Cistanche Deserticola fjölsykrur draga úr vitrænni hnignun í öldrunarmúsum með því að endurheimta örveru-heilaásinn í þörmum
Mar 05, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
Yuan Gao 1,*, Bing Li 1,*, Hong Liu 1, Yajuan Tian 2, Chao Gu 1, Xiaoli Du 1, Ren Bu 1, Jie Gao 1, Yang Liu 1, Gang Li 1
ÁSTANDUR
Nýlegar vísbendingar benda til þess að breytingar á örveru-heilaás í þörmum geti valdið vitsmunalegri skerðingu með öldrun. Í þessari rannsókn sáum við að langvarandi gjöf D-galaktósa til músa olli vitsmunalegri hnignun, örverusjúkdómi í þörmum, bólgu í útlimum og oxunarálagi. Í þessu líkani um aldurstengda vitræna hnignun,Cistanche deserticola fjölsykrur(CDPS) bætti vitræna virkni í D-galaktósa-meðhöndluðum músum með því að endurheimta örverujafnvægi í þörmum og dregur þannig úr oxunarálagi og útlægum bólgum. Hin jákvæðu áhrif CDPS í þessum öldrunarmúsum voru afnumin með því að fjarlægja örveru í þörmum með sýklalyfjum eða ónæmisbælingu með cýklófosfamíði. Umbrotsgreining í sermi sýndi að magn kreatíníns, valíns, L-metíóníns, o-tólúidíns, N-etýlanilíns, þvagsýru og prólíns breyttist öll í öldrunarmúsunum, en voru endurheimt með CDPS. Þessar niðurstöður sýndu fram á að CDPS bætir vitræna virkni í öldrunarlíkani af völdum D-galaktósa í músum með því að endurheimta samvægi á örveru-heilaás í þörmum, sem létti amínósýruójafnvægi, útlæga bólgu og oxunarálagi. CDPS sýnir þannig meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með minnis- og námsraskanir, sérstaklega þá sem tengjast örverusjúkdómum í þörmum.
Cistanche deserticolafjölsykrur
KYNNING
Langvarandi gjöf D-galaktósa (D-gal) og beryllíumsölts örvar öldrun í tilraunadýralíkönum og frumfrumuræktun in vitro og er notuð til að bera kennsl á aðferðir sem liggja til grundvallar náttúrulegu öldrunarferlinu [1-4]. Fyrri rannsóknir sýna að vitsmunaleg hnignun hjá öldrunarmúsum af völdum D-galaktósa tengist minnkað magni taugavaxtarþáttar (NGF) próteina og aukinni viðbragðs súrefnistegundum (ROS) í heilanum, sem hvort tveggja veldur hrörnun hippocampus taugafrumna og minnkar taugamyndun [3, 4]. Nýlegar rannsóknir hafa einnig sýnt að samsetning og fjöldi örvera í þörmum manna breytist verulega við öldrun [5].
Cistanche deserticolaer jurt sem vex aðallega í norðvesturhluta eyðimerkurhéraðs Kína og er notuð í hefðbundinni kínverskri læknisfræði. Það er almennt þekkt sem "ginseng í eyðimörkinni." Cistanche deserticola útdrættir innihalda nokkur lyfjafræðilega virk efnasambönd, þar á meðal fenýletanóíð glýkósíð, iridoids, lignósa, fásykrur, fjölsykrur og amínósýrur; þessi efnasambönd eru tengd bólgueyðandi, andoxandi, öldrunarhemjandi, taugaverndandi og ónæmisbælandi eiginleikum [6, 7]. Til dæmis hafa fjölsykrur unnar úr Cistanche deserticola verið notaðar í hefðbundinni kínverskri læknisfræði til að meðhöndla ristilkrabbamein [8]. Fjölbreytt úrval af veikburða eitruðum fjölsykrum með gagnlegri lífvirkni hefur verið einangrað úr nokkrum lífverum, svo sem Chuanqiong fjölsykru, Ganoderma lucidum fjölsykru og Lycium barbarum fjölsykru [9-11]. CDA-
0.05 er galaktóglúkan einangrað úr Cistanche deserticola sem stuðlar að vexti nokkurra gagnlegra þarmabaktería, þar á meðal nokkurra tegunda af Bacteroides og Lactobacillus [12].
Undirliggjandi aðferðir eðlilegs öldrunarferlis eru einnig tengdar við nokkra sjúkdóma í mönnum eins og taugahrörnunarsjúkdómum, kransæðakölkun, sykursýki af tegund 2 (T2DM) og háþrýstingi [13, 14]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að breytingar á þarmaflóru gegna mikilvægu hlutverki í öldrun manna [15]. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt að langvarandi gjöf D-galaktósa í tilraunamúsum og rottum líkir eftir eðlilegu öldrunarferli og er gagnlegt líkan til að rannsaka öldrunartengdar svipgerðir eins og vitsmunaskerðingu [16]. Þar að auki sýna D-galaktósa-framkallaðar öldrunarmýs breytingar á samsetningu örveru í þörmum [17]. Þess vegna settum við fram tilgátu um að breytingar á samsetningu örveru í þörmum gætu valdið vitsmunalegri hnignun í öldrunarmúsum af völdum D-galaktósa, og könnuðum hvort Cistanche deserticola fjölsykrur (CDPS) gætu dregið úr vitrænni hnignun með því að endurheimta dysbiosis í þörmum.
Cistanche deserticola
NIÐURSTÖÐUR
D-galaktósa af völdum öldrunarmýs sýna vitsmunalega hnignun og örverusjúkdóm í meltingarvegi
Við greindum hegðunarframmistöðu villigerðar (WT) músa og þeirra sem voru meðhöndlaðar með 150 mg D-gal á hvert kg líkamsþyngdar í 2 mánuði (líkan eða Mod) með því að nota nýja hlutgreiningu og Morris water maze (MWM) próf. Ívilnandi vísitölugildi í nýju hlutgreiningarprófinu voru marktækt lækkuð í Mod hópamúsunum samanborið við WT hópamúsunum (Mynd 1A, 1B). MWM prófunarniðurstöður sýndu að flóttatími eftir sjötta dag var marktækt aukinn í Mod hópnum samanborið við WT hópinn (Mynd 1C, 1D). Þar að auki var markpallsferð og sundtímar innan markfjórðungs minnkað verulega í Mod hópnum samanborið við WT hópinn (Mynd 1E, 1F). Þessar niðurstöður sýndu marktæka lækkun á náms- og minnishæfileikum D-gal-framkallaðra öldrunarmúsa.
