Samkeppni SARS-CoV-2 afbrigða á heimsfaraldri sendingarvirkni

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 hefur framleitt ýmis afbrigði meðan á áframhaldandi þróun stendur. Samkeppnishegðun sem knúin er áfram af samsendingu þessara afbrigða hefur haft áhrif á flutningsvirkni heimsfaraldursins. Þess vegna er mjög hagnýtt mikilvægt að rannsaka áhrif samkeppni milli SARS-CoV-2 afbrigða á virkni heimsfaraldurs. Til þess að formfesta kerfi samkeppni milli SARS-CoV-2 afbrigða, leggjum við til faraldurslíkan sem tekur mið af samsmiti samkeppnisafbrigða. Líkanið beinist að því hvernig krossónæmi hefur áhrif á flutningsvirkni SARS-CoV-2 með samkeppnisaðferðum milli stofna. Við komumst að því að samkeppni milli stofna hefur ekki aðeins áhrif á bæði lokastærð og skiptitíma afbrigðanna, heldur einnig árásarhegðun nýrra afbrigða í framtíðinni. Vegna takmarkaðs umfangs krossónæmis í fyrri þýðum, spáum við því að nýi stofninn geti smitað flesta einstaklinga í Kína án inngripa í stjórn. Þar að auki sáum við einnig möguleikann á reglubundnum uppkomu í sömu ætterni og möguleikanum á endurvakningu fyrri ætta. Án innrásar nýs afbrigðis er spáð að fyrra afbrigðið (Delta afbrigði) taki sig upp aftur þegar árið 2023. Hins vegar gæti verið komið í veg fyrir enduruppkomu þess með nýju afbrigði með meira samkeppnisforskot.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Inngangur

COVID-19 hefur breiðst hratt út um heiminn síðan hann var fyrst greindur í Wuhan í Kína í nóvember 2019 [1]. Fyrsta stökkbreytingin sem fannst, D614G, tók yfir heiminn í júlí 2020 [2]. Í september sama ár, með fyrstu uppgötvun B.1.1.7 (Alfa) afbrigðisins í Bretlandi [3], hófst þróunarsaga COVID-19 algjörlega og stríðið milli manna og COVID -19 afbrigði hófust opinberlega. Með uppgötvun B.1.351 (Beta) afbrigðisins í Suður-Afríku [4] varð ónæmisflótti alþjóðlegt áhyggjuefni [5]. Hins vegar var yfirráðum Beta stofna fljótlega skipt út fyrir B.1.617.2 (Delta) stofninn [6]. Rétt þegar við héldum að Delta-stofninn hefði náð hámarki í þróun SARS-CoV-2 veirunnar, var honum fljótt skipt út fyrir B.1.1.529 (Omicron) stofninn, sem hefur bæði meiri flutning og ónæmisflýjanleika [ 7–11]. Meðan á þróun Omicron undirafbrigða stóð, varð framför í bæði sendingargetu og ónæmissniðgöngugetu Omicron undirafbrigða [12,13]. BA.4/5, þ.e. ein Omicron undirafbrigði, sem fyrst var auðkennd í Suður-Afríku, er nú ríkjandi stofn á heimsvísu vegna samkeppnisforskots [14,15]. Samkeppni milli stofna er algeng í hinum raunverulega heimi [16–18]. Sýklar eins og inflúensa A, dengue og heilahimnubólga eru dæmi um sýkingar með mörgum stofnum sem hegða sér samkeppnishæf í þýði eða innan eins hýsils. Samkeppnissambandið er einnig til staðar í SARS-CoV-2 afbrigðum [19–21]. Afbrigði af SARS-CoV-2 bæla niður hvort annað með samkeppnishegðun og afbrigði með samkeppnisforskot ráða yfir, sem hefur áhrif á flutningsvirkni SARS-CoV-2. Samkeppni milli stofna leiðir oft til þess að stökkbreyttir stofnar koma fram og þessir nýju stofnar hafa samkeppnisforskot hvað varðar smit, sem leiðir til faraldursfaraldurs á heimsvísu [22,23]. Samkeppnishegðun milli stofna hefur ekki aðeins áhrif á þróun sjúkdómsvaldsins sjálfs á smásæjum mælikvarða heldur gegnir hún einnig mjög mikilvægu hlutverki í útbreiðslu sjúkdómsins í þýðinu á stórsæjan mælikvarða [24–27].

Vistfræðilega er samkeppni milli stofna knúin áfram af krossónæmi, sem leiðir til flókins flutningsvirkni farsótta, svo sem tilkomu reglubundinna faraldursbylgna [28-30]. Núverandi heimsfaraldur SARS-CoV-2 sýnir fjölbylgjuþróun vegna stökkbreytinga á stofnum. Einstaklingar með sögu um SARS-CoV-2- 2 sýkingu eru líklegir til að endursmitast af nýja afbrigðinu vegna krossónæmis að hluta [31]. Krossónæmisvörnin sem fæst eftir sýkingu með Omicron-stofninum er mun sterkari en sú sem fæst eftir sýkingu með Delta-stofninum [32-36]. Hins vegar er óljóst að hvernig samkeppniskerfi knúið áfram af krossónæmi hefur áhrif á flutningsvirkni SARS-CoV-2. Þar að auki, öfugt við vistfræðilega rannsókn á samkeppni milli stofna, þurfum við að rannsaka stærðfræðilega aðferð samkeppni milli stofna. Nokkur stærðfræðilíkön voru notuð til að rannsaka áhrif samkeppni milli stofna á gangverki faraldurs. Til dæmis, Newman o.fl. sýndi viðmiðunarmörk þar sem tveir sýklar sem keppa um sama hýsil geta báðir dreift sér í þýði [37]. Girvan o.fl. sýndi fram á að fjögur faraldsfræðileg áhrif eins og reglubundin faraldursbrot komu fram við stökkbreytingu sýkla [38]. Rannsókn Poletto o.fl. fjallað um hlutverk hreyfanleika gestgjafa sem og krossónæmis í mótun mögulegra yfirráðastjórna [39]. Fyrri stærðfræðilíkön eiga hins vegar ekki við á núverandi stigi heimsfaraldurssmits vegna nokkurra séreinkenna SARS CoV-2 keppandi afbrigða, svo sem ofurónæmisflóttagetu og ójafnvægis krossónæmisstigs.

Fyrri stærðfræðilíkön sem beindust að sérkennum SARS-CoV-2 voru einnig til, nokkur þeirra byggðu á afbrigðum og bóluefnum. Til dæmis, Barreiro o.fl. þróað útvíkkað billíkan sem inniheldur ýmis afbrigði og bólusetningaraðferðir, sem gerir kleift að rannsaka tilkomu og gangverki nýrra COVID-19 afbrigða [40]. Nokkrar rannsóknir sýndu áhrif SARS-CoV-2 afbrigða og bóluefna á útbreiðslu COVID-19 [41–43]. Morris o.fl. rannsakað hvernig tímasetning þess að gefa seinni skammtinn myndi hafa áhrif á faraldsfræðilegar og afbrigðilegar niðurstöður í framtíðinni [44]. Hins vegar rannsökuðu þeir ekki áhrif samkeppni milli afbrigða á flutningsvirkni SARS-CoV-2. Þess vegna vantar faraldsfræðilegt líkan sem einbeitir sér að áhrifum samkeppni milli afbrigða á flutningsvirkni SARS-CoV-2. Greinin er innrömmuð sem hér segir. Í kafla 3.1 lögðum við til faraldurslíkan af samsmiti stofna til að formfesta samkeppnina milli SARS-CoV-2 stofna. Hluti 3 kynnti niðurstöður um aðlögun raunverulegra gagna fyrir sum lönd til að sannreyna nákvæmni líkansins okkar. Í kafla 4 rannsökuðum við helstu þætti sem hafa áhrif á niðurstöðu samkeppni milli SARS-CoV-2 stofna. Hluti 5 taldi áhrif samkeppni milli stofna á flutningsvirkni og sýndi tvo nýja möguleika fyrir framtíðarflutningsvirkni SARS-CoV-2. Að lokum, í kafla 6, ályktuðum við niðurstöður okkar sem og takmarkanir og kynntum sjónarhorn okkar.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

2. Stærðfræðilegt líkan af samsmiti keppandi stofna

Við þróuðum stærðfræðilíkan sem tók tillit til krossónæmis og ónæmisflótta. Þetta líkan lýsti samkeppnissambandi milli Omicron og non-Omicron stofna í þessum heimsfaraldri, þar sem non-Omicron stofnar og Omicron stofnar voru táknaðir með stofni 1 og stofni 2, í sömu röð. Forsendur líkansins eru taldar upp sem hér segir.

