Storknun, próteasavirkir viðtakar og nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki: Lærdómur frá ENOS-skortum músum

Endothelial nitric oxide synthasiVitað er að vanstarfsemi (eNOS) eykur framvindu og horfurnýrnasjúkdómur af völdum sykursýki(DKD). Einn af þeim leiðum sem þetta er náð er að lágt eNOS gildi tengist ofstorknun, sem stuðlar að nýrnaskaða. Í ytri storkufallinu auka vefjaþátturinn (þáttur III) og storkuþættir aftan við, eins og virkur þáttur X (FXa), bólgu með virkjun próteasavirkja viðtaka (PAR). Nýlega hefur verið sýnt fram á að skortur á eða minnkað eNOS tjáningu í sykursýkismúsum, sem fyrirmynd að langt gengið DKD, eykur gildi nýrnavefsþátta og PAR1 og2 tjáning í nýrum þeirra. Ennfremur lyfjahömlun eða erfðafræðileg eyðing á storkuþáttum eða PARbætt bólgu í DKDí músum sem skortir eNOS. Í þessari umfjöllun drögum við saman tengslin milli eNOS, storknunar og PAR og leggjum til nýjan meðferðarkost til að meðhöndlasjúklingar með DKD. 

Leitarorð: glomerulosclerosis af völdum sykursýki; þáttur Xa; bólga; vefja þáttur

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ NÁTTÚRULEGA LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Kynning

Fjöldi sjúklinga meðnýrnasjúkdómur af völdum sykursýki(DKD) fer vaxandi um allan heim (de Boer o.fl. 2011; Kainz o.fl. 2015; Ogurtsova o.fl. 2017). DKD er ein helsta dánarorsök sjúklinga með fylgikvilla sykursýki (Afkarian o.fl. 2013). Ennfremur er DKD framsækið og er aðalorsökin fyrirnýrnasjúkdóm á lokastigikrefjastnýrnauppbótarmeðferð(Gregg o.fl. 2014; Liyanage o.fl. 2015). Í Japan,sykursýkis nýrnakvillaeru meira en 39% nýrra skilunarsjúklinga (Nitta o.fl. 2020). Þess vegna erþróun nýrrar meðferðarvalkostir eru nauðsynlegir til að stjórna sjúklingum með DKD.

Aukinn áhugi er á hlutverki storkukerfisins íDKD meingerð.Ofstorknuntengist DKD (Goldberg 2009; Domingueti o.fl. 2016). Sýnt hefur verið fram á að hækkað fíbrínógenmagn í blóði tengist lágum áætluðum gaukulsíunarhraða, mikilli próteinmigu og alvarlegum vefjafræðilegum skaða og það var spá fyrir framvindu til lokastigs nýrnasjúkdóms (Dalla Vestra o.fl. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang o.fl. 2018). Sumar rannsóknir hafa sýnt fram á fylgni á milli magns D-dímers, fíbrín niðurbrotsafurðar, og skerta nýrnastarfsemi í DKD (Domingueti o.fl. 2018; Pan o.fl. 2018). Ofstorknun í DKD ræðst líklega af mörgum þáttum. Til dæmis virkjar renín-angíótensín-aldoste ronakerfið vefjaþátt (TF, þáttur III) og eykur segamyndun (Dielis o.fl. 2005). Annars er blóðsykurshækkun, blóðfituhækkun, bólga eða truflun á starfsemi æðaþels þátt í for-segamyndun undir DKD meingerð (Goldberg 2009).

Truflun á starfsemi æðaþels er til staðar í DKD sem þróast yfir í örvandi fylgikvilla (Goldberg 2009; Nakagawa o.fl. 2011). Skert æðaþels nitric oxide synthase (eNOS) framleiðsla eða skert eNOS virkni (td skert eNOS fosfórun) er einkenni truflunar á starfsemi æðaþels í DKD (Nakagawa o.fl. 2011; Cheng o.fl. 2012). Við höfum sýnt fram á að tap á eNOS tjáningu var tengt hækkun á TF stigi og ytri storkuvirkni (Li o.fl. 2010; Wang o.fl. 2011a), sem er nátengt segamyndun hjá sjúklingum með langvarandi nýru sjúkdóma (Kolachalama o.fl. 2018).