Við greindum síðan muninn á gnægð og samsetningu örveruflokka, ættkvísla og tegunda í þörmum í saursýnum Mod og WT hópa músa með því að nota 16S ríbósómal RNA (rRNA) raðgreiningargögn úr saursýnum. Ríkjandi þarmaflóran í músunum í WT og Mod hópnum voru Firmicutes og Bacteroides. Hins vegar minnkaði magn Bacteroides verulega og magn Firmicutes var marktækt aukið í Mod hópnum samanborið við WT hópinn (Mynd 2A). Næst gerðum við línulega aðgreiningargreiningu (LDA) til að ákvarða LDA-áhrifastærð (LEfSe) skora, fylgt eftir með Kruskal-Wallis og Wilcoxon prófum til að meta hlutfallslegt magn mismunandi flokka í WT og Mod hópamúsunum. LDA niðurstöðurnar eru sýndar á mynd 2B. Ennfremur smíðuðum við kladogram sem sýna mismunandi auðgun ýmissa ættkvísla og tegunda sem tilheyra Bacteriodes og Firmicutes phyla í WT og líkan hópum (Mynd 2C). Á heildina litið sýndu niðurstöður okkar skerta vitræna getu og örveruörvun í þörmum í öldrunarmúsum af völdum D-galaktósa.
CDPS meðferð bætir vitræna getu í öldrunarmúsum af völdum D-gal
Við greindum hvort CDPS meðferð dregur úr vitrænni hnignun hjá D-gal völdum öldrunarmúsum. Á meðan
2 mánaða lyfjagjöf var líkamsþyngdin mæld annan hvern dag. Líkamsþyngd líkansins og CDPS hópa músa var svipuð (mynd 3A). Gerðu hegðunartilraunir eftir síðasta skammtinn. Niðurstöður nýrrar hlutar og Morris vatns völundarhúsprófanir sýndu að skammtímaminni var marktækt hærra í CDPS hópum músa samanborið við líkanhóp músa; Langtímaminni í CDPS hópi músa var hærra en tölfræðilega ómarktækt samanborið við líkanhóp músa (Mynd 3B, 3C). Þetta benti til þess að CDPS meðferð stöðvaði tap á skammtímagreiningarminni í D-gal meðhöndluðum músum.
Staðbundið nám og minni þessara músa var metið með Morris vatnsvölundarprófi og niðurstöðurnar sýndu að flóttatími CDPS hóps músa var sambærilegur við WT hóp músa og marktækt styttri en Mod hóp músa (Mynd 3D ). Ennfremur voru flóttatímar marktækt lægri á sjötta degi eftir gjöf CDPS samanborið við líkanahópinn (Mynd 3E). Sundtíminn innan markfjórðungs var marktækt hærri í CH og CM hópunum samanborið við líkanhópinn. CL hópurinn er hærri en fyrirmyndarhópurinn en engin tölfræðileg marktækni (Mynd 3F). Þar að auki var fjöldi yfirferða palla marktækt meiri í CM og CL hópunum samanborið við líkanahópinn. Hins vegar er CH-hópurinn hærri en líkanhópurinn og engin tölfræðileg marktækni (Mynd 3G). Þessar niðurstöður sýndu fram á að CDPS meðferð bætti staðbundið nám og minni hjá D-gal-völdum öldrunarmúsum.
CDPS meðferð endurheimtir jafnvægi á örverusamsetningu þarma í D-galaktósa-öldrunar músunum
Einsykrur og fjölsykrur eru nauðsynleg næringarefni sem þarf til vaxtar baktería [18-21]. Einnig er greint frá því að CDPS stjórnar samsetningu örveru í þörmum [22]. Þess vegna greindum við hvort CDPS meðferðir léttu örverusjúkdóminn í þörmum í músum fyrirmyndahópsins með því að meta 16S rRNA raðgreiningargögn saursýna úr WT, líkaninu og CDPS hópunum af músum.
Í fyrsta lagi reiknuðum við alfa fjölbreytileikavísitölur til að meta heildarauðgæði saurlífvera og byggingarmun á milli þessara hópa. Við greindum alfa fjölbreytileika (-fjölbreytni) vísitölur eins og tegunda sem skoðaðar voru, Shannon, Chao 1, ACE og Simpson vísitölugildi til að ákvarða breytingar á samsetningu ýmissa bakteríutegunda í saursýnum mismunandi músahópa. -fjölbreytileiki (athugaðar tegundir, Shannon, Chao 1, ACE og Simpson vísitölur) voru hærri í WT og CDPS hópum músa samanborið við líkanahópinn, en tölfræðileg marktekt sást aðeins fyrir Chao 1 vísitölugildi milli CM hópur og Mod hópur. Það gaf til kynna að gjöf með CDPS eykur örveruríkið (Mynd 4A–4E). Næst greindum við -fjölbreytileikavísitölur til að bera kennsl á mun á örverutegundum í þörmum milli WT, líkan og CDPS hópa músa með því að nota Non-metric Multi-dimensional Scaling (NMDS), Principal Coordinates Analysis (PCoA) og Principal Component Analysis ( PCA). PCA sýndi breytileika í örverusamsetningu í þörmum músanna fyrirmyndahópa á öldrunarferlinu, þar með talið víddarminnkun og viðhald á mynstrum og þróun (Mynd 4F). Munurinn á saurlífveru á milli WT, líkansins og CDPS hópanna var auðkenndur á grundvelli PCoA af óvigtuðum UniFrac fjarlægðum fyrir 16S rRNA genin (Mynd 4G). Klasagreining sýndi marktækan mun á NMDS milli líkanahópsins og WT og CDPS hópanna (Mynd 4H).
Við metum 10 efstu phyla örveru í þörmum og komumst að því að magn Bacteroides phyla var marktækt hærra í CH, CM og CL hópnum samanborið við líkanahópinn (Mynd 4I). Þetta benti til þess að CDPS endurheimti jafnvægi í þörmum örveru í D-gal meðhöndluðum músum. Kladogramin sýndu mismunaauðgun ýmissa ættkvísla og tegunda sem tilheyra Bacteriodes og Firmicutes phyla í WT, líkaninu og CDPS hópunum (Mynd 4J). Eins og sést á hitakortunum, drógu CDPS meðferðir úr hlutfallslegu magni Thermoplasmata, Bacilli, óþekktum Actinobacteria, Fusobacteriia og óþekktum Elusimicrobia og jók hlutfallslegt magn Methanobacteria, Spirochaetia, Deltaproteobacteria, unidentified_Deferribacteria, Nierolineferribacteria, , Erysipelotrichia og óþekktar_blómabakteríur samanborið við líkanahópinn (Mynd 4K). Þessar niðurstöður sýndu fram á að CDPS meðferð endurheimti marktækt jafnvægi í örveru í þörmum í öldrunarmúsum af völdum D-gal.