• Upphafspunkturinn fyrir hvert land var þegar fyrsta staðfesta tilfellið af Omicron var tilkynnt í því landi, en þá eru Delta stofnar meira en 99% af stofnum sem ekki eru Omicron í öllum löndum [45,46], þannig að við hunsuðum öðrum stofnum og gert ráð fyrir að Delta og Omicron stofnar keppi við hvern

• annað. Þar sem Omicron undirafbrigði BA.4/5 hefur meiri mun frá fyrri Omicron afbrigðum, var samkeppninni skipt út fyrir samkeppni milli Omicron undirafbrigða þegar BA.4/5 • birtist. Rannsóknir hafa sýnt að virkni fyrri tveggja skammta af bóluefni gegn Omicron stofninum er hverfandi [47,48]. Þess vegna gerðum við ráð fyrir að aðeins örvunarskammturinn hefði marktæk áhrif á sendingu Omicron stofna, á meðan fyrri tveir skammtar takmörkuðu aðeins sendingu þess sem ekki var Omicron stofninn. Vegna taps á ónæmi verða sjúklingar sem náðu sér af Delta og Omicron stofnunum aftur næmir. Sjúklingar sem náðu sér af Delta stofnum munu fá lítið ónæmi fyrir Omicron stofnum og nánast algjört ónæmi fyrir Delta stofnum [32,33]. Sjúklingar sem náðu sér af Omicron stofnum munu fá sterkt krossónæmi fyrir Delta stofnum og mjög sterkt ónæmi fyrir Omicron stofnum [34-36]. Sjúklingar sem jafna sig af Omicron stofnum munu fá varanlegt ónæmi eftir örvunarsprautuna vegna blendingsónæmisins [35,49].

Yfirfærslumyndin var táknuð með eftirfarandi kerfi venjulegra diffurjöfnu:

Heildar íbúafjöldi 𝑁(𝑡) var skilgreindur í 11 ríki. Mynd 1 sýnir íbúaflæði á milli þessara hólfa. 𝑆(𝑡): Næmt fólk sem hefur ekki fengið örvunarskot; 𝑆1 (𝑡): Viðkvæmt fólk sem hefur fengið örvunarskammta; 𝐸0 (𝑡): Fólk sem verður fyrir stofni 1; 𝐼0 (𝑡): Fólk sem er sýkt af stofni 1 og er smitandi; 𝐿0 (𝑡): Fólk sem hefur nýlega verið smitað af stofni 1 en er ekki lengur smitandi; 𝑆0 (𝑡): Fólk sem er næmt fyrir stofn 2 og hefur nýjasta sýkingu af stofni 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Fólk sem verður fyrir stofni 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Fólk sem er sýkt af stofni 2 og er smitandi; 𝐿𝑉 (𝑡): Fólk sem hefur nýlega verið smitað af stofni 2 en er ekki lengur smitandi; 𝑆𝑉 (𝑡): Fólk sem er næmt fyrir stofn 1 og hefur nýjasta sýkingu af stofni 2; 𝐷(𝑡): Fólk sem lést af völdum sýkingar af stofni 1 eða stofni 2. Sambandið milli heildaríbúa og hvers ríkis er:

þar sem 𝛼1 táknar hraða örvunarbólusetningar; 𝛽 er smitstuðull íbúa sem smitast af stofni 1; 𝛽1 er hlutfallslegur smitstuðull íbúa sem smitast af stofni 2 án örvunarbólusetningar; 𝛽2 er hlutfallslegur smitstuðull íbúa sem smitast af stofni 2 með örvunarbólusetningunni; 𝑘1 er hraði sem útsettir einstaklingar af stofni 1 verða smitandi; 𝑘2 er hraði sem útsettir einstaklingar af stofni 2 verða smitandi; 𝛿1 er dánartíðni sýktra stofns 1; 𝛿2 er dánartíðni sýktra stofns 2;

Mynd 1. Flutningsmynd af líkaninu.

Tafla 1 Meðalgildi líkanstærða sem samsvara aðstæðum í Suður-Kóreu.

𝛾1 er hlutfall smittaps í þýði sem smitast af stofni 1;

𝛾2 er hlutfall smittaps í þýði sem smitast af stofni 2;

𝜂1 er hlutfall taps á krossónæmi fyrir stofn 1;

𝜂2 er hlutfall taps á krossónæmi fyrir stofn 2.

Hlutfallslegur flutningsstuðull 𝛽1 vísar til margföldunarsambands við flutningsstuðul 𝛽. Til dæmis er stofn 1 2–4 sinnum smitandi en stofn 2, það er 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 er hlutfallslegur flutningsstuðull 𝛽1. Til dæmis, ef virkni örvunarskammtsins er 40%–60%, þá 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) er hæfileiki krossónæmis eins stofns yfir í annan stofn. 𝜂𝑖=0 táknar algjört ónæmi fyrir öðrum stofni á meðan 𝜂𝑖=1 táknar að bati frá einum stofni öðlist ekki vernd gegn öðrum stofni. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) þýðir takmarkað krossónæmi fyrir öðrum stofni. Í jöfnunni 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, þar sem 𝜂𝑖 gefur til kynna hversu hratt ónæmi fyrir öðrum stofni tapast. 𝜓𝑖 er takmarkað krossónæmi fyrir öðrum stofni sem fæst eftir bata eftir sýkingu, en 𝑇𝑖 er sá tími sem missir krossónæmi fyrir öðrum stofni. 𝜓𝑖 og 𝑇𝑖 voru valin úr tilvísunum sem vitnað er í í töflu 1.

3. Staðfestu nákvæmni líkansins

3.1. Mat á færibreytum

Upplýsingar um mátunarferli okkar eru sem hér segir.

• Við tökum að okkur dagleg ný tilvik, dagleg uppsöfnuð tilvik og hlutfall samkeppnisafbrigða, samtímis. Einn gagnapunktur er fyrir hlutfall keppandi afbrigða á hverju 14-daga millibili, þannig að við hæfi hlutfall keppandi afbrigða fyrir þetta tímabil með 14-daga millibili. Endanlegt aðlögun þarf að samsvara vel öllum þremur vísbendingunum, þ.e. daglegum nýjum tilfellum, daglegum uppsöfnuðum tilfellum og hlutfalli keppenda með 14-daga millibili.

• Ólínuleg ferilpassunaraðferð með minnstu ferningum er notuð til að fá bestu gildi færibreytna innan hæfilegs bils, þar sem gildi þessara færibreyta (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛜2, 𝛜, ) fást með mátun. Sanngjarnt svið vísar til sveiflusviðs breytu sem er skilgreint samkvæmt tilvísunum. Við setjum skorður á svið færibreytugilda meðan á aðlögunarferlinu stendur, þ.e. svið færibreytugilda er í samræmi við raunverulegan heim. Í dæminu um suður-kóresku færibreyturnar eru færibreyturnar sýndar í töflu 1. Að auki eru færibreyturnar fyrir önnur lönd sýndar í töflu A.2 í viðbættinum.

