Þjálfað ónæmi af völdum BCG: Saga, kerfi og hugsanleg notkun

Ágrip

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bóluefnið var uppgötvað fyrir öld síðan og hefur síðan verið klínískt notað. BCG er ekki aðeins hægt að nota til að koma í veg fyrir berkla, heldur hefur það einnig ósértæk verndandi áhrif á mannslíkamann sem kallast þjálfað ónæmi sem er miðlað af meðfæddum ónæmisfrumum eins og einfrumur, átfrumum og náttúrulegum drápsfrumum. Verkfæri þjálfaðs ónæmis fela í sér endurforritun á erfðaefni, endurforritun á efnaskiptum og langtímavörn sem miðlað er af blóðmyndandi stofnfrumum. Þjálfað ónæmi hefur hingað til sýnt jákvæð áhrif á krabbamein, veirusýkingar, sjálfsofnæmissjúkdóma og ýmsa aðra sjúkdóma, sérstaklega þvagblöðrukrabbamein, öndunarfæraveirur og sykursýki af tegund 1. Mótun ónæmissvörunar með BCG hefur leitt til þróunar margs konar raðbrigða bóluefna. Þrátt fyrir að sértækur gangur BCG forvarna gegn sjúkdómum hafi ekki verið skýrður að fullu, verðskuldar hugsanlegt hlutverk BCG frekari könnunar, sem hefur mikla þýðingu fyrir forvarnir og meðferð sjúkdóma.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Leitarorð

BCG, þjálfað ónæmi, endurforritun á erfðaefni, endurforritun efnaskipta, veirusýking, krabbamein

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bóluefni er veiklað stofn af Mycobacterium bovis sem fæst með raðleiðingu. Mycobacterium bovis var fyrst einangruð árið 1908 af Albert Calmette og Camille Guéri úr glýserólgallkartöflumiðli við Pasteur Institute í Lille [1]. Á árunum 1908 til 1921 fóru þeir yfir stofninn í röð og fengu lítinn meinvirkan stofn og komust að lokum að því að stofninn verndar líkamann fyrir árás hinna meindýru Mycobacterium tuberculosis og nefndi hann BCG [1]. Þjálfað ónæmi er langtíma starfræn endurforritun meðfæddra ónæmisfrumna, sem er framkölluð af utanaðkomandi eða innrænum móðgunum, og leiðir til aukinnar verkunarvirkni við aukaörvun eftir að hafa farið aftur í óvirkt ástand [2]. Í samanburði við klassískt ónæmisfræðilegt minni hefur þjálfað ónæmi ýmsa eiginleika. Í fyrsta lagi taka þátt frumur (myeloid frumur, náttúrulegar drápsfrumur) og kímlínukóðaðar auðkenningar- og áhrifasameindir (td mynsturþekkingarviðtakar, frumufrumur) sem eru frábrugðnar klassísku ónæmisfræðilegu minni. Í öðru lagi er aukin svörun við afleiddu áreiti meðan á þjálfuðu ónæmi stendur ekki sértæk fyrir tiltekinn sjúkdómsvald. Að lokum byggir þjálfað ónæmi á breytingum á starfrænu ástandi meðfæddra ónæmisfrumna sem haldast í margar vikur til mánuði, frekar en mörg ár, eftir brotthvarf upphafsáreitsins [3]. Í þessari umfjöllun tókum við saman sögu, aðferðir og hugsanlega notkun BCG-framkallaðs þjálfaðs ónæmis.