CDPS meðferð dregur úr taugahrörnun í öldrunarmúsum af völdum D-gal með því að draga úr oxunarálagi
Næst greindum við áhrif CDPS á bólgu með því að greina sermisþéttni bólgueyðandi frumudrepna (IL-2 og TNF- ), og bólgueyðandi frumtókína (IL-4 og IL-10 ) í mismunandi hópum músa. Sermisþéttni IL-2 og TNF- var marktækt lægri og sermisþéttni IL-4 og IL-10 var marktækt hærra í CH, CM og CL hópnum samanborið við líkanið hóp. Sýnt er að CDPS hefur bólgueyðandi áhrif (Mynd 5A–5D).
Oxunarálag stafar af aukinni framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) og er einn helsti þátturinn sem stuðlar að öldrun [23]. Þess vegna greindum við áhrif CDPS á oxunarálag í öldrunarmúslíkani af D-gal með því að meta sermismagn andoxunarensímsins, SOD, og lípíðperoxunarafurðarinnar, malondialdehýðs (MDA). Sermismagn MDA var marktækt hærra og sermismagn SOD var marktækt lækkað í Mod hópnum samanborið við WT hópinn, en CDPS meðferð sneri við þessum áhrifum (Mynd 5E, 5F). Þessar niðurstöður sýndu fram á að oxunarálag var hækkuð í D-gal-völdum öldrunarmúsum, en minnkaði með CDPS meðferð.
Ennfremur metum við oxunarálag í heilavefjum með því að greina magn háþróaðrar oxaðrar próteinafurðar (AOPP), beinnar lípíðperoxunar (LPO) og MDA auk virkni andoxunarensíma eins og glútaþíonperoxíðasa (GSH-Px) ) og súperoxíð dismútasa (SOD) í heilavef einsleit. Heili Mod hópamúsa sýndi marktækt skerta virkni SOD og GSH-PX og marktækt aukið magn AOPP, LPO og MDA samanborið við WT hópinn, en þessum áhrifum var snúið við í CH, CM og CL hópnum (Mynd 6A– 6E).
Ennfremur gerðum við vefjafræðilega litun á heilahlutanum með H&E og Nissl litum til að meta verndandi áhrif CDPS á heila D-gal-framkallaðrar öldrunarmúsa. Mýsnar í Mod hópnum sýndu marktæka minnkun á fjölda taugafrumna og rúmmáli, aukið bil á milli taugafrumna, óreglulegt fyrirkomulag taugafrumna og kjarnavöðva á hippocampus CA1 svæðinu samanborið við WT hópinn, en þessar meinafræðilegu breytingar voru marktækt minnkaðar með CDPS meðferðum ( mynd 6F). Þessar niðurstöður sýndu fram á að CDPS meðferðir drógu verulega úr oxunarálagi og meinafræði heilans í öldrunarmúsum af völdum D-gal.
CDPS meðferð dregur úr útlægum bólgum og oxunarálagi með því að viðhalda örverujafnvægi í þörmum í músum af völdum D-gal.
Næst greindum við hvort breytingar á samsetningu örveru í þörmum tengdust aukinni útlæga bólgu og oxunarálagi við öldrun. Í átt að þessu notuðum við þrefaldan sýklalyfjakokteil (ABX hópur) eða sýklófosfamíð (Cy hópur; sjá einnig Efni og aðferðir) til að eyða örveru í þörmum eða örva ónæmisbælingu í CDPS-meðhöndluðum öldrunarmúsum. Sýklalyfjameðferðin aflétti jákvæðum áhrifum CDPS meðferðar hjá öldrunarmúsunum. Við sáum skert nám og minni (Mynd 7A) og breytingar á samsetningu örveru í þörmum (Mynd 7B, 7C) í ABX hópamúsunum samanborið við CDPS-meðhöndlaða hópinn. Ofangreindar niðurstöður benda til þess að jafnvel gjöf CDPS geti ekki aukið náms- og minnisgetu músa eftir að hafa breytt þarmaflórunni. Þar að auki sáum við aukið magn af bólgueyðandi frumudrepum í heila og sermi ABX hópamúsa samanborið við CDPS hópinn (Mynd 7D-7N). Niðurstöður ABX hópsins og CY hópsins sýndu að eftir að þarmaflóra og ónæmisstarfsemi var eytt gæti jafnvel gjöf CDPS ekki bætt náms- og minnisgetu músa. Þessar niðurstöður bentu til þess að CDPS meðferð minnkaði útlæga bólgu, oxunarálag og vitsmunalega hnignun hjá D-gal af völdum öldrunarmúsum með því að koma í veg fyrir dysbiosis í þörmum.
Við notuðum síðan ónæmisbælandi lyfið, cyclophosphamide [24] til að ákvarða hlutverk bólgu í jákvæðum áhrifum CDPS. CDPS mýs sem fengu cýklófosfamíð (Cy hópur) sýndu skerta náms- og minnisgetu, breytingar á samsetningu örveru í þörmum og afbrigðilegt magn bólgueyðandi og bólgueyðandi cýtókína í heila og sermi samanborið við villigerð og CDPS hópmús. Hins vegar er engin þýðing að bera saman við gerð og ABX hóp. (Mynd 7A– 7N). Þessar upplýsingar sýna að breytingar á samsetningu örveru í þörmum auka útlæga bólgu í öldrunarmúsum af völdum D-gal.
CDPS kemur í veg fyrir öldrun af völdum D-gal með því að stjórna umbrotum amínósýra
Ónæmiskerfi hýsilsins er undir áhrifum af umbrotsefnum sem myndast af örveru í þörmum [25]. Saurumbrotsefnin tákna virka útlestur á umbrotum örvera í þörmum og samsetningu örvera í þörmum [26]. Þar að auki koma umbrotsefni í örveru í þörmum inn í blóðrásina og hafa áhrif á umbrot og heilsu hýsilsins [26, 27]. Alls greindust 1058 umbrotsefni í sermisýni úr fWT, Mod og CDPS músum. Síðan greindum við þessi umbrotsefni með því að nota BioCyc, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) og Human Metabolome Database (HMDB) og komumst að því að 65 umbrotsefni voru mismunandi tjáð í Mod hópnum samanborið við WT hópinn. Ennfremur komumst við að því að magn 8 umbrotsefna (kreatínín, valín, L-(-)-metíónín, o-tólúidín, N-etýlanilín, þvagsýra, prólín og fenýlalanín) var marktækt mismunandi milli WT, Mod og CDPS hópanna . Auðgunargreining á þessum 8 umbrotsefnum með því að nota MetaboAnalyst [28, 29] sýndi að þessi umbrotsefni voru tengd arginín, histidín, arginín, prólín og púrín umbrot (Mynd 8A, 8B). 7 mismunandi umbrotsefni MOD hópsins og CDPS hópsins í WT hópnum.