• Í hverju landi er upphafið daginn áður en fyrsta Omicron-tilfellið var tilkynnt. Hægt væri að reikna fjölda ræktunarstofna sem smitast af Delta stofninum á þessum tíma með 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Upphafsgildi 𝐿0 er uppsafnaður fjöldi endurheimtra einstaklinga úr fyrri stofnum. Þessir einstaklingar myndu breytast í næmi fyrir Omicron stofnum á ákveðnum hraða þegar Omicron stofninn kom fram. Nýtt afbrigði (Omicron stofn) myndi birtast daginn eftir, svo við myndum vita að 𝐼𝑉=1 fyrir morgundaginn, og við gætum líka reiknað út 𝐸𝑉 fyrir daginn í dag. Fyrir upphafsgildið 𝑆1 teljum við að lönd byrji að bólusetja með örvunarsprautum fyrir Omicron-stofninn frá fyrsta tilkynntu Omicron-tilfellinu, þ.e. 𝑆1=1 þegar Omicron-stofninn birtist. Upphafsgildi D er uppsafnaður fjöldi dauðsfalla í hverju landi á þeim degi og 𝑁 er heildarfjöldi hvers lands. Upphafsgildin 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 og 𝑆0 eru öll 0 vegna þess að þau eru mynduð af nýju stofni (Omicron strain) drifi, á meðan nýja stofninn er ekki til staðar eins og er.

Mynd 2. Samanburður á niðurstöðum líkansins okkar við raunveruleg gögn um faraldurinn í Suður-Kóreu. (a) sýnir hvernig líkanið passar við hin daglegu nýju tilvik. (b) sýnir samsvörun líkansins við uppsöfnuð tilvik. (c) sýnir samsvörun líkansins við hlutfall Omicron og ekki Omicron stofna.

Mynd 3. Samanburður á niðurstöðum líkansins okkar við raunveruleg gögn um faraldurinn í Danmörku. (a) sýnir hvernig líkanið passar við hin daglegu nýju tilvik. (b) sýnir samsvörun líkansins við uppsöfnuð tilvik. (c) sýnir samsvörun líkansins við hlutfall Omicron og ekki Omicron stofna.

Mynd 4. Samanburður á niðurstöðum líkansins okkar við raunveruleg gögn um faraldurinn á Spáni. (a) sýnir hvernig líkanið passar við hin daglegu nýju tilvik. (b) sýnir samsvörun líkansins við uppsöfnuð tilvik. (c) sýnir samsvörun líkansins við hlutfall Omicron og ekki Omicron stofna.

3.2. Passar raunveruleg gögn frá Suður-Kóreu, Danmörku og Spáni

Tölulegar hermi niðurstöður fyrir þrjú lönd, Suður-Kóreu, Danmörku og Spáni, eru sýndar á myndum. 2,3,4. Eftirlíkingarnar innihalda hlutfall heildarsjúklinga sem smitaðir eru af Omicron stofninum, dagleg tilvik sem og uppsöfnuð tilvik. Niðurstöðurnar sýna að líkanið okkar passar vel við raunveruleg gögn sem tilkynnt er um, sem staðfestir nákvæmni líkansins. Gögnin voru fengin úr GISAID, Our World In Data og Worldometer [53–55]. Upphafstími hvers lands eftirlíkingar var frá fyrsta tilkynntu Omicron tilfelli þar í landi. Lokadagsetning uppgerðarinnar fyrir Spán var 1. maí 2022, með tímaskalanum 155 dagar. Lokadagur uppgerðarinnar fyrir Suður-Kóreu og Danmörku var 3. júlí 2022, með 230 daga tímaskala.

3.3. Mátun á raunverulegum gögnum BA.4/5 í Suður-Afríku

BA.4/5 kom fljótt í stað fyrri undirafbrigðis Omicron í Suður-Afríku og olli annarri bylgju faraldra á meðan önnur lönd voru enn einkennist af BA.1, BA.2. Við settum inn gögnin sem tilkynnt var um í Suður-Afríku með líkani okkar til að meta álag BA.4/5 á Suður-Afríku. Vel viðeigandi niðurstöður staðfesta nákvæmni líkansins okkar. Af hermiferilnum fyrir Suður-Afríku má sjá að án innrásarinnar í BA.4/5 hefði faraldurinn í Suður-Afríku að mestu náð jafnvægi um miðjan mars 2022. Hins vegar lengdi BA.4/5 tímalengd faraldurinn í Suður-Afríku um 4 mánuði og náði ekki jafnvægi á faraldurinn fyrr en um miðjan júlí. Eins og sést á mynd 5(b), benda niðurstöður hermuna okkar til þess að án innrásarinnar í BA.4/5 hefði lokastærð Suður-Afríkufaraldursins verið um 3,7 milljónir, hins vegar tilkoma BA.4/5 hækkaði heildarstærð Suður-Afríku faraldursins í yfir 4,1 milljón. Við spáðum því að BA.4/5 myndi að lokum valda um 400,000 aukasýkingum í Suður-Afríku. Eins og sést á mynd 5(c) er tíminn sem tekur Omicron stofninn að skipta um stofninn sem ekki er Omicron hraður, þar sem Omicron röðin tekur um 14 daga að vaxa úr 5% í 50%, sem er studd af rannsókn Elliott o.fl. [56]. Hins vegar fór BA.5 röðin úr 5% í 50% á um 28 dögum.

Mynd 5. Samanburður á niðurstöðum líkansins okkar við raunveruleg gögn um faraldurinn í Suður-Afríku. (a) og (b) sýna viðeigandi líkan okkar fyrir dagleg ný tilvik sem og uppsöfnuð tilvik, í sömu röð. Rauða strikalínan gefur til kynna herma feril lokastærðar sem hefði orðið til án innrásar nýja afbrigðisins BA.4/5. Dökkgræn heilu línan gefur til kynna álagið á Suður-Afríku vegna innrásarinnar BA.4/5. afbrigði. (c) og (d) sýna þróun Omicron stofnsins sem og BA.4/5, í sömu röð. (Til að túlka tilvísanir í lit í þessari myndsögu er lesandanum vísað á vefútgáfu þessarar greinar.)

Mynd 6. Áhrif hlutfallslegrar smitgetu og ónæmisflótta á samkeppnisútkomu stofna. (a), (b) og (c) sýna lokastærð stofns 2 við 10%, 50% og 90% af getu ónæmisflótta, í sömu röð. Litastikan er um 0%, þ.e. fjólubláa svæðið gefur til kynna að stofn 2 muni ekki brjótast út, sem þýðir að sigurvegari keppni milli stofna er stofn 1. Hin svæðin gefa til kynna að stofn 2 sé sigurvegari keppni milli stofna .

4. Þættir sem hafa áhrif á samkeppnisforskot milli stofna

4.1. Áhrif hlutfallslegrar sendingar og ónæmisflóttagetu á stofn með samkeppnisforskot

Til að kanna áhrif hlutfallslegrar sendingar og ónæmisflóttagetu á niðurstöðu samkeppni milli stofna, þurfum við bara að meta breytingu á endanlegri stærð stofnsins með samkeppnisforskot (stofn 2). Við sjáum á mynd 6(a), (b) og (c) að flutningsgetan er meiri, því stærri sem endanleg stærð er af völdum stofns 2, þ.e. því meiri samkeppnisforskot. Stofn með meiri flutningsgetu en annar tegund þýðir þó ekki að hann vinni keppnina, þetta er vegna upphafsfjöldans sem safnaðist af fyrri stofni. Engu að síður, þar sem nýi stofninn eykur ónæmisflóttagetu sína, minnkar flutningsgetan sem þarf til að hann vinni. Frá (a) til (c) á mynd 6 heldur fjólublái hlutinn áfram að minnka, sem þýðir að það eitt að einn stofn er sterkari en annar hvað varðar sendingargetu þýðir ekki endilega að hann vinni þar sem fyrri stofninn er þegar til staðar á ákveðinni stærð í íbúafjölda. Stofnar með bæði hærri hlutfallslega sendingu og ónæmisflóttagetu eru líklegri til að vinna keppnina. Ennfremur, þar sem ónæmisflóttageta nýrra stofna er mismunandi, mun nýr stofn með meiri ónæmisflótta hafa meiri möguleika á að vinna gegn fyrri stofnum við sömu skilyrði um smitgetu.

