést hjá IBD sjúklingum [281]. Vissulega er meira efnaskiptasnið nauðsynlegt til að skilja gallsýrusniðið hjá IBD sjúklingum og ákvarða for- eða bólgueyðandi áhrif hverrar tegundar gallsýru. Almennt séð virðist sem bæði SCFA og efri gallsýrur hafi bólgueyðandi áhrif í þörmum (Mynd 1A, B). Nokkur næmisgen sem auka hættuna á IBD hafa verið greind á undanförnum árum. Núverandi rannsóknir beinast að þeirri hugmynd að erfðafræðileg tilhneiging, dysbiosis og umhverfisþættir, svo sem sýklalyf, vinna saman að IBD. Núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði sem inniheldur prótein 2 (NOD2, ónæmisfræðilegt innanfrumuþekkingarprótein) auðkennir innanfrumu múramýldípeptíð (MDP), óaðskiljanlegur hluti bakteríufrumuveggja [282]. Tap á NOD2 virkni dregur úr hömlun á TLR2-miðlaðri virkjun NF-KB, sem leiðir til ofvirkrar Th1 svörunar og veikt ónæmisfræðilegt þol fyrir örverum [282]. Þar að auki, nokkur önnur gen sem auka næmi fyrir IBD, þar á meðal sjálfsátstengd 16-eins og 1 (ATG16L1), kaspasa nýliðunarlén sem inniheldur prótein 9 (Card9), og C-gerð lektín lénsfjölskyldu 7 meðlimur A (CLEC7A) , stjórna T-frumuviðbrögðum og búa til dysbiosis í þörmum, sem stuðlar einnig að IBD [283-285]. Framtíðarrannsóknir ættu að kanna hvort það séu einkirnisfjölbreytni í genum sem tengjast framleiðslu örvera umbrotsefna fyrir IBD sjúklinga.

Kostir cistanche tubulosa-styrkja ónæmiskerfið

7.4. Ristilkrabbamein (CRC)

Vaxandi magn bókmennta bendir til hlutverks örveru í þróun og framgangi krabbameins. Í atburðarásum þar sem ónæmiskerfið hefur vanhæfða þróun, verður örverusjúkdómur í þörmum í mikilli hættu og stækkun ákveðinna örvera getur leitt til framleiðslu á stökkbreytandi eiturefnum [286]. Þessi erfðaeitur innihalda Bacteroides fragilis eiturefni (Bft), frumudauða eiturefni (CDT) og colibactin [225]. Hins vegar varpa ljósi á þetta aðeins örfáan fjölda bakteríutengdra eiturefna þar sem frekari rannsókna er þörf til að bera kennsl á og skilja krabbameinsvaldandi möguleika með fullri breidd þarmaörvera [225]. Kynhneigðir og serrated separ eru tveir forstigsskemmdir sem þróast oft í ristilkrabbamein (CRC). Hjá sjúklingum með kirtilæxli eru nokkrar tegundir, þar á meðal Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium og phylum Bacteroidetes, auknar í hægðum, en sjúklingar með serraated sepa sýndu aukningu á taxa Fusobacteria og flokki Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) einkennist sem mikilvæg örvera í framvindu CRC [287,288]. F. nucleatum ýtir undir TLR4 boð og E-cadherin/-catenin boð, sem leiðir að lokum til virkjunar á NF-KB og minni miR-1322 tjáningu [289]. Regulatory micro-RNAs, eins og miR-1322, geta beint stjórnað tjáningu CCL20, frumu sem stuðlar að CRC meinvörpum [287]. Aðrar bókmenntir benda á F. nucleatum adhesín A (FadA) sem lykil meinvirkniþátt sem gerir F. nucleatum kleift að festast, ráðast inn og veðra ristilþekjuna [227]. Nýlega kom ein rannsókn í ljós að F. nucleatum getur stuðlað að CRC með því að bæla ónæmi gegn æxli með því að virkja hamlandi viðtakana CEACAM1 og TIGIT1, sem lækka NK frumur og T frumur [290]. Einnig var sýnt fram á að F. nucleatum stofninn Fn7-1 gæti aukið CRC þróun með því að hækka Th17 svörun [74]. Þessar niðurstöður á F. nucleatum eru skelfilegar vegna þess að þetta er baktería sem framleiðir SCFA [291], og SCFA hefur almennt verið undirstrikað sem hugsanleg meðferðarleið fyrir marga bólgusjúkdóma. F. nucleatum framleiðir aðallega asetat og bútýrat, þar sem nýlega var bent á að F. nucleatum framkalli Th17 með fríum fitusýruviðtaka 2 (FFAR2), SCFA viðtaka [74]. Samt sem áður, tap á FFAR2 í músum versnaði æxlisbakteríum og ofvirkjað DCs, sem að lokum stuðlaði að þreytu T-frumna [292]. Þar að auki kom í ljós að bútýrat úr matartrefjum var minna umbrotið í CRC frumum vegna Warburg áhrifanna, sem gerir það kleift að virka sem HDAC hemill og stuðla að asetýleringu gena sem tengjast frumudauða [293]. Þessar niðurstöður leggja áherslu á að meinafræðileg áhrif F. nucleatum gætu verið SCFA-óháð, en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að ákvarða þennan möguleika. Annar fyrirhugaður aðferð við þróun CRC bendir til þess að óhófleg neysla á sykri, próteinum og lípíðum í fæðu gæti stuðlað að vexti gallþolna örvera, sem eykur framleiðslu á afleiddum gallsýrum, svo sem DCA og LCA, og aukaafurðum, eins og brennisteinsvetni. Of mikið af efri gallsýrum hefur eiturverkanir á erfðaefni og getur valdið bólgueyðandi umhverfi sem gæti stuðlað að þróun CRC [226]. Sérstaklega getur DCA örvað krabbameinsmyndun í þörmum með því að virkja húðþekjuvaxtarþátt viðtakaháða losun málmpróteasans ADAM -17 [294].