Kostir cistanche tubulosa-antitumor

Saga um þjálfað ónæmi af völdum BCG

BCG var fyrst gefið sem bóluefni 18. júlí 1921 á Charité sjúkrahúsinu í París fyrir ungbarn sem móðir hans hafði látist úr berklum [4]. Fjöldaframleiðsla á BCG hófst árið 1924 og með útbreiddri bólusetningu á BCG með inndælingu í húð kom í ljós að hlutverk þess var meira en bara að koma í veg fyrir berkla. Árið 1928 fann Pearl í krufningarrannsókn að tíðni krabbameins hjá berklasjúklingum var lág [5] og síðari faraldsfræðilegar rannsóknir sýndu einnig að BCG gæti komið í veg fyrir barnadauða óháð áhrifum þess á berkla [6-8]. Þetta vakti mikinn áhuga og kynnti nýja nálgun til að rannsaka hlutverk BCG í öðrum sjúkdómum (Mynd 1). Rannsókn MacKaness GB o.fl. árið 1964 sýndi að sýking með ákveðnum bakteríusýkingum myndi veita hýsilnum mikla mótstöðu gegn öðrum óskyldum sýkingum, hýsillinn hafði ósértæka vernd ("krossvernd"). Sýnt hefur verið fram á að BCG getur framkallað mótstöðu hýsils gegn öðrum sýkingum [9, 10]. Sem frekari vísbendingar um ósértæka vernd af völdum BCG, hafa rannsóknir á næstu árum einnig sýnt að BCG-sótar mýs geta komið í veg fyrir sýkingar eins og Plasmodium [11] og Schistosoma manson [12]. Árið 1988, Bistoni o.fl. framkallaði umtalsverða vörn gegn sýkingu með Candida albicans bólusetningu í athymic músum, sem sýnir að frumudrepandi T frumur og B eitilfrumur gegna ekki lykilhlutverki í vörn gegn C. albicans sýkingum [13]. Þessi verndandi áhrif eru óháð T/B frumum, sem bendir til þess að BCG geti haft ósértæk verndandi áhrif með kerfi sem er óháð aðlögunarónæmi. Árið 2003, Garly o.fl. sýndi fram á að BCG bólusetning hjá börnum í Vestur-Afríku gæti dregið úr veikindum af völdum annarra sýkinga en berkla og þar með dregið úr heildardánartíðni, sem hagnast á ósértækri vernd BCG bólusetningar [14]. Það eru sterk rök fyrir því að BCG framkalli ósértæka vörn gegn öðrum sýkingum, en aðferðin krefst enn frekari rannsóknar. Fram til ársins 2011 höfðu rannsóknir komist að því að þessi ósértæku verndaráhrif voru miðluð af meðfæddum ónæmisfrumum eins og einfrumur (Mo), átfrumum (Mφ), náttúrulegum drápsfrumum (NK), dendritic frumum (DC) og daufkyrningum. Netea MG o.fl. sýndi að meðfædd ónæmi veitti ónæmisminni til meðfæddra varna hýsils. Eiginleikinn er kallaður „þjálfað ónæmi“ [3, 15]. Rannsókn 2012, sem sameinaði in vivo og in vitro tilraunir, sýndi fram á að NOD2-miðluð epigenetic breyting á stigi histónmetýleringar (H3K4me3) er aðferðin sem BCG eykur meðfædd ónæmissvörun [16]. Saeed o.fl. 2014 sýndi fram á mikilvægi epigenetic reglugerðar í einfrumu-til-átfrumna aðgreiningu og þjálfuðum ónæmisferlum [17]. Á sama tíma, Cheng o.fl. sannað að breyting á efnaskiptaleiðum yfir í súrefnisglýkólýsu er mikilvæg til að viðhalda þjálfuðu ónæmi [18]. Varðandi sambandið milli epigenetics og efnaskipta-framkallaðs þjálfaðs ónæmis, sýndi rannsóknin árið 2016 að frumuefnaskiptaendurforritun er miðlægt ferli þjálfaðs ónæmis af völdum BCG; efnaskipti og epigenetic breytingar eru samofin; og jákvæðar endurgjöfarlykkjur geta aukið þjálfaðar ónæmissvipgerðir [19]. Í ljósi þess vandamáls að þroskaðar meðfæddar ónæmisfrumur (td einfrumur) hafa stuttan líftíma í blóðrás miðað við lengd þjálfaðs ónæmis [20], sýndi rannsókn árið 2018 að innleiðing BCG í beinmerg (BM) breytir umritunarmynstur blóðmyndandi stofnfrumna (HSC) og fjölvirkrar forfrumna (MPP), og einfrumur/átfrumur sem þjálfaðir eru með BCG-framkölluðu HSC endurforritun eru sjálfbær in vivo og veita betri vernd [21], sem eykur þjálfaða ónæmiskerfið enn frekar til magn blóðmyndandi forfeðra.

Kostir cistanche tubulosa-styrkja ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Verkfæri þjálfaðs ónæmis

Epigenetic endurforritun er einn af sameinda aðferðum sem framkallar þróun þjálfaðs ónæmis [22]. Mismunandi gerðir af erfðafræðilegum breytingum innihalda DNA breytingar, RNA sem ekki eru kóðaðar, histónbreytingar og endurgerð litninga [23]. Auk epigenetic endurforritun, eru mismunandi frumu efnaskiptaleiðir einnig þátt í stjórnun og þróun einfruma, átfrumna og NK frumu-þjálfað ónæmi. Epigenetic breyting er aðferð til að stjórna tjáningu gena sem krefst samhæfingar á efnaskiptum frumna. Ennfremur er epigenetic endurforritun stjórnað af breytingum á efnaskiptavirkni ónæmisfrumna. Þjálfað ónæmi getur haft langtíma verndandi áhrif gegn sýkingu, sem er afleiðing af samskiptum við blóðmyndandi stofnfrumur [21] (Mynd 2).