Til viðbótar við aukna hættu á segamyndun, miðla storkupróteasar, eins og virkur þáttur FVII (FVIIa), virkur þáttur (FXa) og trombín, sem eru til staðar í ytri storkufallinu, vefjaskaða í gegnum próteasavirkjaðan viðtaka ( PAR) háð kerfi (Madhusudhan o.fl. 2016; Posma o.fl. 2019). Í þessari umfjöllun tökum við saman niðurstöðurnar sem fengust frá sykursýkismúsum sem skortir eNOS og ræðum sambandið milli storku-PAR ferilsins, eNOS stiga og DKD meingerð.

Vefjaþáttur/próteasavirkjaðir viðtakaleiðir

Vefjaþáttur (TF), þekktur sem storkuþáttur III, er 47 kDa yfirhimnuprótein sem hefur samskipti við storkuþátt VII (FVII) (Grover og Mackman 2018). TF/FVIIa flókið er virkjaður ytri storkufallsins og hvatar virkjun FX og FIX. FXa og virkjaður co-factor V (FVa) mynda forverjandi fléttu sem myndar trombín. Að lokum breytir trombín fíbrínógeni í fíbrín, sem leiðir til myndunar blóðsega (Grover og Mackman 2018). TF er tjáð bæði í sléttum vöðvafrumum í æðum og óviðkomandi trefjafrumum. Við bólguaðstæður er tjáning þess framkölluð í æðaþelsfrumum eða blóðrásarfrumum eins og einfrumur (Østerud og Bjørklid 2006).

Próteasavirkjaðir viðtakar (PAR) eru meðlimir G-próteintengdra viðtaka yfirfjölskyldunnar, sem samanstendur af fjórum PAR próteinum (PAR1-4). PARs gangast undir klofnun með próteasa í N-enda endanum og eru virkjuð við tengingu við nýjan N-enda sem inniheldur tjóðrað bindil. Fjórir meðlimir PAR (PAR1-4) eru virkjaðir með sérstökum storkupróteasum: TF og FVIIa flókið virkjar PAR2, þáttur Xa virkjar bæði PAR1 og PAR2 og trombín virkjar PAR1, PAR3 og PAR4 (Camerer o.fl. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier og Ruf 2012; Zhao o.fl. 2014). Sambandið milli TF, storknunarpróteasa og PAR er sýnt á mynd 1.

Vitað er að PAR eru víða tjáð í nýrnafrumum og taka þátt í meinalífeðlisfræði nýrnaskaða. Bæði PAR1 og PAR2 eru tjáð í gauklaæðaþelsfrumum, mesangial frumum og nýrnapíplufrumum úr mönnum eða músum; PAR2, PAR3 og PAR4 eru tjáð í fræfrumum manna; PAR1, PAR3 og PAR4 eru tjáð í músabeinfrumum (Tanaka o.fl. 2005; Vesey o.fl. 2005; Madhusudhan o.fl. 2012; Dong o.fl. 2015; Madhusudhan o.fl. 2016).

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á skaðleg eða verndandi áhrif PAR í nýrnaskaða, benda uppsöfnuð gögn til þess að PARs auki bólgu með því að örva framleiðslu cýtókína og chemokines (Rothmeier og Ruf 2012; Isermann 2017; Posma o.fl. 2019). Í samræmi við þessa niðurstöðu stuðla PAR1 og PAR2 örvar tjáningu bólgumiðla, svo sem monocyte chemotactic protein 1 (MCP1) og plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), og pro-fibrotic sameindir í æðaþelsi. , mesangial og nýrnapípulaga frumur (Vesey o.fl. 2005; Vesey o.fl. 2013; Ellinghaus o.fl. 2016; Waasdorp o.fl. 2016; Oe o.fl. 2019). Í in vivo rannsóknum dró skortur á PAR1 eða nærveru PAR1 hemla úr bólgu í líkönum af hálfmánans gauklabólgu eða teppandi nýrnaskaða (Cunningham o.fl. 2000; Waasdorp o.fl. 2019; Lok o.fl. 2020). Á sama hátt fylgdu meðferðaráhrifum PAR2 hömlunar í nýrnaskaða minnkun á bólgu í nýrum (Hayashi o.fl. 2016; Du o.fl. 2017; Han o.fl. 2019; Watanabe o.fl. 2019).