áhrif af hægðatregðu með cistance-meðhöndlun

DCA virkjar einnig -catenin boð [295] og knýr illkynja umbreytingar í Lgr5-tjáandi (Lgr5+) krabbameinsstofnfrumum [296] fyrir CRC vöxt og ífarandi. Hins vegar var marktækt fækkað hjá bakteríum sem tengdust efri gallsýruframleiðslu, þ.e. Clostridium þyrpingunni XlVa, hjá IBD sjúklingum, sem fylgdi minni umbreytingu á frum- í efri gallsýrur [297]. Til viðbótar við gallsýrur getur örveruumbrotsefnið fólat í þörmum versnað CRC meingerð með því að kalla fram AhR boð og stækka Th17 gildi [298]. Svipað og SCFA er þörf á frekari rannsóknum til að greina hugsanleg æxlisvaldandi áhrif gallsýra sem eru unnin í þörmum. Það eru mismunandi örveruháð ónæmissvörun í CRC. Hvað varðar meðfædd ónæmissvörun, auðveldaði auðgun A. muciniphila M1 átfrumna skautun á NLRP3-háðan hátt sem bældi æxlismyndun ristils [299]. Sömuleiðis getur E. coli í þörmum aukið IL-10-framleiðandi átfrumur, sem takmarkar þarmabólgu og takmarkar æxlismyndun [300]. Með tilliti til aðlögunarónæmis, örvar örveruörvandi dysbiosis CD8+ T-frumur til að stuðla að langvarandi bólgu og snemma þreytu T-frumna, sem stuðlar að næmi ristilæxla [301]. Krabbameinsfrumur í þörmum geta einnig brugðist við örverunni með því að örva calcineurin-háð IL-6 seytingu, sem stuðlar að æxlistjáningu sam-hamlandi sameindanna B7H3/B7H4 sem draga úr æxlishemjandi CD8+ T frumum [302]. Til samanburðar framkallaði kynning á Helicobacter hepaticus T eggbúshjálparfrumum sem endurheimtu ónæmi gegn æxli í mús CRC líkani [303]. Samanborið við átfrumur og Th17 frumur fundust δ T frumur og T frumur í lægri tíðni í ristilvef CRC sjúklinga [60]. Það væri áhugavert að kanna hvort hægt væri að þróa ónæmisfrumupanel til snemma greiningar á CRC.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

7.5. Lifrarfrumukrabbamein (HCC)

Lifrarfrumukrabbamein (HCC), algengasta frumkrabbamein í lifur, er fjórða helsta orsök krabbameinstengdrar dánartíðni um allan heim [304]. Helsta orsök HCC meingerðar kemur frá fyrirliggjandi lifrarsjúkdómum, svo sem óáfengum fitulifur (NAFLD) og fituhrörnunarbólgu, sem leiða til skorpulifur [305]. Þetta er enn flókið af öðrum samhliða lyfjum hjá NAFLD sjúklingum, þar á meðal insúlínviðnámi, offitu og efnaskiptasjúkdómum sem stuðla enn frekar að lifrarbólgu og æxlismyndun með IL-6 og TNF- [306]. Lifrin er „fyrsta stöðvun“ fyrir bláæðablóð sem kemur frá þörmum, sem gerir það viðkvæmt fyrir örveru í þörmum með örveruflutningi yfir þörmum-þekjuþröskuld eða snertingu við frásogað umbrotsefni örvera [307]. Fyrrnefnd vel þekkt áhrif dysbiosis í þörmum, þar á meðal truflun á þörmum, flutning örvera inn í blóðrásina og síðari bólgusvörun ónæmissvörunar með framkalli PRRs af PAMP, svo sem LPS, eru sterk fylgni við meingerð NAFLD, skorpulifur og HCC [228.307]. Þó að lengi hafi verið talið að örverusjúkdómur í þörmum sé á undan þróun HCC, hefur þetta orsakasamband ekki verið kannað ítarlega fyrr en nýlega. Behary, Raposo o.fl. komst nýlega að því, áður en HCC versnaði, að örverusjúkdómur í þörmum er samhliða lifrarskaða snemma sem er fylgt eftir af LPS-háð Th1- og Th17-miðlað frumuefnasvörun [308]. Frekari rannsókn ætti að ákvarða hvort dysbiosis í þörmum sé orsök eða afleiðing lifrarskaða á undan HCC. Aukin Enterobacteriaceae og Streptococcus og minnkun á Akkermansia, samhliða hækkuðu magni bólgumiðla, eins og CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 og IL-13, hefur komið fram hjá sjúklingum með NAFLD-tengda HCC [ 309]. Nýlegri rannsókn fann minnkað magn baktería sem framleiða SCFA og auknar LPS-framleiðandi bakteríur hjá sjúklingum með skorpulifur af völdum HCC en engar marktækar vísbendingar um dysbiosis í meltingarvegi í öðrum lifrarsjúkdómum, svo sem lifrarbólgu C, lifrarbólgu B eða áfengislifrar. sjúkdómur [310]. Í stórum dráttum skal þó tekið fram að breyttir örveruhópar sem sjást í mörgum rannsóknum eru ekki í samræmi við hvert annað [309,311-313]. Ennfremur, þó að almennt sé talið að SCFA framleidd af örverum í þörmum hafi ýmsa kosti fyrir menn, var nýlega uppgötvað að inúlín, forveri SCFA bútýratsins, getur stuðlað að framgangi í HCC í erfðabreyttum dysbiotic músum [229]. Aðrar rannsóknir hafa beinst að áhrifum umbrotsefna örvera á HCC. Til dæmis leiddi fituríkt mataræði til ofvöxt Gram-jákvæðra lífvera í þörmum sem mynda afleiddar gallsýrur, þ.e. DCA [230]. DCA getur unnið ásamt lipoteichoic sýru til að virkja TLR2 og í kjölfarið lækka ónæmi gegn æxli og skapa örumhverfi sem er hagstætt fyrir þróun HCC [314,315]. Á heildina litið virðist sem umbrotsefni örveru í þörmum séu hugsanlega æxlisvaldandi fyrir lifur.

7.6. Hjarta-og æðasjúkdómar

Hjarta- og æðasjúkdómar (CVD) eru mjög tengdir efnaskiptaheilkenni, ástandi sem felur í sér safn af innbyrðis tengdum sjúkdómum - aðallega æðakölkun, NAFLD, háþrýstingi og sykursýki af tegund II (TIIDM) - sem stafa af langvarandi lágstigs bólgu [316] . Margar frumur með mikla efnaskiptavirkni, eins og parenchymal frumur í lifur og brisi, fitufrumur og beinagrindarvöðvafrumur, taka þátt í umfangsmikilli víxlræðu við ónæmisfrumur. Sérhver truflun á örverunni hefur tilhneigingu til að breyta ónæmisvirkni hýsilsins og getur í framhaldi af því haft getu til að valda eða breyta sjúkdómsferlum í efnaskiptavirkum vefjum. Viðurkenning á LPS og öðrum örveru PAMPs af PRR er talin vera lykildrifkraftur í þessu lágstigs bólguástandi [231]. Trímetýlamín N-oxíð (TMAO), sam-umbrotsefni örvera, er einnig þekkt fyrir að valda lágstigs bólgu með NF-KB merkjum, bólgueyðandi virkjun og aukinni framleiðslu sindurefna [317,318]. Ennfremur leiðir TMAO til æðakölkun og þar með hjartasjúkdóma með því að skerða kólesteról umbrot í átfrumum og stuðla að myndun froðufrumna [319]. Reyndar er hærra TMAO í sermi í tengslum við aukna hættu á æðakölkun, kransæðasjúkdómum, heilablóðfalli og æðabólgu [232,233], og TMAO er nú álitið sem lífmerki fyrir aukaverkanir á hjarta og æðakerfi [320]. Nýlegri rannsóknir hafa uppgötvað fenýlasetýlglútamín (PAGln) sem örveruumbrotsefni sem tengist CVD með virkjun adrenvirkra viðtaka og segamyndunaráhrifum [321,322]. Það eru mörg hugsanleg ný hlutverk fyrir PAGln í hjarta- og æðalækningum, svo sem að vera notað sem greiningarmerki eða jafnvel sem spá fyrir svörun við -blokkameðferð fyrir CVD sjúklinga [322].