Mynd 1 BCG og saga þjálfaðs ónæmis

Epigenetic endurforritun

BCG framkallar þjálfað ónæmi með því að bindast NOD2 viðtökum og erfðafræðileg endurröðun er lykillinn að því að stjórna tjáningu gena til að framkalla þjálfað ónæmi [16]. Epigenetic aðferðir fela aðallega í sér DNA metýleringu, breytingar á histónum eftir þýðingu og stjórnun RNA sem ekki er kóðað. DNA metýlering hindrar venjulega umritun, en histónbreytingar geta haft flóknari áhrif [24]. Epigenetic endurforritun einfruma, sem einkennist af útfellingu litningamerkja og breyttrar DNA metýleringarstöðu, stuðlar að tjáningu bólgueyðandi gena og endurskipulagning efnaskipta liggur til grundvallar langtímabreytingum á ónæmissvörun [19]. BCG bólusetning framkallar histónbreytingar og epigenetic endurforritun í einfrumum manna á frumkvöðlastöðum gena sem kóða bólgusýtókín eins og TNF- og IL -6 [16]. Þjálfaðir einfrumur og átfrumur sýndu virka og epigenetic endurforritun, sem leiddi til aukinnar framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepum IL-6, IL-1 og TNF- og chemokines, og aukinni átfrumnafjölgun og dánartíðni [25]. Á sama tíma stuðlar BCG einnig að NK frumum til að framleiða bólgueyðandi frumur eins og IL-1 og IL-6 [26]. Bólgueyðandi cýtókín framleidd af frumum, eins og TNF-, IL-1 og IL-6, samræma staðbundin og almenn bólgusvörun. TNF- og IL-1 virkja staðbundið æðaþel í röð, örva æðavíkkun, auka gegndræpi æða og gera kleift að safna sermipróteinum og hvítfrumum á sýkingarstaðinn. Að auki virkjar IL-1, ásamt IL-6, lifrarfrumur til að framleiða bráðafasaprótein. TÞessi prótein virkja komplementið og valda átfrumumyndun sýkla af völdum átfrumna og daufkyrninga [27]. Auk þess getur aukin losun æxlisdreps TNF- og IL-6 komið í veg fyrir berkla og veirusýkingar [21, 28]. Lækkun á veiruhækkun var í mikilli fylgni við uppstjórnun IL-1 [28]. Aukin daufkyrningavirkni varir í að minnsta kosti 3 mánuði og tengist erfðafræðilegri breytingu á histón 3 þrímetýleringu á lýsíni 4 (H3K4me3) um allt erfðamengi [29]. Átfrumur eru þjálfaðir til að auka tjáningu ýmissa mynsturþekkingarviðtaka (TLR4, CD206 og CD14); chemokine viðtakar (CCR2 og CXCR4); og samörvandi og/eða merkjasameindir (CD43, CD14, CD40) sem tengdust chromatin endurmótunarmerkinu H3K4me3 [30]. TÞessir viðtakar auðvelda örvun T-frumna, æðamyndun og sáragræðslu. Sem stórir þátttakendur í meðfæddri bólgusvörun af völdum ónæmis, gegna bólgusýtókínum og chemokines lykilhlutverki í vörn hýsils gegn örverusýkingu. Bólgusýtókín og kemokin gegna mikilvægu hlutverki í vörn hýsils gegn örverusýkingu [27, 31]. Auk meðfæddra ónæmisfrumna í staðbundnum vefjum hefur einnig verið greint frá því að þjálfað ónæmi sé framkallað í mergfrumufrumur BM, sem leiðir til einfruma með meiri ónæmisgetu og lengri tíma [21]. Nýleg rannsókn sýndi ennfremur fram á að BCG bólusetning framkallar þjálfað ónæmi með umritun, epigenomic og starfræna endurforritun á blóðmyndandi stofnfrumum, forfrumum og einfrumur [32]. BCG getur breytt BM örumhverfinu, sem leiðir til framleiðslu á frumudrepum með sýklatengdum sameindamynstri (PAMPs), sem geta óbeint haft áhrif á virkni blóðmyndandi stofn- og forfrumna [21]. BCG getur þjálfað meðfæddar ónæmisfrumur til að framleiða fleiri frumur, þar af hefur IL-1 mikil áhrif á mergmyndun [33]. IL-1 gæti verið innræn miðill sem tengir útlæga virkjun einstofna og átfruma með BCG við langtíma starfræna endurforritun á stigi mergfruma.

Mynd 2 BCG framkallar þjálfað ónæmi með því að bindast NOD2 viðtökum. Akt/mTOR leiðin er síðan virkjuð fyrir efnaskiptaskipti yfir í glýkólýsu. BCG örvar epigenetic og efnaskipta endurforritun meðfæddra ónæmisfrumna til að þjálfa meðfædd ónæmi. Epigenetic endurforritun og efnaskiptaendurforritun hafa áhrif hvort á annað. Með samspili við blóðmyndandi stofnfrumur hefur það langtíma verndandi áhrif gegn sýkingu. Þegar líkaminn var örvaður af BCG aftur framleiddu frumurnar eftir þjálfunarbólusetningu fleiri bólgueyðandi þætti

Efnaskipta endurforritun

Glýkólýsu, oxandi fosfórun og niðurbrotsferli glútamíns var stjórnað í einkjarna frumum í útlægum blóði eftir BCG sáningu [19]. Aukin glýkólýtísk umbrot í einfrumum leiðir til breytinga á efnaskiptaáætlun frumna frá oxandi fosfórun til loftháðrar glýkólýsu (Warburg áhrif) [18]. Arts o.fl. [19] sýndi að BCG-framkallað þjálfað ónæmi í einfrumur fylgdi efnaskiptabreytingu í átt að glýkólýsu með virkjun Akt/mTOR ferilsins. Umbrotsefni veita ekki aðeins hvarfefni fyrir lífmyndun heldur stjórna einnig ónæmissvörun með boðleiðum og genatjáningu [34]. Flest umbrotsefni eru mikilvæg hvarfefni og samþættir fyrir epigenetic ensímvirkni. Hindruð efnaskipti geta snúið við erfðafræðilegum breytingum í in vitro-þjálfuðu ónæmislíkani, sem leiðir til minni cýtókínviðbragða við endurörvun [35]. Heilbrigðir einstaklingar sem taka metformín, sem hindrar spendýramarkmið rapamýsínháðrar glýkólýsu, hafa minnkað ónæmissvörun eftir þjálfun, vegna minnkaðra histón H3 lýsín 9 trímetýlmerkja (H3K9me3) [19].