Við greindum síðan hvort breytingar á efnaskiptum amínósýra tengdust breytingum á samsetningu örveru í þörmum. Við sáum að 7 mismunandi umbrotsefni WT, Mod og CDPS hópa (kreatínín, valín, L-(-)-metíónín, o-tólúidín, N-etýlanilín, þvagsýra og prólín) voru marktæk minnkuð í ABX, Cy, og Mod hópa samanborið við WT og CDPS hópana. Þar að auki er engin þýðing á milli ABX og Cy hópa (Mynd 8C). Að lokum, til að kanna það er fylgni milli mismunaskipta umbrota og annarra öldrunartengdra sjúkdóma. Við greindum fylgni milli þessara sjö umbrotsefna sem tjáð eru á mismunandi hátt og sjúkdóma í mönnum með því að nota MetaboAnalyst gagnagrunninn og komumst að því að þessi umbrotsefni tengdust Alzheimerssjúkdómi (p=0.00173; mynd 8D, 8E). Á heildina litið bentu þessar upplýsingar til þess að CDPS verndar gegn öldrun af völdum D-gal með því að stjórna umbrotum amínósýra.
UMRÆÐA
Stigvaxandi hnignun á vitrænni starfsemi er einkennandi fyrir öldrun. Fyrri rannsóknir sýndu að CDPS meðferð bætti marktækt nám og minni hjá öldrunarmúsum [30-33]. Í þessari rannsókn sýndum við fram á að CDPS meðferð bætti vitræna virkni með því að hindra útlæga bólgu og oxunarálag með því að endurheimta örverujafnvægi í þörmum í öldrunarmúsum af völdum D-gal (mynd 9). Sprague-Dawley rottur fóðraðar með Cistanche fjölsykrum sýndu aukinn vöxt gagnlegra þarmabaktería og aukinn fjölbreytileika örvera í þörmum [34]. CDA-0.05, Cistanche hlutlaus fjölsykra, bætti vöxt probiotic Lactobacilli [22]. Þessar upplýsingar bentu til þess að Cistanche fjölsykrur bættu jafnvægi þarmabaktería.
Í þessari rannsókn sýndum við fram á að CDPS hefur bólgueyðandi áhrif og bætir vitræna getu öldrunarmúsanna með því að breyta gnægð þarmabaktería eins og Bacteroidetes, Firmicutes og Proteobacteria. Þess vegna geta CDPs verið lækningalega gagnleg fyrir öldrunartengda sjúkdóma með því að endurmóta samsetningu þarma örveru [35, 36]. Þar að auki hafa fyrri rannsóknir sýnt að magn bólgueyðandi frumuefna í sermi og ristli tengist hlutfallslegu magni bakteríuættkvísla eins og Bacteroidetes, Firmicutes og Proteobacteria [37, 38]. Ennfremur stjórnar örverusamsetning í þörmum heilastarfsemi með því að stilla blóðrásarmagn nokkurra frumuefna [39-43]. Niðurstöður okkar sýndu að CDPS meðferð dró úr hlutfallslegu magni Thermoplasmata, Bacilli, óþekktum Actinobacteria, Fusobacteriia og óþekktum Elusimicrobia, og jók hlutfallslegt magn Methanobacteria, Spirochaetia, Deltaproteobacteria, óþekkt_Deferribacteres, Anatroosphae, Nitrobakteríur, Mollicutes. Erysipelotrichia og óþekktar_blómabakteríur.
Umbrotsefni örvera í þörmum losna út í blóðrásina og stjórna heilsu og umbrotum hýsilsins [26, 27]. Hægt er að meta umbrotsefni örveru í þörmum með því að meta samsetningu saurefna umbrotsefna, sem breytist með breytingum á samsetningu þarma örveranna [44]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að plasmaþéttni sítrúllíns, prólíns, arginíns, asparagíns, fenýlalaníns og þreóníns tengist taugahrörnunarsjúkdómum þar á meðal Alzheimerssjúkdómi [45, 46]. Rannsókn okkar sýndi að sermisþéttni kreatíníns, valíns, L-metíóníns, o-tólúidíns, N-etýlanilíns, þvagsýru og prólíns tengdist öldrun af völdum D-gal í músum.
Meðfæddir og aðlagandi armar ónæmiskerfisins gegna mikilvægu hlutverki við að viðhalda hýsil-örverujafnvægi á yfirborði þarmans [47]. Örvera í þörmum gegnir einnig mikilvægu hlutverki við að stjórna miðtaugakerfinu (CNS) og ónæmi með því að losa cýtókín og umbrotsefni í blóðrásina [48, 49]. Bólgueyðandi cýtókínin gegna lykilhlutverki í nokkrum taugahrörnunarsjúkdómum [50-52]. Til dæmis eru aldurstengd augnbotnahrörnun (AMD) og gláka tengd utanfrumuuppsöfnun amyloids (A ) og innanfrumuútfellingar á offosfórýleruðu tau (p-tau) og járni í ganglion frumum sjónhimnu (RGC) [44]. Þar að auki gegnir bólga mikilvægu hlutverki við meingerð í tengslum við gláku [53]. Sjónskerðing er snemma einkenni Alzheimerssjúkdóms (AD) og kemur fram áður en vitsmunaleg hnignun hefst [54]. Rannsókn okkar sýndi fram á að CDPS verndar gegn vitsmunalegri hnignun og útlægum bólgum með því að viðhalda jafnvægi í þörmum örveru.
Það eru nokkrar takmarkanir á þessari rannsókn. Í fyrsta lagi er sambandið á milli amínósýruefnaskipta og samsetningar örveru í þörmum ekki vel þekkt. Í öðru lagi er samsetning og sameindabygging CDPS ekki þekkt. Þess vegna er þörf á framtíðarrannsóknum til að kanna frekar stjórnunarhlutverk CDPS við að draga úr AD í gegnum boðefnaásinn þarmaörveru-heila.