7.7. Sykursýki

Sykursýki er sjúkdómur sem er skipt í tvo flokka: sykursýki af tegund I (TIDM) felur í sér sjálfsofnæmis eyðingu brishólafrumna, en sykursýki af tegund II (TIIDM) felur í sér áunnið insúlínónæmi. Þó að miklar rannsóknir sem taka þátt í örverum og sykursýki snúist um TIIDM og offitu, hefur verið sýnt fram á að aukin neysla SCFA í mataræði getur leitt til breyttrar örveru og mismunandi ónæmissniða hjá TIDM sjúklingum [323]. Aukið mataræði SCFAs, eins og bútýrat og asetat, var einnig sýnt fram á að virka samverkandi til að veita vernd gegn sjálfvirkum T frumum og TIDM í músum [100]. Til samanburðar hraðaði gjöf Parabacteroides distasonis þróun T1DM í músarlíkani, og það var vegna afbrigðilegra ónæmissvörunar, þar á meðal hækkaðar CD8+ T frumur og minnkuð Foxp3+ CD4+ Treg frumur [324]. Athygli vekur að trufluð gallsýruefnaskipti reyndust vera hugsanlegur tilhneigingarþáttur fyrir sjálfsofnæmi í eyjum og sykursýki af tegund 1 [325]. Örvera og ónæmiskerfi taka bæði mikinn þátt í meingerð TIIDM. Greinkeðju amínósýrur eru framleiddar af Prevotella copri (P. copri) og Bacteroides vulgatus spp., og P. copri framkallar beint insúlínviðnám í músalíkönum [326,327]. Eyðing á commensal A. muciniphila kemur í veg fyrir þarmaþröskuldinn, sem leiðir til flutnings á endotoxíni í blóðrásina og virkjun CCR2+ einfruma í kjölfarið. Þetta leiðir til umbreytingar B1a frumna í brisi í 4BL frumur, sem losa bólgumiðla og valda afturkræfu eða óafturkræfu insúlínviðnámi [328]. Á hinn bóginn hafa umbrotsefni örvera, eins og línólsýra og dókósahexaensýra, verndandi áhrif gegn insúlínviðnámi og TIIDM með bólgueyðandi áhrifum og fyrirbyggjandi áhrifum á fitueitrun [329]. FMT hefur einnig verið sýnt fram á að draga úr fastandi blóðsykursgildi og minnka insúlínviðnám hjá músum með TIIDM [330]. Ennfremur geta sum lækningaleg áhrif nokkurra sykursýkilyfja að hluta til stafað af getu þeirra til að breyta örveru [331-333].

7.8. Háþrýstingur

Nokkrar rannsóknir hafa séð marktækt breytta örverusamsetningu milli músa með háþrýsting og háþrýsting, þó að sértækar örverusnið í háþrýstingsmúsum séu háðar háþrýstingslíkaninu sem notað er [334-337]. Í angíótensín II líkaninu af háþrýstingi verndaði skortur á örveru í sýklalausum músum gegn háþrýstingi að hluta til með því að minnka bólgufrumufjölda í blóði [338]. Samt voru sýklalausar mýs líklegri til að fá nýrnaskaða eftir angíótensín II og saltríkt mataræði [339]. Ennfremur, endurkoma örveru í blóðþrýstingslækkandi sýklalausar mýs endurreisti æðasamdrátt [340]. Almennt er örverusamsetningin mismunandi á milli dýra með háþrýsting og blóðþrýstingslækkandi dýr og athyglisvert er að krossfóstur háþrýstingsunga með eðlilegum stíflum getur lækkað blóðþrýsting í fyrrnefnda hópnum [341]. Svipað og CVD hefur umbrotsefnið TMAO í þörmum einnig þýðingu fyrir háþrýsting. Nýleg rannsókn komst að því að TMAO versnaði æðasamdrátt með ROS í háþrýstingsmúsum af völdum angíótensíns II [342]. Að sama skapi er DC virkjun af völdum hásalts tengd háþrýstingi sem miðlað er af örverudysbiosis [343]. Til samanburðar minnkar ketónlíkaminn -hýdroxýbútýrat hjá rottum með háan blóðþrýsting sem fá háan salt; björgun með -hýdroxýbútýrati forvera 1,3 bútandióli lækkaði blóðþrýsting og nýrnabólgu með því að koma í veg fyrir NLRP3-miðlaða bólgusíma [344]. Þó að annars staðar hafi verið sýnt fram á að HSD minnkar Lactobacillus spp. og framkalla Th17 frumufjölda, þetta virðist vera í gegnum greinilega mismunandi kerfi [176].

7.9. Liðagigt

Meingerð iktsýki (RA), almenns sjálfsofnæmissjúkdóms sem einkennist fyrst og fremst af bólgu í liðum, er að verða betri. Iktsýki er fjölþættur sjúkdómur með margar auðkenndar samsætur og umhverfisþættir sem auka næmi fyrir sjúkdómnum. Mögulega mikilvæg örveruætt við þróun iktsýki er Prevotella. Þetta var fyrst greint árið 2013 af Scher et al., sem komust að því að sjúklingar með nýkomin iktsýki höfðu verulega aukið magn Prevotella spp., sérstaklega Prevotella copri, samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa [234]. Hins vegar fjölgaði Prevotella þýðinu ekki hjá sjúklingum með langvinnan iktsýki [234]. Síðan þá hafa margar rannsóknir fundið frekari fylgni milli ýmissa Prevotella tegunda og RA [345-347]. Hins vegar er óljóst hvort Prevotella spp. sjálft stuðlar að meingerð iktsýki, eða ónæmisfræðilega umhverfið sem skapast af iktsýki eykur gnægð Prevotella í þörmum. Aðrar athyglisverðar bakteríubreytingar í örveru í þörmum fyrir iktsýkissjúklinga eru meðal annars blómgun í Proteobacteria, Clostridium þyrping XlVa og Ruminococcus, sem voru í tengslum við færri CD4+ T frumur og Treg frumur [348]. Með því að nota K/BxN sjálfsofnæmisliðagigt líkanið, kom í ljós að SFB-miðluð frumudrepandi T eitilfrumumótefnavaka-4 (CTLA-4) minnkun olli sjálfvirkum T eggbúshjálparfrumum [349,350]. Uppsöfnun T eggbúshjálparfrumna og Th17 frumna í liðagigt virðist vera aldursháð [351], sem hjálpar til við að útskýra hvers vegna iktsýki finnst að mestu í eldri hópnum. Athyglisvert er þó að örvera í þörmum virðist aðallega hafa áhrif á T eggbúshjálparfrumur, ekki Th17 frumur, eins og staðfest er með sýklalyfjameðferð á K/BxN sjálfsofnæmisliðagigt líkaninu [352]. Athyglisvert var að nýlega var greint frá því að kollagen-örvað RA í músum veldur fráviki í dægurlagsmynstri í örveru í þörmum, sem leiðir til skertrar hindrunarheilleika vegna breytinga á örveruafleiddum þáttum í blóðrás, svo sem tryptófanumbrotsefnum [353]. SCFA, sérstaklega bútýrat, hefur verið lagt til sem meðferðarúrræði við iktsýki. Bútýratuppbót reyndist stuðla að Treg frumum með því að hamla HDAC tjáningu og það minnkaði bólgueyðandi frumufrumur í RA [354]. Þar að auki léttir bútýrat liðagigt með því að örva beinlínis aðgreiningu á virkum eggbús-Treg frumum in vitro með því að auka histónasetýleringu með HDAC hömlun [355]. Ennfremur minnkaði bútýrat alvarleika liðagigtar með því að auka magn AhR bindla, þ.e. serótónínafleidd umbrotsefni 5-hýdroxýindól-3-ediksýra, þar sem AhR virkjun studdi stjórnunarlega B frumuvirkni [356]. Auk SCFA reyndust umbrotsefnin LCA, DCA, isoLCA og 3-oxoLCA einnig mjög nýlega hafa áhrif gegn liðagigt. Nánar tiltekið, isoLCA og 3-oxoLCA hamluðu Th17 aðgreiningu og ýttu undir skautun M2 átfrumna [357]. Þessi áhrif efri gallsýra gætu verið samverkandi með Parabacteroides distasonis probiotic viðbót [357]. Nýfundnar niðurstöður aukagalsýra eru stórkostlegar og þarfnast frekari rannsóknar.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Ofnæmissjúkdómar