Mynd 7. Áhrif mismunar á sendingargetu á skiptingartíma álags. Hitakort (a), (b) og (c) gefa til kynna þann tíma sem þarf til að stofn nái 5%, 50% og 95% af röð sinni í því ferli að skipta út öðrum stofni. Ef ekki er skipt út þýðir að nýi stofninn kemur ekki í stað þess gamla meðan á keppni stendur.

Mynd 8. Áhrif hraða taps krossónæmis á aukastærðina af völdum stofns 2. Auka stærðin táknar fjölda sýkinga sem bætt er við upphafsfjölda veikinda. (a), (b) og (c) sýna áhrif hlutfalls taps krossónæmis á samkeppni milli stofna, þ.e. aukastærð faraldursins af völdum stofns 2, í raunverulegri atburðarás sem og í þessar tvær mögulegu framtíðarsviðsmyndir, í sömu röð. Raunveruleikasviðsmynd: Stærð krossónæmis að hluta sem fæst eftir bata eftir sýkingu af báðum stofnum er mjög mismunandi og verndin sem fæst er viðhaldið í lengri tíma. Framtíðarsviðsmynd I: Mismunur á stærð krossónæmis að hluta sem fæst eftir bata eftir sýkingu af báðum stofnum er ekki mikill og verndin sem fæst heldur í lengri tíma. Framtíðarsviðsmynd II: Munur á stærð krossónæmis að hluta sem fæst eftir bata eftir sýkingu af stofnunum tveimur er lítill, en verndin sem fæst er viðhaldið í skemmri tíma. Vinstri hlið hvítu strikalínunnar sýnir að undirrit (b) er hluti af henni.

4.2. Áhrif hlutfallslegrar sendingargetu á endurnýjunartíma milli stofna sem keppa

Hlutfallsleg smitgeta hefur áhrif á styrk samkeppni milli stofna með því að hafa áhrif á skiptingartíma milli stofna. Mynd 7 sýnir fram á að styrkur hlutfallslegrar sendingargetu ákvarðar tímann sem einn stofn kemur í stað hinnar, með öðrum orðum, hversu mikil samkeppnin milli stofnanna tveggja er. Eftir því sem hlutfallsleg flutningsgeta eykst minnkar tími skipta þeirra stöðugt, sem þýðir að einn stofn er sterkari í keppninni. Af hitakortunum þremur getum við séð að ekki allir stofnar verða að lokum ríkjandi stofnar þegar röðin vex í 5%, en stofnar sem ná 50% röð munu að lokum vaxa í 95% röð, sem þýðir að þeir munu að lokum koma í stað annarrar þenjast alveg. Þetta kann að vera ástæðan fyrir því að í raun og veru birtast sum afbrigði aðeins í bráð, á meðan önnur vaxa í auknum mæli og verða ríkjandi stofnar.

4.3. Áhrif krossónæmisstigs á stofn með samkeppnisforskot

Hraði taps á krossónæmi er einnig mikilvægur þáttur sem hefur áhrif á samkeppni milli stofna. Mynd 8 sýnir áhrif krossónæmisstiga á stofn 2 í gegnum kerfi samkeppni milli stofna. Möguleg krossónæmisstig samkeppnisstofna við mismunandi aðstæður, bæði nú og í framtíðinni, voru einnig metin af okkur. Raunveruleikinn þýðir að við samkeppnisaðstæður milli Omicron stofna og stofna sem ekki eru af Omicron er verndin sem fyrri sýking veitir minni gegn Omicron stofnum, en vörnin gegn öðrum stofnum eftir sýkingu með Omicron stofnum er sterk [32,36]. Framtíðarsviðsmyndir gefa til kynna svið mögulegra krossónæmisstiga framtíðarstofna.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Mynd 8(a) sýnir að aukastærð stofns 2 eykst með 𝜂2 og hún ræðst nánast algjörlega af 𝜂2, óháð 𝜂1. Ástæðan fyrir þessu er sú að til skamms tíma er líklegt að fólk sem hefur sögu um sýkingu af öðrum stofnum endursmitist af Omicron stofnum, á meðan fólk sem jafnar sig eftir sýkingu af Omicron stofni endursmitist varla af Omicron stofni, sem er í samræmi við raunveruleikann.

Mynd 8(b) sýnir fyrstu atburðarásina til lengri tíma litið í framtíðinni, ef stofninn sem er að koma upp hefur sterkari sleppigetu gegn náttúrulegu ónæmi og ónæmið sem fæst er í sömu stærðargráðu hvort sem það er sýkt af fyrri stofnum eða af sjálfu sér, þá aukastærð þessa stofns ræðst af báðum 𝜂1, 𝜂2 saman. Ástæðan fyrir þessari niðurstöðu kann að vera sú að hækkun á stærðargráðunni 𝜂1 þýðir að fleiri sýktir einstaklingar af stofni 1 verða fluttir inn og eftir því sem þessir sýktu einstaklingar jafna sig verða þeir aftur næmir fyrir stofni 2. Þannig hefur 𝜂1 óbeint áhrif á aukastærð stofns 2. Mynd 8(c) sýnir seinni atburðarásina í langan tíma framundan, þar sem nýi stofninn hefur sterkasta getu til að sleppa undan fyrri eða sjálfssmituðu vörninni. Sérstaklega komumst við að því að mynd 8(c) sýnir nákvæmlega andstæða niðurstöðu við mynd 8(a), þ.e. þetta áhugaverða flip-fyrirbæri þar sem þátturinn sem ákvarðar aukastærð stofns 2 breytist úr 𝜂2 í 𝜂1. Vinstri hluti hvítu strikalínunnar er einnig undirritið mynd 8(b). Ástæðan fyrir þessu fyrirbæri er sú að fjöldi bata úr stofni 1 er mun færri en fjöldi bata sem myndast af stofni 2 við langtímaaðstæður, þannig að fjöldi bata úr stofni 1 sem er aftur næmur fyrir stofni 2 er mjög takmarkaður . Ennfremur, vegna mikils endurheimtarhraða stofns 2, eru áhrif stofns 1 á heildarstærð stofns 2 á síðari stigum lítil. Aftur á móti mun mikill fjöldi endurheimtra einstaklinga af stofni 2 sýkjast aftur af stofni 2 vegna sterkrar sleppihæfni þeirra til náttúrulegs ónæmis.

Mynd 9. Samanburður á stigum brausta af völdum framtíðarafbrigðis og fyrra afbrigðis af SARS-CoV-2. (a) sýnir stærð, hámark og lengd faraldursins af völdum framtíðarafbrigðisins samanborið við Omicron afbrigðið. Við skoðuðum mismunandi gildi krossónæmisvarna gegn nýja stofninum 𝜂2 sem fengin er eftir sýkingu af fyrri stofnum og mismunandi gildi á hlutfallslegri smitgetu 𝛽1 nýja stofnsins, sem og mismunandi tímapunkta fyrir tilkomu nýja stofnsins. Síðbúin innrás bendir til þess að nýi stofninn muni koma fram seint í flutningi Omicron stofnanna, með 150 daga seinkun frá öðrum smitskilyrðum. (b) sýnir hlutfall lokastærðar faraldursins af völdum Omicron-stofnsins og nýja stofnsins. Ónæmiskvarðinn gefur til kynna hlutfall íbúa með sögu um sýkingu og krossvörn gegn nýja stofninum. 𝜂2 er kross-ónæmisstyrkur. (c) sýnir áhrif innrásartíma nýja stofnsins, styrk krossónæmis og hlutfallslega flutningsgetu á tíma skiptingar stofns, þar sem snemmkoma innrás, miðtímainnrás og seint innrás tákna innrás nýs stofns. stofn 20, 90 og 170 dögum eftir upphaf smits fyrri stofns, í sömu röð, tákna þeir einnig innrás nýja stofnsins í upphafi smits, í kringum hámarkið og í lok síðasta faraldurs. (d) sýnir áhrif tímasetningar þess að nýtt afbrigði í keppni kemur fram og hlutfallslega flutningsgetu þess á flutningsvirkni fyrri stofns.