Að lokum sýndi rannsókn okkar að CDPS bætti vitræna getu í D-gal-völdum öldrunarmúsum með því að endurheimta samvægi örveru í þörmum og endurheimta þar með ójafnvægi í amínósýrum, útlæga bólgu og oxunarálag. Þessar niðurstöður benda til þess að CDPS sé hugsanlegt lækningalyf fyrir sjúklinga með náms- og minnissjúkdóma, sérstaklega þá sem tengjast meltingartruflunum.
EFNI OG AÐFERÐIR
Undirbúningur CDPS
Um það bil 1.0 kg af hreinsuðu Cistanche deserticola var loftþurrkað í ofni við 40 gráður C og mulið í gróft duft. Duftið var dregið út í heitu etanóli í 3 klst. Leifin var síuð í gegnum grisju til að fjarlægja síuvökvann og síðan þynnt með vatni (8X) og bakflæðið í röð í 2 klst, 1,5 klst og 1 klst við 90 gráður C. Á hverjum tímapunkti var lausnin skilin í skilvindu til að skilja ofanvatnið frá og blandað saman við brúnrauða síuvökvann. Síðan var síuvökvinn þéttur við lækkaðan þrýsting, kældur niður í stofuhita, bætt hægt út í 95 prósent etanól (3X) og leyft að standa við 4 gráður C í 24 klst. Síðan var lausnin skilin í skilvindu við 6000 sn./mín í 20 mínútur við 4 gráður C. Botnfallinu var safnað saman eftir að hafa endurtekið vatnsútdrátt og alkóhólútfellingu þrisvar sinnum. Botnfallið var blandað í vatni, afpróteinað, skilað og frostþurrkað til að fá hráa Cistanche deserticola fjölsykru (CDP). Fjölsykruinnihaldið var meira en 90 prósent eins og það var metið með útfjólubláum litrófsmælingum.
Dýraflokkun og meðferðir
Átta vikna gamlar Kunming karlkyns mýs (SCXK leyfisnr.2019-0010) voru keyptar frá SPF Biotechnology Co. Ltd (Beijing, Kína), vistaðar í ljósu og hitastýrðu herbergi og fóðraðar með mat og vatni. Allar dýratilraunir voru gerðar í samræmi við samskiptareglur sem samþykktar voru af dýraumönnunar- og notkunarnefndinni í Inner Mongolia Medical University. Tilraunirnar voru gerðar samkvæmt leiðbeiningum National Institute of Health (NIH) um umönnun og notkun tilraunadýra.
Eftir 1 viku aðlögun að nýju umhverfi var 120 músum skipt í eftirfarandi 7 hópa: (1) villigerðarstýring (WT); módelhópur (150 mg/kg/dag D-gal; Mod); (3) CH: D-gal auk 100 mg/kg CDPS; (4) CM: D-gal auk 50 mg/kg CDPS; (5) CL: D-gal auk 25 mg/kg CDPS; (6) ABX hópur: sýklalyf auk D-gal auk 50 mg/kg CDPS; (7) Cy hópur: sýklófosfamíð plús D-gal plús 50mg/kg CDPS.
Mýsnar úr líkaninu, ABX, Cy og CDPS hópunum fengu sprautur undir húð af saltvatnsuppleystu
150 mg/kg D-gal á hverjum degi í 2 mánuði. WT hópnum var sprautað undir húð með jöfnu magni af saltvatni í 2 mánuði. CDPS hópamýsnar voru einnig gefnar daglega með inndælingum í maga sem innihéldu 1{{10}}0 mg/kg, 50 mg/kg eða 25 mg/kg CDPS í 2 mánuði . ABX hópmýsnar fengu drykkjarvatn með 0,1 mg/ml ampicillíni og 0,5 mg/ml streptomycini í 2 mánuði auk D-gal og CDPS inndælinga. Áður en D-gal var gefið fengu mýsnar sprautur sem innihéldu 0,1 mg/ml ampicillín, 0,5 mg/ml streptomycin og 0,1 mg/ml colistin í 7 daga í ABX hópnum. Cy hópmýsnar fengu inndælingar í kviðarhol með 20 mg/kg af cýklófosfamíði annan hvern dag (qod) í 2 mánuði auk daglegra inndælinga af D-gal og CDPS.
Skáldsaga hlutgreiningarpróf
Gerðu hegðunartilraunir eftir síðasta skammtinn. Hlutaþekkingarprófið fól í sér kynningar-, þjálfunar- og prófunarstig. Á kynningarstigi voru mýs vanar í tómu prófunarhólfinu í 10 mínútur í tvo daga. Síðan, á þriðja degi (þjálfunardag), voru tveir hlutir af sömu stærð, lögun og lit (A1 og A2) settir á sitt hvora enda hólfsins. Hver mús fékk síðan 10 mínútur til að kanna sömu hlutina tvo. Eftir 1-klukkutíma (á þriðja degi) og 24-klukkutíma (á fjórða degi) milli þjálfunar til prófunar, var einum af svipuðum hlutum (A1 eða A2) skipt út fyrir B eða C hlutur sem er mismunandi að stærð, lit og lögun á prófunardegi. Á prófunarstigi var hver mús prófuð í 5 mínútur og forgangsvísitalan var reiknuð út til að ákvarða minni nýs hluts (B eða C) með því að nota eftirfarandi formúlu: Forgangsvísitala=Tími á hlut B eða C/( Tími á hlut B eða C plús Tími á hlut A)×100 prósent .
Morris vatn völundarhús próf
Morris vatnsvölundarpróf var gert í kringlóttri laug sem var 45 cm á dýpt og 90 cm í þvermál. Samskiptareglur sem Ruediger S, o.fl. (2011) [55] og Wood RA, o.fl. (2018) [56] var hér starfandi. Vatnsdýpt laugarinnar var 30 cm og hitastig vatnsins 20±1 gráðu C. Pallurinn var 6 cm í þvermál og 1 cm neðansjávar. Tími fyrir þjálfun og próf var 60 sek. Til þjálfunar gerðum við fjórar tilraunir á 60 sekúndum hver með földum vettvangi á hverjum degi í fimm samfellda daga. Ef mýsnar fundu ekki pallinn á 60 sekúndum voru þær leiddar á pallinn og settar á pallinn í 5 sekúndur. Á prófunarstigi var töfin til að ná til falda vettvangsins í þjálfunar- og rannsóknarprófunarlotum, fjöldi farið yfir fjarlæga vettvangsstaðinn og tíminn sem varið er í markfjórðungnum (pallsins) skráð og greind.