Ofnæmi kemur fram þegar ónæmiskerfið verður ofnæmi fyrir ósjúkdómsvaldandi framandi mótefnavökum. Algeng ofnæmi eru meðal annars ofnæmiskvef, fæðuofnæmi, exem, ofnæmishúðbólga og astmi. Nokkrir þættir sem bera ábyrgð á þróun ofnæmis, svo sem minni útsetning fyrir örverum, keisaraskurði, mataræði og sýklalyfjanotkun eru sterklega tengdir breytingum á samsetningu örveru í þörmum [358-361]. Dysbiosis í þörmum eykur aftur á móti hættuna á ofnæmi, sérstaklega fæðuofnæmi [235,236]. Dysbiosis af völdum sýklalyfjanotkunar nægir til að auka ofnæmiseinkenni, hækka bólgu í þörmum og raska þéttum mótum í slímhúð í næmum músum [362]. Fituríkt mataræði hefur almennt svipuð áhrif og sýklalyf, sem veldur sýkingu í þörmum og eykur í kjölfarið hættuna á fæðuofnæmi [363]. Breytingar á samsetningu örveru í þörmum strax eftir fæðingu, þegar örveran er enn komin á fót, virðast hafa sérstaklega mikil áhrif á þróun ofnæmissjúkdóma síðar á ævinni [364]. Athyglisvert er að örvera í leggöngum getur einnig endurspeglað ofnæmisáhættu, þar sem Lactobacillus-ráðandi örveruþyrpingar í leggöngum tengdust IgE stöðu ungbarna í sermi við 1 árs aldur [365]. Nokkrar rannsóknir styrkja þá hugmynd að dysbiosis sé mjög tengd ofnæmissjúkdómum, sérstaklega astma. Einstaklingar með ofnæmisastma hafa marktækt hærra saurmagn Lactobacillus og E. coli samanborið við heilbrigða einstaklinga [366]. Hvað varðar umbrotsefni örvera er 12,13-diHOME (tiltölulega óeinkennd línólsýra) almennt að finna hjá nýburum í mikilli hættu á astma [367]. Nýlega kom í ljós að bakteríuepoxíðhýdrólasi, sem framleiðir 12,13-diHOME, er einnig hærri í styrk við lungnabólgu, og 12,13-diHOME minnkuðu Treg frumur í lungum [368,369]. Til samanburðar gat AhR bindillinn tetraklórdíbensó-p-díoxín dregið úr ofnæmi af seinni gerð með því að framkalla Treg frumur, bæla Th17 frumur og snúa við örverusjúkdómum í þörmum [370]. Sömuleiðis höfðu einstaklingar með hærra saur SCFA, eins og bútýrat og própíónat, snemma á ævinni verulega minnkað hættuna á þróun astma og atopy [371]. Af hugsanlegu lækningalegu gildi gæti SCFA viðbót mótað T frumur og DCs til að draga úr astma [372]. Á sama hátt var sýnt fram á að fæðubótarefni með matartrefjum eða asetati vernda nýbura gegn astma með því að stuðla að asetýleringu Foxp3 gensins [373]. Matartrefjafóðrun veitti einnig vernd gegn fæðuofnæmi með dehýdrógenasavirkni í sjónhimnu í CD103+ DCs [374]. Athygli vekur að fæðu trefjarinúlínið reyndist nýlega stuðla að ofnæmis- og helminth-framkölluðum tegund 2 bólgu, og þetta var gallsýruháð [375]. Á heildina litið virðist sem áhrif örveru í þörmum á ofnæmi séu mjög stjórnað af umbrotsefnum, en hver örveruvara hefur sjálfstæð áhrif sem geta annað hvort stuðlað að eða dregið úr ofnæmi.

7.11. Geðsjúkdómar: Þarma-heilaásinn

Framangreindar upplýsingar lýsa örveru í þörmum til að hafa áhrif á bæði sjúkdóma í meltingarvegi og utan þarma. Eitt annað líffæri sem örvera í þörmum getur haft áhrif á er heilinn þar sem „stressaður þörmur“ er að verða þekktari sem sjúkleg eining í nokkrum taugasjúkdómum. Fyrir fyrirbura með óþroskaða örveru í þörmum er ofvöxtur Klebsiella mjög spár um heilaskaða og tengist bólgueyðandi ónæmisfræðilegum tón [376]. Parkinsonsveiki einkennist af uppsöfnun alfa-synukleins í þörmum og sjúklingar þjást oft af leka þörmum vegna örverusjúkdóms með hærri hópa af Prevotellaceae [13]. Hægt er að snúa þessum einkennum við með því að gefa probiotics [377,378]. Nýlega hefur hugmyndin um að örvera móti geðheilsu farið að ná tökum á sér. Flokkunarfræðilegar og efnaskiptaeinkenni hafa verið lögð til sem lífmerki til að skipta alvarlegri þunglyndi í væga, miðlungsmikla og alvarlega einkennisflokka [379]. Nokkrar rannsóknir sem rannsaka mun á örverum á milli þeirra sem eru andlega heilbrigðir og þeirra sem eru með geðsjúkdóma, eins og kvíða og/eða þunglyndi, hafa bent til þess að landnám örvera fyrir og eftir fæðingu gegni stóru hlutverki síðar á ævinni. Til dæmis getur streita móður framkallað óeðlilegan taugaþroska hjá afkvæmum, sem hefur einkennst af verulegri minnkun Bifidobacterium spp. [380]. Þar að auki hafa nýburar sem fæðast með keisara, öfugt við fæðingu í leggöngum, meiri hættu á að fá geðrof síðar á ævinni [377,381]. Áhrifamikið er að oxýtósínmeðferð snemma á lífsleiðinni getur lágmarkað hegðunarbrest sem sést hjá hvolpum sem fæddir eru með keisara [382]. Hanastél af breiðvirkum sýklalyfjum sem rýra örverur í þörmum, sérstaklega á fæðingar- og frávanastigi, getur valdið langvarandi áhrifum kvíðatengdrar hegðunaráhrifa á unglings- og fullorðinsárum [383]. Nýleg glæsileg rannsókn Li o.fl. lýsti að útsetning ungbarna fyrir sýklalyfjum leiddi til kvíða- og þunglyndislíkrar hegðunar og minnisskerðingar sem fylgdu auknu bólguumhverfi; svipaðar niðurstöður sáust eftir langvarandi sýklalyfjameðferð á unglings- og fullorðinsstigi hjá músum [384]. Snemma líf truflun á örveru í þörmum gæti einnig valdið kynbundinni kvíðalíkri hegðun, þar sem LPS meðferð hjá Wistar rottum leiddi til minni félagslegra samskipta hjá körlum samanborið við konur, sem höfðu aukningu á félagslegri hegðun [385]. Það er athyglisvert að FMT frá „aldri örveru“ til sýklalausra músa minnkaði SCFAs og þetta var tengt vitrænni hnignun [386]. Þarmaörveru-ónæmis-heilaásinn er enn í burðarliðnum og þarfnast rannsókna til að koma á aðferðum sem taka þátt í ónæmisstjórnun sem ber ábyrgð á hegðunarfrávikum og taugasjúkdómum. Hins vegar verður að leggja áherslu á að skoða aðrar örverur fyrir utan bakteríur vegna þess að slímhúðasveppur reyndust stuðla að félagslegri hegðun með viðbótar Th17 ónæmiskerfi [387].