Hugsanlegar umsóknir

Forvarnir og meðferð berkla

BCG hefur verið notað til að koma í veg fyrir og meðhöndla berkla í 100 ár, en áhrif BCG eru mismunandi eftir einstaklingum. Fyrir börn er BCG aðallega notað til að koma í veg fyrir útbreiðslu berkla [36]. Prófunin sem gerð var í Úganda á árunum 1962 til 1970 sýndi að BCG hafði mikil og viðvarandi verndandi áhrif á líkþrá barnsberkla á þessu svæði [37]. Á undanförnum árum hefur komið í ljós að eftir að BCG er gefið ungbörnum eða börnum á skólaaldri eftir strangar berklaprófanir er hægt að koma í veg fyrir lungnaberkla og verndandi áhrif heilahimnuberkla og hirsisberkla virðast vera meiri en lungnavörn. berklar [38]. Þess vegna er snemmbúin bólusetning með BCG gagnleg til að draga úr tíðni þessara sjúkdóma.

Kostir cistanche tubulosa-antitumor

Krabbameinsmeðferð

BCG getur einnig gegnt hlutverki í krabbameini. Árið 1959, Old LJ. o.fl. sannaði að BCG hafði æxlishemjandi áhrif [39] og hægði á framgangi æxlisins með því að örva ónæmisörvandi áhrif [40]. Árið 1976, Morales A. o.fl. notaði fyrst BCG til að meðhöndla yfirborðskennt þvagblöðrukrabbamein [41]. Hingað til hefur BCG meðferð enn verið hefðbundin meðferð fyrir ífarandi þvagblöðrukrabbameini sem ekki er í vöðvum [42]. Þrátt fyrir að rannsóknin hafi leitt í ljós að BCG meðferð við krabbameini í þvagblöðru valdi lélegum svefngæðum hjá sjúklingum með ífarandi þvagblöðrukrabbamein sem ekki er í vöðvum, er virkni BCG við blöðrukrabbameini jákvæð [43]. Það kemur í ljós að hægt er að bæta þjálfað ónæmisstig og æxlishemjandi áhrif með því að breyta BCG til að tjá hærra stig af lykil PAMP sameindum [44]. Þetta sannar enn frekar virkni BCG við meðferð á þvagblöðrukrabbameini. Að auki getur BCG einnig dregið úr hættu á sortuæxlum [45] en er einnig notað við meðferð sjúklinga með sortuæxli á III stigi [46]. Nýleg rannsókn sýndi að BCG getur framkallað frumudauða og sjálfsát í magakrabbameinsfrumum, virkjað eitilfrumur og aukið æxlisvirkni ónæmisfrumna [47]. Þar að auki tengist snemma BCG bólusetning barna hættu á að draga úr lungnakrabbameini [48] og hvítblæði [49], og fyrri BCG bólusetning er líkleg til að draga úr æxlisdauða [50]. Önnur rannsókn sýndi að BCG gæti haft virkni gegn nýrnakrabbameini og krabbameini í blöðruhálskirtli [51]. Það má sjá að það að kanna hvernig hlutverk BCG er mikilvægt fyrir meðferð krabbameins.