ELISA mælingar
Sermismagn bólgueyðandi frumuefna eins og IL-2(), IL-4, IL-10 og TNF- voru greind fyrir hvern hóp músa með því að nota ELISA-sett sem keypt voru frá Shanghai Yi Li Biological Technology Co., Ltd. (Shanghai, Kína) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Virkni andoxunarensíms, súperoxíð dismutasa (SOD) og magns lípíðperoxunarafurðar, malondialdehýðs (MDA), í sermi hvers hóps músa var greind með prófunarsettum sem keyptir voru frá Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute (Nanjing, Kína) . Magn háþróaðra oxunarpróteinaafurða (AOPP) í músa hippocampus sýnunum var metið með því að nota ELISA sett frá Shanghai Yi Li Biological Technology Co. Ltd. (Shanghai, Kína) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda.
Mat á oxunarálagi í heila músa
Við gerðum einsleitan 100 mg hippocampus vef með 0,9 ml ísköldu saltvatni og einsleitt efni var skilið í skilvindu við 12000 rpm í 30 mínútur við 4 gráður C. Próteininnihald í flotinu var greint með BCA próteingreiningarsettinu ( Beyotime líftækni, Shanghai, Kína). Magn lípíðperoxunar (LPO) og malondialdehýðs (MDA), og virkni GSH-Px og SOD í hippocampus sýnunum voru greind með litamælingu með því að nota sett frá Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute (Nanjing, Kína) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda.
Örverusamsetning þarma
Saursýnum var safnað úr öllum músum og geymd strax við -80 gráðu C. V3 plús V4 svæði 16S rRNA gensins var raðgreint með Illumina MiSeq (Beijing Novogene Co. Ltd., Peking, Kína) og greint með QIIME opinn vettvangur til að ákvarða örverusnið í þörmum.
LC/MS greining á umbrotsefnum í sermi
Sermissýni voru ræktuð í 10 mínútur með forkældu metanóli í hlutfallinu 1:3 til að fella út próteinin. Sýnin voru skilin í skilvindu við 12000r/mín í 15 mínútur við 4 gráður C. Fljótandi vökvinn voru greind með Thermo Scientific Dionex UltiMate3000 Rapid Resolution Liquid Chromatography og QExactive massaróf. Skiljunaraðstæður eru sýndar í töflu 1. Greiniefnin voru aðskilin í XBridge BEH Amide litskiljunarsúlu (2,1×100 mm; Waters Co., Milford, MA, Bandaríkjunum) með því að nota 0,1 prósent maurasýru og asetónítríl sem hreyfanlega fasa A og B, í sömu röð. Rennslishraði var stilltur á 0,4 ml/mín, inndælingarrúmmál var 5 µl og súluhitastigið var stillt á 25 gráður C (tafla 1). Massarófsmerkin voru fengin með því að nota jákvæða og neikvæða jónaskönnunarham. Jónaúðaspennan og aðrar sérstakar MS-breytur eru sýndar í töflu 2.
tölfræðigreining
Statistical analysis was performed using the SPSS 13.0 software (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). The data plots were generated using GraphPad Prism 8.0.1 (GraphPad Software, La Jolla, California, USA). Partial least squares discriminant analysis (OPLS-DA) of SIMCA-P+13.0 (Umetrics, AB, Umeå, Sweden) and Principal Components Analysis (PCA) were used to assess normalized GC-MS spectral data. Variable Influence on Projection (VIP) values were used to identify significant variables with VIP values >1.0 og bls< 0.05.="" these="" significant="" variables="" were="" used="" to="" identify="" the="" spectral="" peaks.="" the="" student's="" t-test="" was="" used="" to="" analyze="" differences="" between="" two="" groups="" of="" data.="" the="" taxonomic="" rank="" differential="" between="" groups="" was="" determined="" using="" student's="" test="" (v3.1.2;="" r="" programming="" language).="" the="" correlation="" between="" genera="" abundance="" and="" mouse="" behavior="" was="" calculated="" using="" spearman="" correlation="" coefficients="" (r="" language).="" p="" <="" 0.05="" was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" data="" are="" presented="" as="">
HEIMILDIR
1. Coates SS, Lehnert BE, Sharma S, Kindell SM, Gary RK. Beryllium veldur ótímabæra öldrun í trefjakímum úr mönnum. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322:70–79. https://doi.org/10.1124/jpet.106.118018 PMID:17395767
2. Shwe T, Pratchayasakul W, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Hlutverk D-galaktósa af völdum öldrun heilans og möguleikar hennar notaðir til lækningalegra inngripa. Exp Gerontol. 2018; 101:13–36. https://doi.org/10.1016/j.exger.2017.10.029 PMID:29129736
3. Ho SC, Liu JH, Wu RY. Staðfesting á hermi öldrunaráhrifum í músum af völdum D-galaktósa. Lífræktarfræði. 2003; 4:15–18. https://doi.org/10.1023/a:1022417102206 PMID:12652185
4.Song X, Bao M, Li D, Li YM. Háþróuð glýking í D-galaktósa völdum öldrunarlíkani músa. Mech Aging Dev. 1999; 108:239–51.
https://doi.org/10.1016/s0047-6374(99)00022-6 PMID:10405984
5. Yamauchi T, Oi A, Kosakamoto H, Akuzawa-Tokita Y, Murakami T, Mori H, Miura M, Obata F. Gut Bakteríutegundir hafa áberandi áhrif á hýsilpúrín umbrotsefni við öldrun í Drosophila. iScience. 2020; 23:101477. https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101477 PMID:32916085
6. Kínversk lyfjaskrá þóknun, Lyfjaskrá Alþýðulýðveldisins Kína Ver. 2015. China Medical Science and Technology Press, Peking, Kína. 2015.