8. Tengsl milli örveru í þörmum og umbrotsefnum þeirra í ónæmismeðferð

Núna eru ónæmismeðferðarmeðferðir í fremstu víglínu T-frumur (checkpoint-hemlar, samörvandi viðtakaörvar), T-frumubreytingar, ættleiðingar-T-frumuflutningur, samgena frumur af völdum drápsfrumur, kímerísk mótefnavakaviðtakameðferð, frumulyf, krabbameinslyfsveirur og bóluefni [388,389]. Undanfarin ár hefur ónæmismeðferð byggt á notkun ónæmiseftirlitshemla (ICI), þar á meðal mótefni gegn CTLA-4, forrituðu frumudauðapróteini 1 (PD-1) og forritaða dauðabindli 1 (PD-L1). ), hefur verið samþykkt sem fyrsta eða önnur lína meðferð við ýmsum æxlum [390]. Sérstaklega hafa ICI sem miða á PD-1 og bindil þess PD-L1 verið samþykkt af bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitinu (FDA) til að meðhöndla 10 mismunandi krabbameinsgerðir [391]. Nýlegar rannsóknir benda til þess að örvera í þörmum gæti verið mikilvægur þáttur í svörun við krabbameinsónæmismeðferð í sumum forklínískum og klínískum rannsóknum [392-394]. Matson o.fl. sýndi að Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens og Enterococcus faecium hafa meiri gnægð hjá sjúklingum sem svara PD-1 hemlum [395]. Nokkrar rannsóknir hafa fundið marktækan mun á örverum svarenda á móti þeim sem ekki svara PD-1 hemlum, þar á meðal aukningu á Faecalibacterium, Ruminococcus og Akkermansia hjá þeim sem svara og aukningu á Bacteroides hjá þeim sem ekki svara [392.396.397]. Að auki leiddi and-PD-1 meðferð fyrir lifrarkrabbameinssjúklinga til aukins fjölda Faecalibacterium og betri lifun án versnunar [398]. Viðbótarrannsóknir hafa ennfremur sýnt að samsetning þarmabaktería getur haft áhrif á umbrot ákveðinna ónæmislyfja. Saurflutningur frá PD-1-meðhöndluðum sjúklingum sem svöruðu til sýklalausra músa jók viðbrögð við T-frumum og bætti virkni PD-1 hemlameðferðar [395]. Inosine, sem er framleitt af Bifidobacterium pseudolongum og Akkermansia muciniphila, stuðlaði einnig að and-CTLA-4 og and-PD-L1 meðferð með því að virkja T-frumur [213]. Til samanburðar má nefna að nýleg rannsókn Coutzac o.fl. sýndu að bútýrat og própíónat takmarkaðu virkni CTLA-4 hemla, sem tengdist hærra Treg þýði og minni lifun [399]. Athygli vekur að nýeinangraður probiotic Lactobacillus stofn (L. paracasei sh2020) stuðlaði að and-PD-1 áhrifum í CRC æxlisberandi músum með því að hækka tjáningu CXCL10 í æxlunum og auka síðan CD8+ T T frumuráðningu [400]. Merkilegt nokk áttu þessi æxliseyðandi áhrif fram jafnvel þegar um er að ræða dysbiosis í þörmum. Þessar forklínísku og klínísku sönnunargögn styðja áframhaldandi rannsókn til að ákvarða þörfina fyrir örveru í þörmum til að veita hámarksvirkni ónæmismeðferða (Mynd 3). Þetta felur í sér hugsanlega að nýta örveru í þörmum til að takmarka neikvæðar aukaverkanir frá ónæmismeðferðum, svo sem ICI-tengdar eiturverkanir á hjarta. Chen o.fl. Glæsilega lýst PD-1/PD-L1 hemli til að eyða Prevotellaceae og Rikenellaceae örverustofnum, draga úr magni bútýrats og stuðla að bólgueyðandi átfrumna M1 skautun með niðurstýringu á PPAR -CYP4 × 1 ásnum [401]. Meðferðarfræðilega þýðingu, Prevotella loescheii endurnýjun og bútýratuppbót dró úr PD-1/PD-L1 hemla-tengdum eiturverkunum á hjarta [401]. Þar sem ónæmiseftirlitsstöðvar eru oft misleitar og ekki viðvarandi, sem getur leitt til lægri meðferðarsvörunartíðni, lyfjaónæmis og aukaverkana [402-404], gætu meðferðir sem miða að þörmum og örverum verið ómissandi hjálparefni (mynd 3). Núverandi samþykktar og fáanlegar IBD meðferðir eru and-TNF lyf, and-integrin lyf, and- 7 einstofna mótefni og Janus kínasa (JAK) hemlar. JAK hemlar (td baricitinib) náðu góðum árangri í að endurheimta insúlínmerki og bæta vöðvabólgu eftir fituríka sykurfóðrun, en þeir sneru ekki við breytingum af völdum mataræðis á örveru í þörmum í músum [405]. And-TNF hemlar hafa bætt klínískan árangur bæði í CD og UC, en þeir þurfa samt fleiri slembiraðaða klínískar rannsóknir [402]. Hins vegar er athyglisvert að FMT reyndist nýlega vera möguleg önnur meðferð fyrir CD sjúklinga með fyrri svörun eða óþol fyrir and-TNF meðferð (þ.e. infliximab) [406]. Áhrifaríkt er að probiotic Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 stuðlaði að verkun infliximab í músaristilbólgulíkani með því að draga úr magni tækifærissýkla, þ.e. Enterococcus og Pseudomonas, og auka auka gallsýrur [407]. Önnur nýleg rannsókn leiddi á sama hátt í ljós að bæði and-TNF og and-IL-12/23 meðferðir breyttu örveru í þörmum til að stuðla að örverutegundum sem geta framleitt auka gallsýruframleiðslu [408]. Hækkun á auka gallsýrum gæti stafað af and-TNF meðferð sem stuðlar að blómgun Clostridia spp. sem hluti af endurheimt örveru í þörmum [409]. Gallsýrur eru taldar vera hugsanlegt efnaskiptalífmerki fyrir and-TNF meðferðarsvörun [410], en frekari rannsókna er þörf til að ákvarða hvort gallsýrur bæti virkni ónæmismeðferðar (Mynd 3). Það er vísbending um að afleiddar gallsýrur gætu verið gagnlegar þegar skoðaðar eru vísbendingar um UDCA meðferð til að koma í veg fyrir endurkomu CRC með því að hindra NF-KB boð [411,412]. Ennfremur kom í ljós að UDCA hefur samvirkni með and-PD1 áhrifum til að hindra framgang krabbameins í æxlisberandi músum [413]. Á heildina litið virðist sem hægt væri að nýta örveru í þörmum sem bæði lífmerki og lækningamarkmið til að bæta ónæmismeðferðarsvörun.