Veirueyðandi áhrif

BCG getur haft veirueyðandi áhrif á ýmsar veirur. Til dæmis er sýnt fram á að BCG-framkallað erfðafræðileg endurforritun um allt erfðaefni í einfrumum verndar menn fyrir tilraunasýkingum frá veiklaðum bóluefnisstofnum gulsóttar, sem getur verið mikilvægt fyrir virkni IL-1 sem framleidd er einfruma til að ná verndandi áhrifum [ 28]. Þar sem líkamsónæmi aldraðra hefur mismunandi hnignun en ungra, er auðvelt að smitast af vírusum hjá öldruðum, þá getur sáning á BCG verið árangursríkt forvarnarval. Rannsóknin hefur leitt í ljós að sáning á öldruðum með BCG í 3 mánuði í röð, einu sinni í mánuði, getur verulega komið í veg fyrir bráðar öndunarfærasýkingar þeirra [52]. Tilraunarannsókn á músum sýndi að BCG getur komið í veg fyrir sýkingar af ýmsum DNA og RNA veirum, þar á meðal herpes og inflúensuveirum [53]. Ennfremur, í slembiraðaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu, kom í ljós að BCG bólusetning fyrir inflúensubólusetningu getur verulega bætt viðbragðsmagnið og flýtt fyrir framköllun mótefnisins gegn 2009 inflúensufaraldrinum A(H1N1), og sáningin á BCG getur einnig stjórnað áhrif inflúensubóluefnisins á framleiðslugetu cýtókína [54]. Útlit þessa fyrirbæris getur verið vegna þess að BCG hefur áhrif á vessa- og frumuviðbrögð við inflúensubóluefninu. Þegar inflúensubóluefnið er gefið gegnir BCG í líkamanum ákveðnu styrkjandi hlutverki, sem virkar sem hjálparefni og eykur ónæmissvörun líkamans við inflúensu. Ennfremur getur BCG einnig aukið ólík viðbrögð gegn stífkrampa eiturefni og mænusóttarveiru bóluefni [55]. Í nýlegri rannsókn var raðbrigða BCG bóluefnið smíðað með því að setja inn BZLF1 og LMP2 gen af ​​EB veirum, rBCG bóluefni sem tjáir tvö gen sýnir augljóslega áhrifaríka ónæmisbælingu fyrir æxli jákvæðra EB veira [56], sem gefur góða hugmynd fyrir áframhaldandi þróun skilvirkari veirueyðandi bóluefni. Fyrir algengar og fituvörtur barna getur staðbundin ónæmismeðferð við BCG verið nýtt, árangursríkt, öruggt val [57]. Engu að síður hafa mismunandi tegundir vörta mismunandi viðbrögð við BCG. Tvíblind, slembiraðað samanburðarrannsókn sýndi að inndæling BCG í húð er skilvirkari við að meðhöndla veiruvörtur að vissu marki [58]. Að auki getur snemmbúin BCG bólusetning verið gagnleg til að létta klínískt heilkenni og langtímaferli þess af vörtum [59]. Í stuttu máli má segja að tíminn, leiðin og skammturinn af BCG bólusetningu hafi mismunandi áhrif á mismunandi sjúkdóma. Þess vegna er nauðsynlegt að skýra sérstakt kerfi BCG til að koma í veg fyrir sjúkdóma. Á undanförnum árum hefur komið í ljós að BCG hefur mikla möguleika gegn kransæðaveirusjúkdómi 2019 (COVID-19). Þjálfað ónæmi framkallað af BCG bólusetningu í fæðingu getur haft ónæmi gegn COVID-19 [60, 61]. Í fyrsta lagi, þegar fólk verður fyrir sýkingum eða sjúkdómsvaldandi þáttum, getur það styrkt BCG-framkallað þjálfað ónæmi við fæðingu, sem er svipað og endurbólusetning, og gegnir þannig hlutverki í ónæmi. Í öðru lagi getur mótspyrna þess náðst með því að hindra veiruafritun með BCG, sem leiðir til minnkunar á veirumagni, fylgt eftir með minnkun á bólgu og einkennum. Hins vegar fundust ekki verndandi áhrif BCG í annarri greiningu [62]. Með öðrum orðum, þrátt fyrir að fólkið hafi verið sáð með BCG bóluefninu, geta greiningarniðurstöður verið mismunandi vegna mismunandi eiginleika íbúa. Tíu BCG er ófullnægjandi til að koma í veg fyrir COVID-19. Þess vegna hefur hlutverk BCG í COVID-19 engar skýrar sannanir og frekari rannsókna er þörf.

Meðhöndlun sjálfsofnæmissjúkdóma

BCG getur einnig haft mikla möguleika gegn sjálfsofnæmissjúkdómum. Rannsóknir hafa komist að því að BCG sáning tengist lækkun blóðsykursfalls hjá sjúklingum með langt gengna sykursýki af tegund 1 [63]. Lækkun á blóðsykri er samverkun lækkunar á glúkósaframleiðslu og aukinni glúkósaneyslu. BCG bólusetning getur komið á stöðugleika eða jafnvel dregið úr magni glýkósýleraðs blóðrauða, og framkallað TNF- flýtir fyrir dauða sjálfsvarandi T-frumna í eyjum. Að auki sýndi kerfisbundin umbreyting glúkósaefnaskipta frá oxandi fosfórýleringu í loftháð glýkólýsu háan nýtingarhraða glúkósa. Tíu samanlögð áhrif ofangreindra aðferða geta náð því markmiði að lækka blóðsykursgildi. Athuganir á dýralíkönum af sjálfsofnæmi fyrir sykursýki eru í samræmi við það þar sem BCG hefur ónæmisbælandi áhrif, ef til vill tengist það fækkun jákvæðra sjálfsmótefna GAD65 og IA -2 hjá sjúklingum með sykursýki í Suður-Indlandi [64]. Að auki, í músatilraun, getur BCG sýking hamlað þróun sjálfsofnæmis heilahimnubólgu [65]. BCG getur einnig dregið úr framgangi MS-sjúkdóms og dregið úr framvindu heilaskemmda [66]. Ofangreindar rannsóknir hafa sýnt að BCG gegnir stóru hlutverki í meðferð sjálfsofnæmis heilasjúkdóma. Athyglisvert er að hóprannsókn sýndi að BCG hafði ekki áhrif á algengi astma, exems eða frjókornahita á tímabilum barna. Hins vegar er nýburabólusetning BCG tengd lágri tíðni astma [67]. Þetta virðist nást með því að bæla ónæmissvörun hjálparfrumna af T{12}}gerð sem eru sértækar fyrir astma. Á sama tíma, þar sem BCG getur breytt örumhverfi beinmergs, getur BCG stjórnað þroska ónæmisfrumna og framleiðslu frumuefna á frumstigi eða jafnvel í öllu ferlinu og þannig náð langtíma verndandi áhrifum. Kerfisbundin endurskoðun komst að þeirri niðurstöðu að BCG bólusetning gæti ekki verið áhrifarík aðal fyrirbyggjandi aðferð gegn þróun ofnæmisnæmis og sjúkdóma [68]. Þrátt fyrir það er enn rannsókn sem bendir til þess að BCG bólusetning á fyrstu dögum lífsins geti komið í veg fyrir astma með því að stilla ónæmisþroskaferlið [69]. Þrátt fyrir að engar skýrar vísbendingar séu fyrir áhrifaríkum áhrifum BCG á astma, er það þess virði að rannsaka frekar til að skýra gildi BCG á aðra sjálfsofnæmissjúkdóma.