7. Wang N, Ji S, Zhang H, Mei S, Qiao L, Jin X.Herba Cistanches: Anti-öldrun. Öldrun Dis. 2017; 8:740–59. https://doi.org/10.14336/AD.2017.0720 PMID:29344414
8. Fu Z, Fan X, Wang X, Gao X.Cistanches Herba: Yfirlit yfir eiginleika þess efnafræði, lyfjafræði og lyfjahvörf. J Etnopharmacol. 2018; 219:233–47.
https://doi.org/10.1016/j.jep.2017.10.015 PMID:29054705
9. Zhong C, Liu Z, Zhang X, Pu Y, Yang Z, Bao Y. Eðlisefnafræðilegir eiginleikar fjölsykrna frá Ligusticum chuanxiong og greining á æxlisgetu þeirra með ónæmisstjórnun. Mataraðgerð. 2021; 12:1719–31. https://doi.org/10.1039/d0fo02978e
PMID: 33502414
10.Shi YJ, Zheng HX, Hong ZP, Wang HB, Wang Y, Li MY, Li ZH. Æxlishemjandi áhrif mismunandi Ganoderma lucidum gródufts í frumu- og sebrafiskabyggðum lífgreiningum. J Integr Med. 2021; 19:177–84. https://doi.org/10.1016/j.joim.2021.01.004 PMID:33495135
11. Zhang Z, Liu H, Yu B, Tao H, Li J, Wu Z, Liu G, Yuan C, Guo L, Cui B. Lycium barbarum fjölsykra dregur úr hjartavöðvaskaða í hljóðnema sem er nærður með mataræði með háum fitu með því að stjórna þörmum örveru og saurefnaskipti. Food Res Int. 2020; 138:109778. https://doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109778 PMID:33288164
12. Newgard CB, Sharpless NE. Að verða fullorðinn: sameinda drifkraftar öldrunar og lækningatækifæri. J Clin Invest. 2013; 123:946–50. https://doi.org/10.1172/JCI68833 PMID:23454756
13. Wang H, Dwyer-Lindgren L, Lofgren KT, Rajaratnam JK, Marcus JR, Levin-Rector A, Levitz CE, Lopez AD, Murray CJ. Aldurssértæk og kynbundin dánartíðni í 187 löndum, 1970-2010: kerfisbundin greining fyrir Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380:2071–94.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61719-X PMID:23245603
14. Qabazard B, Stürzenbaum SR. H2S: Ný nálgun til að auka líftíma og heilbrigða öldrun? Handb Exp Pharmacol. 2015; 230:269–87. https://doi.org/10.1007/978-3-319-18144-8_14 PMID:26162840
15. Walrath T, Dyamenahalli KU, Hulsebus HJ, McCullough RL, Idrovo JP, Boe DM, McMahan RH, Kovacs EJ. Aldurstengdar breytingar á ónæmi þarma og örveru. J Leukoc Biol. 2020. [Epub á undan prentun]. https://doi.org/10.1002/JLB.3RI0620-405RR PMID:33020981
16. Mishra B, Manmode S, Walke G, Chakraborty S, Neralkar M, Hotha S. Myndun ofurgreinótts kjarna tetrasykru mótífs klóróveira. Org Biomol Chem. 2021; 19:1315–28. https://doi.org/10.1039/d0ob02176h PMID:33459320
17. Gao Y, Liu Y, Ma F, Sun M, Song Y, Xu D, Mu G, Tuo Y. Lactobacillus plantarum Y44 dregur úr oxunarálagi með því að stjórna örveru í þörmum og starfsemi ristilhindra í Balb/C músum með d-galaktósa undir húð innspýting. Mataraðgerð. 2021; 12:373–86. https://doi.org/10.1039/d0fo02794d
PMID: 33325942
18. Francisco ÉC, Franco TT, Wagner R, Jacob-Lopes E. Mat á mismunandi kolvetnum sem utanaðkomandi kolefnisgjafa í ræktun blábaktería. Bioprocess Biosyst Eng. 2014; 37:1497–505. https://doi.org/10.1007/s00449-013-1121-1 PMID:24445336
19. Uhde A, Youn JW, Maeda T, Clermont L, Matano C, Krämer R, Wendisch VF, Seibold GM, Marin K. Glúkósamín sem kolefnisgjafi fyrir amínósýruframleiðandi Corynebacterium glutamicum. Appl Microbiol Biotechnol. 2013; 97:1679–87. https://doi.org/10.1007/s00253-012-4313-8 PMID:22854894
1. Ladevèze S, Laville E, Despres J, Mosoni P, Potocki- Véronèse G. Mannoside viðurkenning og niðurbrot af bakteríum. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017; 92:1969–90.
https://doi.org/10.1111/brv.12316 PMID:27995767
2. Limoli DH, Jones CJ, Wozniak DJ. Bakteríur utanfrumu fjölsykrur í líffilmumyndun og virkni. Microbiol Spectr. 2015; 3:10.1128. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.MB-0011-2014 PMID:26185074
3. Zeng H, Huang L, Zhou L, Wang P, Chen X, Ding K. Galaktóglúkan einangrað úr Cistanche deserticola Y.
C. Ma. og lífvirkni þess á þarmabakteríastofnum. Kolvetnisfjölliða. 2019; 223:115038. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.115038 PMID:31426978
4. Subramanian V, Rodemoyer B, Shastri V, Rasmussen LJ, Desler C, Schmidt KH. Bloom heilkenni DNA helicase skortur tengist oxunarálagi og breytingum á hvatbera neti. Sci Rep. 2021; 11:2157.
https://doi.org/10.1038/s41598-021-81075-0 PMID:33495511
5. Mashima K, Oh I, Fujiwara K, Izawa J, Takayama N, Nakano H, Kawasaki Y, Minakata D, Yamasaki R, Morita K, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, o.fl. Samanburður á alemtuzumab, and-thymocyte globulin, og eftir ígræðslu cýklófosfamíð fyrir ígræðslu- á móti-hýsilsjúkdómi og ígræðslu-á móti-hvítblæði í músalíkönum. PLoS One. 2021; 16:e0245232. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245232 PMID:33428661
6. Rooks MG, Garrett WS. Örverur í þörmum, umbrotsefni og ónæmi hýsils. Nat Rev Immunol. 2016; 16:341–52. https://doi.org/10.1038/nri.2016.42 PMID:27231050
7. Zierer J, Jackson MA, Kastenmüller G, Mangino M, Long T, Telenti A, Mohney RP, Small KS, Bell JT, Steves CJ, Valdes AM, Spector TD, Menni C. Saurumbrotið sem virk útlestur á örveru í þörmum. Nat Genet. 2018; 50:790–95. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0135-7 PMID:29808030
8. Wilmanski T, Rappaport N, Earls JC, Magis AT, Manor O, Lovejoy J, Omenn GS, Hood L, Gibbons SM, Price ND. Blóðumbrot spáir fyrir um fjölbreytileika örveru í þörmum í mönnum. Nat Biotechnol. 2019; 37:1217–28.
https://doi.org/10.1038/s41587-019-0233-9 PMID:31477923
9. Chagoyen M, Pazos F. MBRole: auðgunargreining á efnaskiptagögnum. Lífupplýsingafræði. 2011; 27:730–31. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr001 PMID:21208985
10. Xia J, Wishart DS. Notkun MetaboAnalyst 3.0 fyrir alhliða efnagreiningargagnagreiningu. Curr Protoc lífupplýsingafræði. 2016; 55:14,10. https://doi.org/10.1002/cpbi.11 PMID:27603023
11. Miao X, Zhang H, Wu Y, Liu D, Zhang X, Li G. Verndaráhrif Cistanche verbascum glýkósíða á D-galaktósa af völdum PC12 taugafrumuskaða. Kínverska lyfjablaðið. 2017; 52:2071–78.