Mynd 3. Breyting á gnægð örveru í þörmum getur haft áhrif á niðurstöður ónæmismeðferðar. Heilbrigð örvera í þörmum getur aukið aðgengi og virkni lyfja í hýsilnum. Dysbiosis, af völdum nokkurra sýndra þátta, getur dregið úr virkni lækningalyfjanna, sem leiðir til lélegrar meðferðarárangurs. Breyting á örveru í þörmum gæti aukið virkni ákveðinna ónæmislækningalyfja, eins og and-PD-1 mótefni, and-PD-L1 mótefni og and-CTL4 mótefnameðferðir. Hægt er að breyta örveru í þörmum með því að bæta við sýklalyfjum, probiotics, prebiotics, efri gallsýrum, stuttkeðju fitusýrum (td bútýrati), inósíni eða saurígræðslu.

9. Loforð, áskoranir og áhættur í rannsóknum á ónæmisörverum

Samspil örveru og ónæmiskerfis og áhrif þeirra á sjúkdóma, þar á meðal IBD, sjálfsofnæmisgigt og krabbamein, er ótrúlega flókið. Eitt lag af margbreytileika felur í sér áskorunina um að sýna nákvæma þýðingu ákveðinnar stakrar eða hóps baktería í upphafi sjúkdóms eða almennrar lífeðlisfræði hýsils. Landnám örvera í sýklalaus líkön er viðeigandi stefna til að skilja betur hugsanleg áhrif örvera í þörmum á heilsu hýsils og sjúkdóma [414]. Hins vegar er örvera í þörmum miklu meira en bara nokkrar útvaldar tegundir. Það er mikil hreyfing í örveruumhverfinu, þar sem tegundir eru annaðhvort útilokaðar eða samkeppnishæfar um auðlindir og margar örverur eru háðar hver annarri fyrir vöxt [415]. Annað flókið lag inniheldur aðra víxlverkandi erfða- og umhverfisþætti, svo sem mataræði, reykingar, lyf og lyf (Mynd 2). Þetta felur í sér mun á örveru (og hugsanlega ónæmissvörun) milli þéttbýlis og dreifbýlis fyrir einstaklinga [416]. Þrátt fyrir það eru athuganir sem sjást í nagdýralíkönum ekki alltaf þýðanlegar á menn. Almennt má fullyrða að menn og önnur spendýr lifi í „óhreinara“ umhverfi í samanburði við rannsóknargnagdýr sem lifa í sérstöku umhverfi án sjúkdómsvalda. Þess vegna gæti hreinleiki umhverfisins, sem endurspeglar hreinlætistilgátuna, haft áhrif á samsetningu örvera og næmi fyrir sjúkdómum. Þessi hugmynd er studd af nýlegri niðurstöðu um að frjóvgaðar mýs (dýr sem eru stöðugt útsettar fyrir búfjárgarði) höfðu stöðugri örveru í þörmum og héldust ónæmar fyrir æxli af völdum stökkbreytinga og ristilbólgu samanborið við hreinlætisfæddar mýs [417].

Nokkrar rannsóknir með áherslu á örveru-ónæmisrannsóknir hafa notað 16S rRNA raðgreiningu til að einkenna örveruna, en þessi aðferð hefur takmarkanir að því leyti að hún getur auðkennt ættkvíslir en getur ekki veitt greinarmun á tegundastigi [418]. Þess vegna, til að ná meira innifalinni rannsókn á örverum, er ráðlegt að sameina metagenomics með öðrum -omics nálgunum [419]. Nú síðast eru metatranscriptomics og metabolomics fljótt að verða mikilvægar fyrir örverurannsóknir. Metagenomics myndar flokkunarfræðilega snið sýnisins, metatranscriptomics fær virknisnið og metabolomics klára lýsinguna með því að ákvarða hvaða aukaafurðir eru losaðar af örveru í umhverfinu [419]. Þó að hver af þessum -omics nálgunum veiti verðmætar upplýsingar ein og sér, er bent á að fullkomnari mynd komi frá sameinuðum -omics. Einn mikilvægur ávinningur af þessum -omics nálgunum er að hægt er að setja hráskrárnar inn í gagnagrunna og síðan anna þær til greiningar hjá öðrum rannsóknarhópum. Ein takmörkun sem getur komið upp þegar vélanám er beitt til að bera saman marga gagnagrunna er ójafnvægi í úrtaksstærð [420]. Þar að auki gætu -omics niðurstöður talist rannsóknarsértækar, þar sem erfitt getur verið að finna skarast mynstur breytinga á örverum í þörmum milli rannsókna og/eða klínískra rannsókna. Þetta er vegna þess að örvera í þörmum (auk umbrotsefna þeirra) og næmi fyrir sjúkdómum getur verið mismunandi hjá mönnum eftir landfræðilegum uppruna þeirra [421], og jafnvel bakteríusamsetning algengra nagdýra á rannsóknarstofu getur verið mismunandi meðal rannsóknaraðstöðu og söluaðila [422]. Á heildina litið eru -omics örugglega að efla lífeðlisfræðilega sviðið til að bera kennsl á hugsanleg greiningar- og meðferðarmarkmið, en það eru enn nokkrar takmarkanir sem þarf að yfirstíga.