5. Áhrif samkeppni milli stofna á flutningsvirkni SARS-CoV-2

5.1. Samanburður á uppkomustigum af völdum gamalla og nýrra samkeppnisafbrigða

Omicron stofnar verða ekki endalok stofnþróunar. Við líktum eftir afbrigðum af áhyggjum (VOC) sem líklegt er að muni koma fram í framtíðinni með meiri smitgetu sem og ónæmisflótta. Við bárum það saman við Omicron stofninn fyrir stærð, hámark og lengd uppkomu. Ennfremur bárum við saman muninn á þeim tíma sem þarf fyrir nýja stofninn og Omicron stofninn til að koma í stað fyrri stofnsins. Styrkur krossónæmis og tímasetning tilkomu nýrra afbrigða reyndust hafa veruleg áhrif á flutningsvirkni SARS-CoV-2 og niðurstöður stofnsamkeppni. Á mynd. 9(a), þegar 𝜂2=0 þýðir að varanlegt ónæmi fyrir nýja stofninum er öðlast eftir sýkingu með Omicron stofninum, þá er útbrotsstærð nýja stofnsins lítil í þessari atburðarás. Eftir því sem 𝜂2 eykst, eykst stærð faraldursins, toppurinn og lengd nýja stofnsins stöðugt. Hlutfallsleg smitgeta hefur að sama skapi veruleg áhrif á endanlega stærð og hámark af völdum nýja stofnsins, hins vegar dregur úr tímalengd faraldursins með vaxandi 𝛽1 vegna hraðs faraldurs. Þar að auki hefur tímasetning innrásar nýs stofns veruleg áhrif á gangverki útbreiðslu faraldursins. þegar nýr stofn kemur inn seint í Omicron-smiti er stærð og hámark faraldursins af völdum hans verulega minni en þegar hann ræðst inn í upphafi smits. Það má sjá að þegar nýi stofninn ræðst inn í byrjun Omicron-smits, við ástandið 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, mun stærð faraldursins sem hann veldur vera stærri en stærð faraldursins. braust út af fyrri Omicron-bylgjunni. Þegar 𝜂2 minnkar í 3 × 10−4 er útbrotsstærðin af völdum hans minni en faraldursstærðin af völdum Omicron stofnsins. Mynd 9(b) sýnir hlutfallið milli stærðar fyrri faraldurs og stærð næsta faraldurs af völdum nýja stofnsins. Ónæmiskvarðinn gefur til kynna hlutfall þýðisins með sögu um fyrri sýkingarstofna, 𝜂2 táknar krossónæmisvörn gegn nýja stofninum sem öðlast hefur verið eftir að hafa smitast af fyrri stofni. Eftir því sem 𝜂2 eykst mun nýi stofninn valda sífellt stærri uppkomu, þó aðeins þegar ónæmiskvarðinn fer yfir 40% er uppkomastærð nýja stofnsins meiri en fyrri stofna.

Mynd 10. Röðun endanlegrar uppkomustærðar landa undir frjálsri sendingu nýja afbrigðisins. Ónæmiskvarðinn táknar hlutfall íbúa í hverju landi sem öðlaðist krossónæmisvernd eftir fyrri sýkingu og endanleg stærð er hlutfall endanlegra sýkinga sem stafa af frjálsu smiti nýja afbrigðisins hér á landi. Stærð loftbólnanna gefur til kynna hlutfallslega stærð endanlegrar stærðar í hverju landi. Röðunin sýnir næmni lands fyrir nýju afbrigði og frá toppi til botns gefur til kynna röðun frá lægsta til hæsta, þar sem innrás nýs afbrigðis mun valda stærstu sýkingastærð í Kína en minnstu sýkingastærð í Danmörku.

Mynd 9(c) sýnir áhrif innrásartíma nýja stofnsins, styrk krossónæmis og áhrif hlutfallslegrar sendingar á tíma skiptingar stofnsins. Þrjár heilar línur gefa til kynna að aðeins tilkomutími nýja stofnsins er mismunandi, allar aðrar aðstæður eru jafnar. Nýi stofninn birtist í lok flutningsfasa fyrri stofns. Það mun koma í stað fyrri stofnsins fljótt þar sem það eru færri raðir af fyrri stofninum á þessum tíma. Fyrir fyrri stofna eins og Delta, Omicron o.s.frv., kemur nýi stofninn fram á seinna stigi flutnings þeirra, þess vegna er skiptingartíminn tiltölulega stuttur. Þegar nýr stofn kemur fram á upphafs- eða miðstigi flutnings fyrri stofns mun það taka lengri tíma fyrir nýja stofninn að ná 5% runum vegna sterkra samkeppnisáhrifa fyrri stofns. Í samanburði við tilkomu nýja stofnsins á miðju tímabili fyrri stofnflutnings (hámarkstímabili), mun tilkoma nýja stofnsins á fyrstu tímabili fyrri stofnflutnings (snemma innrás) ná 50% röðum á hraðari hraða , vegna þess að í fyrstu innrásaratburðarás er röð fyrri stofnsins á hækkandi tímabili og grunnurinn er ekki nógu stór. Hins vegar, í miðtíma innrásarsviðsmynd, hægir á vaxtarhraða nýja stofnsins, þar sem á þessu stigi nær fjöldi raða fyrri stofnsins hámarki og hefur hámarksgrunn. Fyrri stofninn er samkeppnishæfastur við nýja stofninn á þessu tímabili.

Mynd 9(d) sýnir áhrif innrásar keppandi stofns á fyrri stofn. Eins og sjá má, þegar 𝛽1 var hækkað úr 1,5 𝛽 í 2 𝛽, voru veruleg áhrif á uppkomustærð fyrri stofns. Uppkomupunktur nýja stofnsins hefur einnig veruleg áhrif á flutningsvirkni fyrri stofnsins vegna samkeppni þeirra. Síðbúin innrás var ekki tekin til greina vegna þess að hún hafði ekki áhrif á fyrri stofn. Sjá má að þegar engin samkeppni var á milli stofna var lengd fyrri stofns lengst. Þegar samkeppni var á milli stofna, því fyrr sem nýi stofninn birtist, því styttri var lengd fyrri stofnsins. Innrás nýs stofns hefur veruleg áhrif á lengd sem og hámarks- og uppkomustærð fyrri stofns. Þetta veitir leiðbeiningar til að stjórna faraldri í framtíðinni með því að grípa inn í einn af samkeppnisstofnum.