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

Aðrir sjúkdómar og hugsanleg skaðleg áhrif

BCG getur haft ákveðin áhrif á marga aðra sjúkdóma. Til dæmis er ónæmismeðferð BCG á blöðrukrabbameini í tengslum við verulega minni hættu á Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki [70], og BCG dregur úr malaríusýkingu í mönnum hjá hluta sjálfboðaliða [71]. Það kemur á óvart að það eru ekki nægar sannanir til að koma í veg fyrir malaríu með BCG bólusetningu [72, 73]. Og BCG getur stuðlað að framgangi langvinnra bólgusjúkdóma [74]. Þetta sýnir að þjálfað ónæmi hefur jákvæð áhrif á meðhöndlun krabbameins, vírusa og sjálfsofnæmissjúkdóma, en þjálfað ónæmi getur einnig haft skaðleg áhrif. Til að draga saman, þó að til séu bókmenntir sem styðja verndandi áhrif BCG-framkallaðs þjálfaðs ónæmis í sumum tilfellum, eru vísbendingar um aðrar sýkingar og sjúkdóma ekki alltaf svo sterkar

Ályktanir

Það er enn margt sem þarf að læra um þjálfað ónæmi. Í fyrsta lagi ætti að rannsaka kerfi þjálfaðrar ónæmis dýpra, þar á meðal sameindakerfi og boðleiðir mismunandi frumna sem taka þátt, og frekari útskýringar á endurforritun efnaskipta og erfðafræðilegra ferla er þörf. Í öðru lagi, til að auðvelda beitingu þess á fleiri klínískar sjúkdóma, er nauðsynlegt að skýra áhrif þjálfaðrar bólusetningar á mismunandi sjúkdóma. Að lokum er hægt að nota ósértæka vernd þjálfaðrar bólusetningar til að þróa nýja kynslóð bóluefna til að átta sig á krossverndarmöguleikum mismunandi bóluefna.

Heimildir

1. Petrof SA, útibú A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): dýratilraunir og fyrirbyggjandi ónæmisaðgerðir barna. Am J Public Health Nations Health. 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, o.fl. Skilgreina þjálfað ónæmi og hlutverk þess í heilsu og sjúkdómum. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375–88.

3. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Þjálfað ónæmi: áætlun um meðfædd ónæmisminni í heilsu og sjúkdómum. Vísindi. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. La bólusetning fyrirbyggjandi gegn berkla par le "BCG." Am Public Health Assoc. 1928;18(8):1075.

5. Pearl R. Um sjúkleg tengsl krabbameins og berkla. Proc Soc Exp Biol Med. 1928;26(1):73–5.

6. Levine MI, Sackett MF. Niðurstöður BCG bólusetningar í New York borg. Am Rev Tuberc. 1946;53:517–32.

7. Ferguson RG, Simes AB. BCG bólusetning indverskra ungbarna í Saskatchewan. Berklar. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. BCG bólusetning á berklaheimilum. Am Rev Respir Dis. 1961;84:690–704.

9. Mackaness GB. Ónæmisfræðilegur grunnur áunninnar frumuþols. J Exp Med. 1964;120(1):105–20.

10. Mackaness GB. Áhrif ónæmisfræðilega skuldbundinna eitilfrumna á virkni átfrumna in vivo. J Exp Med. 1969;129(5):973–92.

11. Clark IA, Allison AC, Cox FE. Vörn músa gegn babesia og plasmodium með BCG. Náttúran. 1976;259(5541):309–11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. Skilyrði fyrir bacille calmette-guérin olli ónæmi fyrir sýkingu með schistosoma mansoni í músum. J

13. Infect Dis. 1978;137(5):550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Ónæmisstýring með lágveiru, spírandi afbrigði af candida albicans frekari vísbendingar um virkjun átfrumna sem einn af áhrifaaðferðum ósértækrar sýkingavarnarverndar. . J Med Vet Mycol. 1988;26(5):285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. BCG ör og jákvæð túberkúlínviðbrögð tengd minni barnadauða í Vestur-Afríku ósértæk jákvæð áhrif af BCG. Bóluefni. 2003;21:2782–90.

15. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Þjálfað friðhelgi: minning fyrir meðfædda hýsilvörn. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, o.fl. Bacille calme tteguerin framkallar NOD2-háða ósértæka vörn gegn endursýkingu með epigenetic endurforritun einfruma. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, o.fl. Epigenetic forritun á einfrumu-til-átfrumna aðgreiningu og þjálfað meðfædda ónæmi. Vísindi. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, o.fl. MTOR og HIF-1 -miðluð loftháð glýkólýsa sem efnaskiptagrundvöllur fyrir þjálfað ónæmi. Vísindi. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, o.fl. Ónæmisbreytingarferlar í þjálfuðu ónæmi af völdum BCG. Cell Rep. 2016;17(10):2562–71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, o.fl. Stöðun á mergmyndun forfeðra er óaðskiljanlegur hluti af þjálfuðu ónæmi. Cell. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC, o.fl. BCG fræðir blóðmyndandi stofnfrumur til að mynda verndandi meðfædd ónæmi gegn berklum. Cell. 2018;172(1–2):176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Þjálfað ónæmi: afleiðingar fyrir ólík áhrif BCG bólusetningar. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. Erfðafræðileg stjórnun á meðfæddu ónæmissvörun við sýkingu. Nat Rev Immunol. 2019;19(7):417–32.