10. Ályktanir

Í stuttu máli eru ónæmiskerfi hýsilsins og örvera í þörmum mjög háð hvort öðru fyrir eðlilega virkni og vellíðan hýsilsins (samantekt í grafískum útdrætti). Þessi endurskoðun fjallaði um nýjar niðurstöður, þar á meðal hvernig ónæmishæfni fósturs er umhverfislega háð örveru móðurinnar (heilbrigð vs. dysbiosis eða stressuð). Nýjar vélrænar leiðir hafa verið ræddar, eins og SCFA og efri gallsýrur sem móta jafnvægi í þörmum með því að örva Treg frumur og IL-10 seytingu (Mynd 1A, B). Í gegnum endurskoðunina var bútýrat og undanfari fæðutrefja þess ítrekað nefnt til að hafa áhrif á ónæmissvörun og virka sem hugsanleg meðferð við mörgum sjúkdómum, en sum vísbendingar benda til þess að klínísk framkvæmd þeirra gæti þurft að vera í samhengi við sjúkdóma. Til samanburðar líta probiotics og FMT út fyrir að vera vænlegri til að endurheimta eubiotics í þörmum og draga úr bólgusjúkdómum. Þar að auki virðist örvera í þörmum vera viðeigandi markmið til að bæta núverandi ónæmismeðferð og draga úr neikvæðum aukaverkunum þeirra (mynd 3). Við ræddum einnig núverandi áskoranir í rannsóknum á örverum, sem eiga sér rætur í erfða- og umhverfisþáttum (Mynd 2), sem gera hverja örveru einstaka meðal manna og þegar tegundalíkön eru borin saman. Við höldum því fram að nýleg þróun í fjöl-omics aðferðum, þar á meðal epigenomics, meta-genomics, meta-proteomics, metabolomics, culturomics og einfrumu umritunarfræði, muni skýra samskipti milli örveru í þörmum og ónæmiskerfisins í heilsu og sjúkdómum [423] . Sem slíkt verður spennandi að spá fyrir um „sérstök“ ónæmissvörun hýsilsins byggt á örveruprófílum í þörmum, sem mun styðja við þróun „persónulegrar örverumiðaðrar“ meðferðar fyrir ónæmissjúkdóma.

Heimildir

1. Donne, J. Enginn maður er eyja; Myndskreytt af Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, Bretlandi, 1975.

2. Geisli, A.; Clinger, E.; Hao, L. Áhrif mataræðis og fæðuþátta á samsetningu örveru í þörmum. Næringarefni 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Heilbrigð örvera - hver er skilgreiningin á heilbrigðri örveru í þörmum? Gastroenterology 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Hlutverk örveru í þörmum í næringu og heilsu. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Bull, MJ; Plummer, NT Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. samþ. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Sekkir, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Smiður, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endvascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Alþj. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [Krossvísun]

7. Matijasic, M.; Mestrovic, T.; Paljetak, HC; Peric, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Gut Microbiota handan Bacteria-Mycobiome, Virome, Archaeome og heilkjörnunga sníkjudýr í IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [Krossvísun]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS Saga um lifrar- og þarmaörverur: Hvernig hefur þarmaflóran áhrif á lifrarsjúkdóm? Yfirlit yfir bókmenntir. Am. J. Physiol. Meltingarvegi. Lifur Physiol. 2020, 318, G889–G906. [Krossvísun]

9. Gomaa, EZ Þarma örvera/örvera í mönnum í heilsu og sjúkdómum: endurskoðun. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [Krossvísun]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current Status of Science. Næringarefni 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adak, A.; Khan, MR Innsýn í örveru í þörmum og virkni hennar. Cell. Mol. Lífvísindi. 2019, 76, 473–493. [Krossvísun]

12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Hvernig landnám með örverum snemma á lífsleiðinni mótar ónæmiskerfið. Vísindi 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Ertu að tala við mig? Segir enteric nervous system (ENS) við örveruna. Hvernig þarmaörverur hafa samskipti við ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [Krossvísun]

14. Cho, Y.; Shore, SA Offita, astma og örvera. Lífeðlisfræði 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Inngangur að ónæmiskerfinu. Aðferðir Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, ​​S.; Fazel, F.; Napóleóní, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; o.fl. Hlutverk daufkyrninga í frumustormum. Veirur 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Fæðingarhamur mótar öflun og uppbyggingu upphafsörverunnar á mörgum búsvæðum líkamans hjá nýburum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2010, 107, 11971–11975. [Krossvísun]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Högström, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; o.fl. Afhendingarháttur hefur áhrif á stöðugleika örveru í þörmum ungbarna. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [Krossvísun]

19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatal umhverfi mótar landnám örvera og vöxt ungbarna: Áhrif á svörun hýsils og þarmastarfsemi. Örvera 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, forsætisráðherra; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; o.fl. Fóðrunarhamur hefur áhrif á kraftmikla einkenni örveru í þörmum og hefur áhrif á næmi fyrir þörmum af völdum and-CD3 mAb í nýburamúsum. Am. J. Physiol. Meltingarvegi. Lifur Physiol. 2022, 323, G205–G218. [Krossvísun]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; o.fl. Fæðingarhamur tengist elstu virkni þarmaörveru sem er veitt af stofni og ónæmisörvandi möguleika. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Nýbura örveru-þekjuvef milliverkanir sem hafa áhrif á sýkingu. Framan. Örverur. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Örverulandnám frá fóstri til frumbernsku - Alhliða endurskoðun. Framan. Cell. Smitast. Örverur. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Lífvænleg landnám baktería er mjög takmörkuð í þörmum manna í móðurkviði. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [Krossvísun]

25. Li, Y.; Tannmaður, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; o.fl. Í þörmum manna geymir einstakt umbrotsefni, þar á meðal umbrotsefni baktería. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Snemma lífsfræðsla ónæmiskerfisins: Mömmur, örverur og (misstuð) tækifæri. Þarmaörverur 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Heiðarleiki þarmahindrunar: þátttaka þekjufrumna og örveru-A gagnkvæmt samband. Dýr 2022, 12, 145. [Krossvísun]

28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Óþroskaður þörmum og mikilvægi þess við að koma á ónæmi hjá nýfæddum spendýrum. Framan. Immunol. 2020, 11, 1153. [Krossvísun]

29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjöberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; o.fl. Nýlenda í þörmum með Bifidobacterium tengist hærri frumu-svörun í æsku. Þarmaörverur 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrik, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Ólín, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; o.fl. Bifidobacteria-miðlað ónæmiskerfi innprentun snemma á ævinni. Cell 2021, 184, 3884–3898. [Krossvísun]

31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Tímabundin áhrif ungbarnablönduuppbótar á örveru í þörmum. Næringarefni 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Nauðsynlegt er að venja við örveru fyrir ónæmissjúkdóma hjá fullorðnum. Ónæmi 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Langtímaáhrif útsetningar fyrir sýklalyfjum snemma á lífsleiðinni á þol gegn síðari bakteríusýkingu. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Fjölbreytileiki örvera í þörmum við landnám á fyrstu árum mótar langtíma IgE stig. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Örverur í þörmum og slímhúð: Búið að landa við fæðingu eða fullorðinsár, skiptir það máli? Þarmaörverur 2013, 4, 118–124. [Krossvísun]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Microbiota-Ónæmisvíxlverkun í meingerð þarma-afleiddrar sýkingar. Framan. Immunol. 2019, 10, 1873. [Krossvísun]

37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucin gangverki og garnasjúkdómar. Nat. Séra Microbiol. 2011, 9, 265–278. [Krossvísun]