5.2. Röðun næmi mismunandi landa fyrir framtíðarafbrigðum 

Í þessum hluta var líkt eftir næmi níu landa fyrir framtíðarafbrigðinu. Við gerðum ráð fyrir að aðeins sýkingar með Omicron stofnum frá fyrra faraldri myndu fá krossónæmisvörn gegn nýja afbrigðinu. Fyrri sýkingar myndu ekki vernda gegn nýja afbrigðinu vegna langs tímabils og mikils ónæmisflótta nýja afbrigðisins. Þar að auki er verndin sem smitaðir íbúar öðlast sú sama fyrir hvert land. Mynd 10 sýnir næmisröðun þeirra. Við komumst að því að endanleg stærð nýja afbrigðisins í landi var neikvæð fylgni við mælikvarða fyrri krossónæmis. Þetta er vegna þess að sýkt fólk mun fá hluta af vernd gegn nýja afbrigðinu vegna krossónæmis, þannig að endanleg stærð framtíðarafbrigða af völdum hér á landi er sterk fylgni við fjölda smitaðra í síðustu bylgju faraldursins. Fyrsta röðun Kína þýðir að það er viðkvæmast fyrir næstu innrás nýs afbrigðis, sem mun hafa alvarlegar afleiðingar ef það fær að dreifast frjálslega. Síðasta röðun í Danmörku þýðir að ef nýtt afbrigði kemur fram í Danmörku mun það ekki valda stórri stærð miðað við önnur lönd. Ástæðan fyrir svo miklum mun á milli landa er vegna munar á umfangi fyrri krossbólusetningar, þar sem Danmörk var með stórt hlutfall íbúanna sem var sýkt af Omicron stofninum á Omicron tímabilinu, þar af leiðandi var landið með mikla krossbólusetningu. mælikvarða. Í Kína voru hins vegar aðeins 0,03% íbúanna með krossónæmisverndina sem Omicron-stofninn fékk vegna strangara eftirlits. Þessi niðurstaða er leiðarvísir um framkvæmd framtíðar inngripa okkar án lyfja (NPI) og annarra ráðstafana. Lönd sem eru viðkvæmari fyrir nýju afbrigði ættu að fá sterkari NPI samanborið við þau sem eru ekki viðkvæm.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

5.3. Tvær framtíðarsviðsmyndir af völdum samkeppni milli stofna

5.3.1. Endurtekin uppkoma omicron stofna af völdum óviðvarandi ónæmis

Endurtekin uppkoma af sömu ætt eru af völdum taps á ónæmi. Lóðirnar á mynd 11(a) og (b) gefa til kynna að uppkoma endurtekinna faraldra sé vegna gildisins 𝜂1. Við getum séð að þegar 𝜂1 < 6𝑒 − 4 munu endurtekin uppkomur ekki eiga sér stað. Bláa svæðið gefur til kynna endurtekið faraldur Omicron stofnsins í raunverulegri atburðarás, bilið 𝜂1 er aðlagað að Omicron stofntímabilinu. Hvíta svæðið er fyrir framtíðarstofn með sterkari getu til að flýja gegn náttúrulegu ónæmi. Þess vegna hefur það hærra 𝜂1. Stærð og hámark endurtekins faraldurs sýndi línulegt samband við 𝜂1 á þessu svæði. Mynd 11(c) sýnir áhrif 𝜂1 og 𝜂2 á endurtekin uppkomu stofnsins. Á 𝜂2=0 þýðir það að sýktir af fyrri stofninum munu öðlast algjört ónæmi fyrir nýja stofninum, en þá er endurtekin sýking af nýja stofninum alfarið sprottin af því að draga úr ónæmiskerfi hans. Hins vegar, eftir því sem 𝜂2 hækkar, mun það hafa minni áhrif á endurteknar sýkingar nýja stofnsins, en vegna takmarkaðs fjölda sýktra einstaklinga af fyrri stofni munu endurteknar sýkingar nýja stofnsins aðallega stafa af sjálfsofnæmi í lengri tíma, en þá táknar mynd 11(c) sömu merkingu og mynd 11(a). Mynd 11(d) sýnir tímabilið milli enduruppkomu og fyrra faraldurs. Uppkomutími vísar til tímabilsins frá því að upphaflega tilkynnt tilfelli af þessum stofni lá fyrir. Dökkrauða svæðið, þ.e. þegar 𝜂1 < 6𝑒 − 4, gefur til kynna að þessi stofn muni ekki fá endurtekið faraldur. Þegar 𝜂1 er hærra en faraldursþröskuldurinn minnkar tímabil faraldursins þegar 𝜂1 eykst. Niðurstöður eftirlíkinga á mynd 12 gefa til kynna möguleikann á endurteknum faraldri án innrásar nýs stofns. Við komumst að því að í endurteknum sýkingum með sömu ætterni þegar stofninn kemur fram ítrekað, er reglubundin tilhneiging til faraldra yfir lengra tímabil. Þegar 𝜂1 eykst, með stöðugri ónæmisvörn, þ.e. eftir því sem lengd ónæmisverndar 𝑇 minnkar, sem mun leiða til styttri endurkomutímabils fyrir endurtekna stofna, og tíðni er í samræmi við hraða taps á krossónæmi. Mynd 12(a) sýnir raunhæfa atburðarás um lengd ónæmisverndar á núverandi Omicron tímabili [35,57]. Stuttur tími endurtekinna faraldra og stærra stærð hvers faraldurs má sjá við skammtímabólusetningaraðstæður. Mynd 12(b) sýnir ennfremur tíðni endurtekinna faraldra undir öllum mögulegum ónæmisverndartímum 𝑇 og ónæmisverndargetu 𝜓, sem er undir verulegum áhrifum af 𝜂1 og ekki næm fyrir 𝜂2, og við nefnum ástæðurnar fyrir þessari niðurstöðu í skýringum á Mynd 11.

Mynd 11. Þröskuldsskilyrði fyrir endurteknar uppkomur af sömu ætt og áhrifaþættir. Undirreitur (a), (b) tákna áhrif hlutfalls taps krossónæmis á lokastærð faraldurs endurtekins faraldurs af sömu ætterni, þar sem 𝜂1=6𝑒 − 4 er viðmiðunarskilyrði fyrir endurtekið faraldur af sömu ætt. Bláa fylliefnið gefur til kynna svið 𝜂1 gilda fyrir núverandi Omicron stig, en í því tilviki mun endurtekið uppbrot af Omicron stofnum leiða til endanlegrar stærðar. Hvíta fylliefnið gefur til kynna mögulega atburðarás endurtekinna faraldra í framtíðarstofnum. (c), (d) sýna áhrif hraða taps ónæmis á lokastærð faraldursins og ákveðna tímasetningu endurtekinna faraldra af sömu ætterni. Ekki endurreisn táknar að sami ættarstofn mun ekki endurvaka. (Til að túlka tilvísanir í lit í þessari myndsögu er lesandanum vísað á vefútgáfu þessarar greinar.)

Mynd 12. Tíðni endurtekinna faraldra af sömu ætt við langtíma tíma. Þrjár línur í undirreit (a) gefa til kynna tíðni endurtekinna faraldra við skammtímabólusetningu (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑛 𝑛 𝑛 8 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) og langtíma ónæmisaðgerð (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). undirrit (b) sýnir áhrif hraða taps á ónæmi (bæði vernd 𝜓 og lengd bólusetningar 𝑇 ) á tíðni endurtekinna faraldra. Ekkert bendir til þess að það verði engin endurtekin uppkoma af sömu ætterni.

Mynd 13. Áhrif hraða krossónæmistaps á endurbrot fyrri stofns. (a) sýnir áhrif hlutfalls krossónæmistaps á lokastærð enduruppkomu frá fyrri stofnum. (b) sýnir áhrif hraða taps krossónæmis á endurvakningartíma fyrri stofna. Non-resurgence táknar fyrri stofn mun ekki endurvaka.

5.3.2. Endurvakning fyrri ættar vegna kross-ónæmis að hluta

Við ástandið þar sem 𝛼1 er nálægt 0, sem þýðir að samkeppnisforskot stofnanna tveggja tengist ekki getu til að komast undan ónæmi fyrir bóluefninu, getum við séð að þröskuldsástandið sem fyrri ætterni mun breytast fyrir. -brot með 𝜂1 er um það bil 2e-3 á mynd 13. Þar að auki, þegar 𝜂2 er á lágmarksbili, mun endurvakning fyrri ættar hafa áhrif þar sem 𝜂2 hefur aðeins skammtímaáhrif á fyrri ætterni. Þegar 𝜂2 er í restinni af bilinu eykst lokastærð endurtekna faraldursins með 𝜂1 hækkun. Endurvakningartíminn er skilgreindur sem tímabil frá 1. ágúst 2022 til framtíðardags. Niðurstöður uppgerða okkar sýna að fyrri ætterni (Delta stofn) mun vakna aftur eftir 250 daga þegar 𝜂1 er nógu stórt. Undir þröskuldinum mun ástandið ekki eiga sér stað þegar fyrri ætterni brýst út aftur. Allir möguleikar 𝜂1 gildin eru skoðaðir með það að markmiði að fá betri innsýn í framtíðarfaraldur faraldurssmitvirkni.