24. Donohoe DR, Bultman SJ. Efnaskiptaerfðafræði: innbyrðis tengsl á milli orkuefnaskipta og epigenetic stjórn á tjáningu gena. J Cell Physiol. 2012;227(9):3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, o.fl. Candida albicans sýking veitir vörn gegn endursýkingu með virkri endurforritun einfruma. Cell Host Microbe. 2012;12(2):223–32.

26. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-framkallað þjálfað ónæmi í NK frumum: hlutverk fyrir ósértæka vörn gegn sýkingu. Clin Immunol. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. Viðurkenning á örverum og virkjun ónæmissvörunar. Náttúran. 2007;449(7164):819–26.

28. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, o.fl. BCG bólusetning verndar gegn tilraunaveirusýkingu hjá mönnum með framkalli frumeinda sem tengjast þjálfuðu ónæmi. Cell Host Microbe. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, o.fl. BCG bólusetning framkallar langtíma starfræna endurforritun daufkyrninga úr mönnum. Cell Rep. 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. Þjálfað ónæmi mótar bandvefsmyndun af völdum bólgu. Nat Commun. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. Hýsir meðfædda ónæmisviðtaka og meira vit í örverusýkingum. Cell Host Microbe. 2008;3(6):352–63.

32. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Handler K, Picelli S, o.fl. BCG bólusetning hjá mönnum framkallar þjálfað ónæmi í gegnum blóðmyndandi forfeðra hólfið. Cell Host Microbe. 2020;28(2):322–34.

33. Dinarello CA. IL-1 fjölskyldan og bólgusjúkdómar. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(5):S1-13.

34. Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Chmielewski K, Stewart KM, Ashall J, Everts B, o.fl. Netsamþætting samhliða efnaskipta- og umritunargagna sýnir efnaskiptaeiningar sem stjórna átfrumnaskautun. Ónæmi. 2015;42(3):419–30.

35. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. In vitro tilraunalíkan af þjálfuðu meðfæddu ónæmi í frumeinfrumum manna. Clin Vaccine Immunol. 2016;23(12):926–33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. Áhrif BCG bólusetningar á berkla heilahimnubólgu í æsku og herberkla um allan heim: meta-greining og mat á hagkvæmni. Lancet. 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. BCG bólusetning barna gegn holdsveiki í Úganda: lokaniðurstöður. J Hyg (Lond). 1981;87(2):233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, o.fl. Vörn með BCG bóluefni gegn berklum: kerfisbundin endurskoðun á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Clin Infect Dis. 2014;58(4):470–80.

39. Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. Áhrif bacillus calmette-guerin sýkingar á ígrædd æxli í músinni. Náttúran. 1959;184(5):291–2.

40. Han RF, Pan JG. Getur bláæðabacillus Calmette-guérin dregið úr endurkomu hjá sjúklingum með yfirborðskennt þvagblöðrukrabbamein? Safngreining á slembiröðuðum rannsóknum. Þvagfæralækningar. 2006;67(6):1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Intracavitary bacillus calmette-guerin í meðhöndlun á yfirborðslegum þvagblöðruæxlum. J Urol. 1976;116(2):180–3.

42. Larsen ES, Joensen UN, Poulsen AM, Goletti D, Johansen IS. Bacillus Calmette-guérin ónæmismeðferð við þvagblöðrukrabbameini: endurskoðun á ónæmisfræðilegum þáttum, klínískum áhrifum og BCG sýkingum. APMIS. 2020;128(2):92–103.

43. Miyake M, Nishimura N, Oda Y, Owari T, Hori S, Morizawa Y, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Torimoto K, o.fl. Intravesical bacillus calmette-guerin meðferð völdum versnun svefngæða hjá sjúklingum með ífarandi þvagblöðrukrabbameini sem ekki er í vöðvum: mat á hagnýtum niðurstöðum byggt á spurningalistakönnun og virkni. Stuðningsþjónusta krabbamein. 2022;30(1):887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P, o.fl. Endurhannað BCG oftjáandi hringlaga di-AMP eykur þjálfað ónæmi og sýnir betri virkni gegn krabbameini í þvagblöðru. Nat Commun. 2022;13(1):878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, et al. Öfugt samband sortuæxla og fyrri bólusetninga gegn berklum og bólusótt: niðurstöður FEBIM rannsóknarinnar. J Invest Dermatol. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calmette-guerin (BCG): Barátta þess gegn sýkla og krabbameini. Urol Oncol. 2021;39(2):121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J, o.fl. Bacillus Calmette guérin (BCG) virkjar eitilfrumur til að stuðla að sjálfsát og frumumyndun MGC-803 frumna í magakrabbameini. Cell Mol Biol. 2018;64(6):11–6.

48. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, Aronson NE. Samtök BCG bólusetninga í æsku með síðari krabbameinsgreiningum: 60-árs eftirfylgni af klínískri rannsókn. JAMA Netw Open. 2019; 2(9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, o.fl. Snemma bólusetning verndar gegn hvítblæði barna: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Sci Rep. 2017;7(1):15986.

50. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, Whittle H, Benn CS. Lítil slembiröðuð rannsókn meðal barna í lágfæðingarþyngd sem fá bacillus Calmette-guérin bólusetningu við fyrstu heimsókn á heilsugæslustöð. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(3):306–8.

51. Gandhi NM, Morales A, Lamm DL. Bacillus Calmette-guérin ónæmismeðferð við krabbameini í kynfærum. BJU Int. 2013;112(3):288–97.

52. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. Virkni bacillus calmette-guerin bólusetninga til að koma í veg fyrir bráða sýkingu í efri öndunarvegi hjá öldruðum. Acta Medica Indonesiana. 2011;43(3):185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Ósértæk áhrif BCG bóluefnis á veirusýkingar. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1473–8.

54. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R, Rimmelzwaan GF, Pickkers P, Netea MG. BCG bólusetning eykur ónæmingargetu síðari inflúensubólusetningar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum: slembiraðað, lyfleysu-stýrð tilraunarannsókn. J Infect Dis. 2015;212(12):1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ. BCG bólusetning nýbura tengist aukinni T-helper 1 ónæmissvörun við ólíkum ungbarnabóluefnum. Tilraunir Vaccinol. 2014;1:31–5.

56. Xue QJ, Yu HX, Liu A, Wang H, Li YQ, Chen T, Wang QL. Hamlandi áhrif rBCG á EB veirujákvæð æxli með því að nota EB veiru samruna gen. Appl Microbiol Biotechnol. 2022;106(1):185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. Meðferð á algengum og flugvörtum hjá börnum með staðbundnum lífvænlegum bacillus calmette-guerin. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K, o.fl. Ónæmismeðferð í veiruvörtum með bacillus calmette-guerin bóluefni í húð á móti tuberculin hreinsað próteinafleiða í húð: tvíblind, slembiraðað samanburðarrannsókn sem ber saman virkni og öryggi á háskólastigi í Austur-Indlandi. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, et al. Áhrif bacilli calmetteguerin eftir fyrsta afmýlingartilvik í miðtaugakerfi. Taugalækningar. 2014;82(1):41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Gæti BCG bólusetning framkallað verndandi þjálfað ónæmi fyrir SARS-CoV-2? Framan Immunol. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Lögboðin bacillus Calmette-guérin (BCG) bólusetning spáir fyrir um feita feril fyrir útbreiðslu COVID-19. Sci Adv. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. Skortur á sönnunargögnum fyrir BCG bóluefnisvörn gegn alvarlegu COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(41):25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, et al. Langtíma lækkun á blóðsykri í háþróaðri sykursýki af tegund 1: gildi framkallaðrar loftháðrar glýkólýsu með BCG bólusetningum. NPJ bóluefni. 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. BCG bólusetning og GAD65 og IA-2 sjálfsmótefni í sjálfsofnæmissykursýki í suðurhluta Indlands. Ann NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin sýking í miðtaugakerfi bælir tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu og Th17 svörun á IFN-gamma óháðan hátt. J Immunol. 2008;181(9):6201–12.

66. Faustman DL, Wang L, Okubo Y, Burger D, Ban L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruch J, o.fl. Sönnun á hugmyndinni, slembiröðuð, stýrð klínísk rannsókn á bacillus-calmette-guerin til meðferðar á langtíma sykursýki af tegund 1. PLoS EINN. 2012;7(8): e41756.

67. Marks GB, Ng K, Zhou J, Toelle BG, Xuan W, Belousova EG, Britton WJ. Áhrif BCG bólusetningar nýbura á atopy og astma á aldrinum 7 til 14 ára: söguleg hóprannsókn í samfélagi með mjög lágt algengi berklasýkingar og hátt algengi ofnæmissjúkdóms. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):541–9.

68. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG bólusetning og ofnæmi: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):246–53.

69. El-Zein M, foreldri ME, Benedetti A, Rousseau MC. Verndar BCG bólusetning gegn þróun astma hjá börnum? Kerfisbundin úttekt og meta-greining á faraldsfræðilegum rannsóknum. Int J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. Ónæmismeðferð með blöðrukrabbameini með BCG tengist verulega minni hættu á Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki. Bóluefni. 2021;9(5):491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et al. Niðurstöður stjórnaðrar malaríusýkingar í mönnum eftir BCG bólusetningu. Nat Commun. 2019;10(1):874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG veitir skammtímavörn gegn tilrauna heilamalaríu í ​​músum. Bóluefni. 2020;8(4):745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. Endurbólusetning með bacillus calmette-Guerin (BCG) bóluefni dregur ekki úr veikindum af völdum malaríu í ​​afrískum börnum. Trop Med Int Health. 2007;12(2):224–9.

74. Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Vanaðlöguð meðfædd ónæmisþjálfun á mergmyndun tengir bólgukvilla. Cell. 2022;185:1709–27.