Endothelial Nitric Oxide Synthase Polymorphisms í DKD

Endothelial nitric oxide synthasi (eNOS) er ein af þremur NOS ísóformum og það stuðlar að framleiðslu á NO í æðaþelinu (Walford og Loscalzo 2003). NO framleitt af eNOS í æðaþeli gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna slökun í æðum, bólgueyðandi og koma í veg fyrir segamyndun (Walford og Loscalzo 2003). Skert eNOS tjáning tengist þróun DKD. Nýlega gerðar smágreiningar á mönnum hafa leitt í ljós að G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) og intron 4b/4a ​​(rs869109213) í eNOS (NOS3) genum eru nátengd þróun DKD (Dellamea o.fl. 2014; Zhang o.fl. 2015; Dong o.fl. 2018). Af þessum afbrigðum hefur hlutverk G894T (Glu298Asp) fjölbreytileika í eNOS virkni verið vel lýst. Minnkuð framleiðsla á NO eða nítrítsöfnun kom fram í transsýktum CHO frumum með 298Asp samanborið við þær með 298Glu (Noiri o.fl. 2002). Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að minnkuð framleiðsla NO af völdum eNOS truflunar sé mikilvæg fyrir framgang DKD hjá mönnum.

Mynd 1. Tengsl storkuþátta og próteasavirkjaðra viðtaka (PAR). Í ytri storkufallinu virkjar vefjaþátturinn (TF) og virkur FVII (FVIIa) flókið próteasavirkjaðan viðtaka 2 (PAR2), virkur FX (FXa) virkjar bæði PAR1 og PAR2 og trombínmarkmiðin PAR1, PAR3 og PAR4. Klofnun á N-enda röð PAR með storkupróteasum sýnir nýja N-enda röð sem virkar sem tjóðraður bindill og stuðlar að bólgu.

Sykursýkismýs sem skortir eNOS sem fyrirmynd af nýrnakvilla með sykursýki

Stofnun áreiðanlegra forklínískra líkana sem líkjast DKD hjá mönnum er nauðsynleg fyrir rannsókn á nýjum meðferðarmöguleikum. Byggt á sönnunargögnum sem sýna tengsl milli eNOS fjölbreytni og DKD, hafa nokkrar rannsóknir sýnt fram á að eNOS útsláttarlíkön af tegund I og tegund II DM eru nokkrar af þeim farsælu líkönum sem líkja eftir DKD manna (Brosius o.fl. 2009; Azushima o.fl. 2018). Sýnt var fram á að sykursýkismýs af völdum streptósótósíns sem skortir eNOS fá alvarlega albúmínmigu, mesangial stækkun, þykknun á gauklagrunnhimnu og slagæðahýalínósu, sem líkist DKD úr mönnum (Nakagawa o.fl. 2007). Á sama hátt sýndu sykursýkismýs af tegund II (db/db) sem skorti eNOS alvarlega glomerulosclerosis og albúmínmigu (Zhao o.fl. 2006).

Hækkuð TF í sykursýkismúsum sem skortir eNOS

NO hindrar segamyndun og blóðflagnasamloðun (Walford og Loscalzo 2003). Vegna þess að gauklamyndun kom fram hjá músum með sykursýki sem skorti eNOS (Nakagawa o.fl. 2007), er skert eNOS tjáning líklega tengd aukinni TF-háðri storknun. Fjallað hefur verið um tengsl eNOS og TF í DKD í fyrri skýrslum okkar (Li o.fl. 2010; Wang o.fl. 2011a; Oe o.fl. 2016) (mynd 2).

Minni eða skortur á eNOS tjáningu eykur TF virkni nýrna í Akita músum með sykursýki

Við einkenndum TF tjáningu í Akita (Ins2Akita/+) músum með sykursýki, líkan af tegund I DM, með mismunandi tjáningarstig eNOS (eNOS+/+, eNOS+/- og eNOS-/-) (Wang o.fl. 2011a). Við komumst að því að alvarleiki DKD tengdist minni eNOS tjáningu. Útskilnaður albúmíns í þvagi, gauklakölkun og minnkun á gauklasíunarhraða jókst í eftirfarandi röð: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. Athyglisvert er að TF tjáning og virkni nýrna jókst í eNOS+/-; Ins2Akita/+ og eNOS-/-; Ins2Akita/+ mýs samanborið við þær í eNOS+/+; Ins2Akita/+ mýs. Glomerular fibrin útfelling var einnig athyglisverð í eNOS+/-; Ins2 Akita/+ og eNOS-/-; Ins2 Akita/+ mýs. Ennfremur var Tf mRNA tjáning í nýrum í tengslum við alvarleika sjúkdómsins, útskilnað albúmíns í þvagi og tjáningu bólgueyðandi frumuefna í nýrum.