6. Niðurstaða og umræður 

Við lögðum til faraldurslíkan um samsmit stofna til að formfesta samkeppni milli SARS-CoV-2 samkeppnisstofna. Það passar nákvæmlega við langtímafaraldursþróun í sjö löndum, þar á meðal Suður-Kóreu, Danmörku, Spáni og Suður-Afríku, sem og þróun afbrigða. Í samanburði við hefðbundin sendingarlíkön eins og SEIR líkön og djúpnámstækni sýnir það verulega kosti við að spá fyrir um langtíma tímaraðir. Niðurstöður eru sýndar í viðauka A.4. Samkeppnisforskot VOC eins og er og þættirnir sem hafa áhrif á samkeppnisforskot meðal stofna voru magngreindir með líkaninu okkar. Með samkeppniskerfi milli stofna hafa þessir þættir veruleg áhrif á flutningsvirkni SARS-CoV-2 í framtíðinni. Hér eru tvö möguleg framtíðarfyrirbæri SARS-CoV-2 stofnanna sem eru tekin af líkaninu okkar. Þeir eru innrás nýs stofns og endurvakning fyrri stofns, í sömu röð. Í fyrsta fyrirbærinu mun munur á stigi krossónæmis og tíma innrásar framtíðarstofns leiða til mikils munar á stærð, hámarki og lengd framtíðarstofns sem og tíma keppenda afleysinga. Þar að auki benda niðurstöður þessarar rannsóknar til að innrás nýs stofns verði í framtíðinni, sem gerir honum kleift að dreifa sér frjálslega, gæti leitt til stærstu sýkingarstærðarinnar í Kína og minnstu í Danmörku vegna mikils munar á fyrri krossbólusetningarkvarða milli tvö lönd. Þessi niðurstaða gæti hjálpað til við að leiðbeina innleiðingu framtíðar NPIs, til dæmis gæti NPI verið slakað í löndum sem eru ekki næm fyrir nýjum stofnum. Í öðru fyrirbærinu sást endurvakning sömu ættar og mismunandi ættar með líkaninu okkar. Fyrir endurvakningu sömu ættar mun SARS-CoV-2 líklega fara í reglulega dreifingu. Tímabil lotunnar fer eftir lengd bólusetningar. Ennfremur eru þröskuldsskilyrðin sem fengin eru úr tölulegu hermunum og síðan fasaskiptafyrirbæri sem mælst hafa í tölum í kafla 5.3.1. Fyrir endurvakningu mismunandi ættar, mun endurvakning fyrra afbrigðis eins og Delta afbrigðisins líklega eiga sér stað í framtíðinni ef ný afbrigði koma ekki lengur fram. Að sama skapi voru þröskuldsskilyrði fyrir endurvakningu fyrri stofns og líklegur tími fyrir tilvik metin í kafla 5.3.2. Herminiðurstöður tveggja fyrirbæra munu ekki aðeins gagnast okkur við að skilja afleiðingar nýrrar innrásar afbrigðis sem og við að velja betri NPI, heldur einnig hjálpa okkur að ákvarða framtíðarflutningsvirkni SARS-CoV-2

cistanche ávinningur-styrkir ónæmiskerfið

Sýnt hefur verið fram á að reglubundin endurvakning uppkoma vegna taps á krossónæmi sé til staðar í kransæðaveiru manna [58,59]. Hins vegar er stig krossónæmis SARS-CoV-2 stofna verulega frábrugðið fyrri krossónæmi kransæðavíruss [32,60]. Þess vegna gerðum við mjög yfirgripsmikla afmörkun á stigi krossónæmis meðal SARS-CoV-2 stofna og skoðuðum hugsanlegt framtíðarstig krossónæmis í hermunum okkar. Þrátt fyrir að þessi atburðarás hafi ekki sést meðal stofna af SARS-CoV-2, hefur hún einnig sést í sumum rannsóknum með uppgerðum [61,62]. Engu að síður hefur fyrirbæri endurvakningar fyrri mismunandi ættar aldrei komið fram í rannsóknum á SARS-CoV-2 líkanagerð. Ástæðan fyrir því að þetta fyrirbæri hefur ekki átt sér stað í raunveruleikanum getur verið sú að tilkoma nýs afbrigðis kemur í veg fyrir að fyrri mismunandi ættir rísi aftur upp. Við erum á tímum eftir faraldur þar sem afbrigði af SARS-CoV-2 hafa enn þróast til að lifa af. Rétt þegar við vorum komin á vit okkar um hraða þróunar þess, horfðum við framhjá því að eftir því sem SARS-CoV-2 afbrigðin þróuðust, náðu meindýra- og dánartíðni lægri stigum samanborið við fyrri stofna. Við ættum að taka díalektískari sýn á þróun afbrigðanna, sem hafa aukið getu þeirra til að smitast og ónæmisflótta í ótrúlegar hæðir, á meðan ógn þeirra við okkur hefur minnkað [63,64]. Niðurstöður líkansins okkar fyrir framtíðarhermun gefa okkur nokkra innsýn í að ef ekki koma fram fleiri afbrigði sem keppa, þá verður endurvakning stofnsins með meiri sjúkdómsvaldandi áhrif, eins og Delta stofninn, pirrandi. Þess vegna gæti útlit Omicron undirafbrigða komið í veg fyrir endurvakningu fyrra afbrigðis.

Líkanið okkar hefur nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi tökum við ekki tillit til misleitni íbúanna. Til dæmis eru áhrif aldursflokka á flutningsvirkni ekki tekin til greina af líkani okkar. Barnard o.fl. tók tillit til aldursflokka í eftirlíkingu þeirra á miðlungs langtíma gangverki SARS-CoV-2 sendingar í Englandi á Omicron tímum [65]. Þessi íhugun getur fært líkanið nær hinum raunverulega heimi. Í öðru lagi eru sumar breytur ekki í tímabreytilegu eða virku formi, sem geta verið undirtáknuð fyrir öfgakennda atburði á löngum mátunartíma. Í þriðja lagi lítum við ekki á áhrif inngripsaðgerða sem ekki eru lyfjafyrirtæki á samkeppni milli stofna. Í fjórða lagi eru niðurstöður okkar fyrir sum fyrirbæri gerðar í gegnum tölulegar hermir niðurstöður frekar en strangar stærðfræðilegar sannanir. Til dæmis eru þröskuldsskilyrðin sem við fengum fyrir endurvakningu fyrri stofna leyst tölulega frekar en greinandi. Að lokum tókum við aðeins tillit til tveggja ríkustu samkeppnisstofnana á hverju tímabili keppnisflutningsferlis stofnanna. Hins vegar, á tímum eftir faraldur, geta sumir aðrir minna ríkjandi stofnar einnig haft áhrif á allt samkeppnisferlið, þannig að faraldsfræðilegir eiginleikar hvers afbrigða ættu að vera vandlega mótaðir í framtíðarvinnu.