38. Mogensen, TH Sýkingarþekking og bólguboð í meðfæddum ónæmisvörnum. Clin. Örverur. 2009, 22, 240–273. [Krossvísun]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metabolites: Að ráða sameindamálið milli DCs og umhverfis þeirra. Semin. Ónæmispatól. 2017, 39, 177–198. [Krossvísun]

40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Dysbiosis og ónæmiskerfið. Nat. Séra Immunol. 2017, 17, 219–232. [Krossvísun]

41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Örvera í smáþörmum er valfrjálst af átfrumum í Lamina Propria og Peyer0 plástrum. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [Krossvísun]

42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Mjög snemma lífvera útsetning fyrir örveru-örvuðu TNF knýr þroska nýbura pre-cDC1. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Ónæmisfræðilegir þættir þarmaslím og slím. Nat. Séra Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Meðfædd ónæmisfrumuviðbrögð við samskiptum hýsils og sníkjudýra í örlífeðlisfræðilegu kerfi í þörmum manna. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spits, H. Líffræði meðfæddra eitilfrumna. Náttúra 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Mikið veikir sjúklingar sýna fram á mikinn mannlegs breytileika í vanstjórnun á örveru í þörmum: tilraunarannsókn. Gjörgæslu Med. 2017, 43, 59–68. [Krossvísun]

47. Fournier, BM; Parkos, CA Hlutverk daufkyrninga við þarmabólgu. Mucosal Immunol. 2012, 5, 354–366. [Krossvísun]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teó, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 viðheldur jafnvægi í þörmum með því að bæla JAK2/STAT3 boð og S100a8/9 framleiðslu í daufkyrningum. Cell Death Dis. 2021, 12, 1054. [Krossvísun]

49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH Kveikir á viðtaka tjáð á mergfrumur-1 örvi stjórnar þarmabólgu með Cd177(+) daufkyrningum. Framan. Immunol. 2021, 12, 650864. [Krossvísun]

50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Viðloðandi ífarandi Escherichia coli eykur sýklalyfjatengda þarmadysbiosis og daufkyrninga utanfrumugildruvirkjun. Bólga. Þarma Dis. 2016, 22, 42–54. [Krossvísun]

51. Delano, MJ; Ward, PA Hlutverk ónæmiskerfisins í framvindu blóðsýkingar, upplausn og langtímaútkomu. Immunol. 2016, 274, 330–353. [Krossvísun]

52. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Algengar og sérstakir eiginleikar gammadelta T-frumna í þörmum og annarra undirhópa gammadelta T-frumna. Immunohorizons 2022, 6, 515-527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X.; Benjamín, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; o.fl. Gammadelta innanþekjueitilfrumur eru nauðsynlegir miðlarar hýsils-örverujafnvægis á yfirborði slímhúðarinnar í þörmum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2011, 108, 8743–8748. [Krossvísun]

54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T frumur tengja meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun. Chem. Immunol. Ofnæmi 2005, 86, 151–183. [Krossvísun]

55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Antigen-presenting Human gammadelta T frumur stuðla að CD4(+) T frumu tjáningu IL-22 í þörmum og losun kalprotektíns í slímhúð. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Fosfólípíð umbrotsefni í þörmum örvera stuðla að súrefnisskorti af völdum þarmaskaða með CD1d háðum gamma delta T frumum. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Meðfæddar ónæmisfrumur í þörmum í þörmum og ónæmiseftirliti. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; o.fl. Sérstök MAIT frumuhegðun meðal meðfæddra T eitilfrumna hjá bráðveikum sjúklingum með alvarlegar sýkingar. Gjörgæslu Med. 2014, 40, 192–201. [Krossvísun]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Samtök gamma delta T frumna með alvarleika sjúkdóms og dánartíðni í rotþróasjúklingum. Clin. Bóluefni Immunol. 2013, 20, 738–746. [Krossvísun]

60. Noble, A.; Pring, ET; Durant, L.; Maður, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Carding, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Breytt ónæmi fyrir örverum, virkjun B frumna og tæmdar gamma-delta/resident minni T frumur í ristilkrabbameini. Krabbamein Immunol. Immunother. 2022, 71, 2619–2629. [Krossvísun]

61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Svæðisbundin breytileiki í dreifingu smáþarma eitilfrumna í þekjufrumum í sýklalausum og sértækum sjúkdómsvaldandi músum. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [Krossvísun]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN CD4(+) T-frumuhjálp magnar upp meðfædd merki fyrir frum CD8(+) T-frumuónæmi. Immunol. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendritic frumur sýna sértækt MHC flokki I-takmarkað ófrumulýsandi veiru- og innanfrumu bakteríumótefnavaka in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi útsetning vekur ex vivo frumugerð-sértækar epigenetic breytingar í þörmum manna. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [Krossvísun]

65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plítas, G.; Hohl, TM; o.fl. Auka ónæmi slímhúðar með tímabundinni eyðingu örvera. Nat. Commun. 2020, 11, 4475. [Krossvísun]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; ten Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Mótefnavaka-sértækar B frumur endurvirkja áhrifaríkt frumudrepandi T frumuviðbragð gegn átfrumnuðum Salmonellu með krosskynningu. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, A.; Huang, L.; Singer, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; o.fl. Stöngullíkar Th17 frumur í þörmum gefa tilefni til sjúkdómsvaldandi áhrifa T-frumna meðan á sjálfsofnæmi stendur. Cell 2021, 184, 6281–6298.e23. [Krossvísun]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; o.fl. Þarmarnir hýsa virkni aðgreindar heimaóstatískar vefjabúnar og bólgufrumur Th17 frumur. Ónæmi 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; o.fl. Örvun Th17 frumna í þörmum með þráðlaga bakteríum. Cell 2009, 139, 485-498. [Krossvísun]

70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pasman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; o.fl. Að bera kennsl á tegundir samhverfa baktería úr þörmum manna sem geta ein og sér framkallað Th17 frumur í þörmum í músum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2016, 113, E8141–E8150. [Krossvísun]

71. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorshko, O.; Kurakake, R.; o.fl. Óþarfi cýtókínþörf fyrir þörmum örveru-framkallaða Th17 frumuaðgreiningu í tæmandi eitlum. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Járn, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Landnám baktería og TH17 ónæmi mótast af sialylering í þörmum í nýburamúsum. Glycobiology 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

73. Alexander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Umbrot baktería í þörmum í mönnum knýr Th17 virkjun og ristilbólgu. Cell Host Microbe 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennan, CA; Leir, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum knýr bólgueyðandi örumhverfi í þörmum með umbrotsefnaviðtakaháðri mótun á IL-17 tjáningu. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire framfylgir ónæmisþoli með því að beina sjálfvirkum T frumum inn í reglubundið T frumuætt. Ónæmi 2016, 44, 1102–1113. [Krossvísun]

76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Ónæmisþol. Reglubundnar T frumur sem myndast snemma á ævinni gegna sérstöku hlutverki við að viðhalda sjálfumburðarlyndi. Vísindi 2015, 348, 589–594. [Krossvísun]