Heimildir

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, o.fl. Klínísk einkenni sjúklinga sem smitaðir eru af 2019 nýrri kransæðaveiru í Wuhan, Kína. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, o.fl. Áhrif og virkni mRNA BNT162b2 bóluefnis gegn SARS-CoV-2 sýkingum og COVID-19 tilfellum, sjúkrahúsinnlögnum og dauðsföllum eftir landsvísu bólusetningarherferð í Ísrael: Athugunarrannsókn sem notar innlend eftirlitsgögn. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Ný SARS-CoV-2 afbrigði - klínísk, lýðheilsu- og bóluefnisáhrif. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Greining á B. 1.351 SARS-CoV-2 afbrigðisstofni-Zambia, desember 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, o.fl. SARS-CoV-2 afbrigði, toppstökkbreytingar og ónæmisflótti. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Hratt skipti á beta afbrigðinu fyrir delta afbrigðið í Suður-Afríku. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Omicron afbrigði (B. 1.1. 529) af SARS-CoV-2: Stökkbreyting, sýkingargeta, smit og bóluefnaþol. Heimur J Clin mál 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Bætt bindisækni Omicron's spike próteins fyrir angíótensín-umbreytandi ensím 2 viðtaka manna er lykillinn að baki aukinni meinvirkni þess. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, o.fl. SARS-CoV-2 Omicron er ónæmisflóttaafbrigði með breyttri frumuinngönguleið. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y, o.fl. SARS-CoV-2 Omicron-stofninn sýnir öfluga eiginleika til að forðast ónæmiskerfi og komast inn í veiru. Signal Transduct Targeted Therapy 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Tilkoma og faraldurseinkenni hins mjög stökkbreytta SARS-CoV-2 Omicron afbrigði. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, o.fl. BA. 2.12. 1, BA. 4 og BA. 5 sleppa mótefni framkallað af Omicron sýkingu. Náttúran 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y, o.fl. Mótefnaundanskot SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, BA. 1.1, BA. 2 og BA. 3 undirættir. Cell Host Microbe 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. Braust út SARS-CoV-2 Omicron ætterni, ónæmisflótti og virkni bóluefnis. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, o.fl. Mótefnaundanskot með SARS-CoV-2 Omicron undirafbrigðum BA. 2.12. 1, BA. 4, & BA. 5. Náttúra 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Virkni tveggja stofna inflúensu með einangrun og kross-ónæmi að hluta. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Samkeppni milli Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus er háð millifrumuboðum og stjórnað af NtrBC tveggja þátta kerfinu. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Greining á samkeppnishæfum smitsjúkdómum með mörgum stofnum. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, o.fl. Næmi sauðfjár fyrir tilraunasýkingu með forfeðrum SARS-CoV-2 og alfa afbrigði þess. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: Mismunur á smithæfni og sjúkdómsvaldandi áhrifum á milli delta og Omicron stofna af SARS-CoV-2 má útskýra með varmafræðilegum og hreyfibreytum bindingar og vaxtar. Microb Risk Anal 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Skilningur á gangverki SARS-CoV-2 afbrigða sem vekja áhyggjur í Ontario, Kanada: líkanarannsókn. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO, et al. Samkeppni milli stofna af Borrelia afzelii í hýsilvefjum og afleiðingar fyrir smit í mítla. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Endurskoðun á aðferðum SARS-CoV-2 þróunar og smits. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y, o.fl. Skilningur á fjölsýklakerfum hýsils: móta samspil vistfræði og ónæmisfræði. Í: Vistfræði smitsjúkdóma: áhrif vistkerfa á sjúkdóma og sjúkdóma á vistkerfi. Princeton University Press Princeton, New Jersey, Bandaríkjunum; 2008, bls. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, o.fl. Tilraunamælingar á samkeppni sjúkdómsvalda og hlutfallslega hæfni. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, o.fl. Vírus-veiruvíxlverkun hefur áhrif á þýði inflúensu og kvefs. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Vistfræðileg og þróunarleg gangverki fjölstofna RNA veira. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Myndun inflúensufaralda með neti ónæmissvörunar hýsils gegn takmörkuðu setti mótefnavaka. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Krossónæmi milli stofna skýrir kraftmikið mynstur paramyxoveira. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Farsóttir í samkeppni: Krossónæmi að hluta. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ, et al. Aukin hætta á SARS-CoV-2 endursýkingu í tengslum við tilkomu Omicron í Suður-Afríku. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Vörn gegn Omicron afbrigði frá fyrri SARS-CoV-2 sýkingu. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 leiðir til útbreiddrar flótta frá hlutleysandi mótefnasvörun. Cell 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Ónæmisuppörvun eftir b. 1.1. 529 (Omicron) fer eftir fyrri SARS-CoV-2 útsetningu. Vísindi 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, o.fl. Tilkoma og mikilvægi Omicron BA. 1 sýking og síðan BA. 2 endursýking. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Hlutleysingarsnið eftir bata frá SARS-CoV-2 Omicron sýkingu. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Þröskuldsáhrif fyrir tvo sýkla sem dreifast á neti. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Einfalt líkan af farsóttum með stökkbreytingu sjúkdómsvalda. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Einkenni tveggja sjúkdómsvalda samkeppni í staðbundnu umhverfi. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Módela samspil SARS-CoV-2 afbrigða í Bretlandi. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Módela virkt COVID-19 með því að nota tveggja stofna líkan með bólusetningu. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Virkt tveggja stofna COVID-19 líkan með bólusetningu. Niðurstöður Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Líkan á áhrifum SARS-CoV-2 afbrigða og bóluefna á útbreiðslu COVID-19. Samfélag ólínulegt vísindanúmer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, o.fl. Faraldsfræðilegar og þróunarfræðilegar athugasemdir við SARS-CoV-2 bóluefnisskammtakerfi. Vísindi 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M, o.fl. Sameindagreining SARS-CoV-2 stofna og aðgreining delta afbrigðisstofna. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. Greining á SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) afbrigði hefur skapað læti meðal fólks um allan heim: Hvað ættum við að gera núna? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Virkni Covid-19 bóluefnis gegn Omicron (B. 1.1. 529) afbrigðinu. N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Áhrif fyrri sýkingar, bólusetningar og blendingsónæmis gegn einkennum BA. 1 og BA. 2 Omicron sýkingar og alvarleg COVID-19 í Katar. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Raðsýking með SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 og BA. 2 eftir þriggja skammta COVID-19 bólusetningu. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Áhrif SARS-CoV-2 delta afbrigðis á ræktun, sendingarstillingar og virkni bóluefnis: Niðurstöður úr landsvísu rannsókn í Frakklandi. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. Styttri meðgöngutími meðal COVID-19 tilfella hjá BA. 1 Omicron afbrigði. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Aukaárásarhraði, sendingar- og meðgöngutími og raðbil SARS-CoV{{6 }} Omicron afbrigði, Spánn. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Rekja eftir afbrigðum. 2022, https://gisaid.org/. [Sótt 1. apríl 2022].

[54] Gögn OWI. Mál. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Sótt 1. apríl 2022].

[55] heimsmælir. COVID-19 Coronavirus heimsfaraldur. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Sótt 1. apríl 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Tvíburatoppar: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 og BA. 2 farsóttir í Englandi. Vísindi 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. Langlífi SARS-CoV-2 gaddabindandi mótefna og vernd gegn endursýkingu með mótefnavaka svipuðum SARS-CoV-2 afbrigðum. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI, o.fl. Dreifing kransæðaveiru manna í Bandaríkjunum 2014–2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. Tímagangur ónæmissvörunar við tilraunakórónavírussýkingu mannsins. Epidemiol Infect 1990;105(2):435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP, o.fl. Krosshvörf mótefni í sermi SARS sjúklinga sem eru til batnaðar gegn hinni nýju skáldsögu manna kransæðaveiru EMC (2012) með bæði ónæmisflúrljómandi og hlutleysandi mótefnaprófum. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Að spá fyrir um flutningsvirkni SARS-CoV-2 í gegnum tímabilið eftir heimsfaraldur. Science 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Að spá fyrir um SARS-CoV-2 umskipti frá heimsfaraldri yfir í landlægt: Faraldsfræðileg og ónæmisfræðileg sjónarmið. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Virulence evolution and the trade-off hypothese: Saga, núverandi ástand mála og framtíð. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Omicron afbrigði: Nýlegar framfarir og framtíðarsjónarmið. Signal Transduct Target Therapy 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Líkan til meðallangs tíma virkari SARS-CoV-2 sendingar í Englandi á Omicron tímum. Náttúrusamfélagið 2022;13(1):1–15.