12. Wu Y, Zhang H, Bu R, Ma H, Su M, Li G. Rannsóknir á verndandi áhrifum Cistanche deserticola fjölsykru á bráða öldrun líkansins sem D-galaktósa framkallar. Kínverska lyfjablaðið. 2017; 33:927–33.
13. Yin R, Li G, Yu T, Ma H, Ma T, Guo M. Verndandi áhrif Cistanche cistanche fjölsykrra á synaptic plasticity í músum með scopolamine-framkallaða náms- og minnisskerðingu. Kínverska lyfjablaðið. 2014; 30:801–07.
14. Ma H, Yin R, Guo M, Bao Y, Cui Z, Li G. Áhrif Cistanche cistanche fjölsykra á tjáningu CREB í D-galaktósa-völdum öldrunarmúsum. Chinese Journal of Experimental E-Traditional Chinese Medicine. 2014; 20:137–41.
15. Fu Z, Han L, Zhang P, Mao H, Zhang H, Wang Y, Gao X, Liu E. Cistanche fjölsykrur auka frásog echinacosides in vivo og hafa áhrif á örveru í þörmum. Int J Biol Macromol. 2020; 149:732 40.
https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.01.216 PMID:31987946
16. Bajaj JS, Gillevet PM, Patel NR, Ahluwalia V, Ridlon JM, Kettenmann B, Schubert CM, Sikaroodi M, Heuman DM, Crossey MM, Bell DE, Hylemon PB, Fatouros PP, Taylor-Robinson SD. Lengdarkerfislíffræðileg greining á fráhvarfi laktúlósa við lifrarheilakvilla. Metab Brain Dis. 2012; 27:205–15. https://doi.org/10.1007/s11011-012-9303-0 PMID:22527995
17. Qian Y, Yang X, Xu S, Wu C, Song Y, Qin N, Chen SD, Xiao Q. Breyting á saurörveru hjá kínverskum sjúklingum með Parkinsonsveiki. Brain Behav Immun. 2018; 70:194–202. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.02.016 PMID:29501802
18. Sjögren YM, Tomicic S, Lundberg A, Böttcher MF, Björkstén B, Sverremark-Ekström E, Jenmalm MC. Áhrif snemmbúna örveru í þörmum á þroska slímhúð barna og almenn ónæmissvörun. Clin Exp ofnæmi. 2009; 39:1842–51. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03326.x PMID:19735274
19. Uhde A, Youn JW, Maeda T, Clermont L, Matano C, Krämer R, Wendisch VF, Seibold GM, Marin K. Glúkósamín sem kolefnisgjafi fyrir amínósýruframleiðandi Corynebacterium glutamicum. Appl Microbiol Biotechnol. 2013; 97:1679–87. https://doi.org/10.1007/s00253-012-4313-8 PMID:22854894
20.Ladevèze S, Laville E, Despres J, Mosoni P, Potocki- Véronèse G. Mannoside viðurkenning og niðurbrot af bakteríum. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017; 92:1969–90. https://doi.org/10.1111/brv.12316 PMID:27995767
21. Limoli DH, Jones CJ, Wozniak DJ. Bakteríur utanfrumu fjölsykrur í líffilmumyndun og virkni. Microbiol Spectr. 2015; 3:10.1128. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.MB-0011-2014 PMID:26185074
22. Zeng H, Huang L, Zhou L, Wang P, Chen X, Ding K. Galaktóglúkan einangrað úr Cistanche deserticola YC Ma. og lífvirkni þess á þarmabakteríastofnum. Kolvetnisfjölliða. 2019; 223:115038. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.115038 PMID:31426978
23.Subramanian V, Rodemoyer B, Shastri V, Rasmussen LJ, Desler C, Schmidt KH. Bloom heilkenni DNA helicase skortur tengist oxunarálagi og breytingum á hvatbera neti. Sci Rep. 2021; 11:2157.
https://doi.org/10.1038/s41598-021-81075-0 PMID:33495511
24.Mashima K, Oh I, Fujiwara K, Izawa J, Takayama N, Nakano H, Kawasaki Y, Minakata D, Yamasaki R, Morita K, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, o.fl. Samanburður á alemtuzumab, and-thymocyte globulin, og eftir ígræðslu cýklófosfamíð fyrir ígræðslu- á móti-hýsilsjúkdómi og ígræðslu-á móti-hvítblæði í músalíkönum. PLoS One. 2021; 16:e0245232. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0245232 PMID:33428661
25. Rooks MG, Garrett WS. Örverur í þörmum, umbrotsefni og ónæmi hýsils. Nat Rev Immunol. 2016; 16:341–52. https://doi.org/10.1038/nri.2016.42 PMID:27231050
26.Zierer J, Jackson MA, Kastenmüller G, Mangino M, Long T, Telenti A, Mohney RP, Small KS, Bell JT, Steves CJ, Valdes AM, Spector TD, Menni C. Saurefnabrotið sem virk útlestur á örveru í þörmum. Nat Genet. 2018; 50:790–95. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0135-7 PMID:29808030
27. Wilmanski T, Rappaport N, Earls JC, Magis AT, Manor O, Lovejoy J, Omenn GS, Hood L, Gibbons SM, Price ND. Blóðumbrot spáir fyrir um fjölbreytileika örveru í þörmum í mönnum. Nat Biotechnol. 2019; 37:1217–28.
https://doi.org/10.1038/s41587-019-0233-9 PMID:31477923
28. Chagoyen M, Pazos F. MBRole: auðgunargreining á efnaskiptagögnum. Lífupplýsingafræði. 2011; 27:730–31. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr001 PMID:21208985
29. Xia J, Wishart DS. Notkun MetaboAnalyst 3.0 fyrir alhliða efnagreiningargagnagreiningu. Curr Protoc lífupplýsingafræði. 2016; 55:14,10. https://doi.org/10.1002/cpbi.11 PMID:27603023
30. Miao X, Zhang H, Wu Y, Liu D, Zhang X, Li G. Verndaráhrif Cistanche verbascum glýkósíða á D-galaktósa af völdum PC12 taugafrumuskaða. Kínverska lyfjablaðið. 2017; 52:2071–78.
31. Wu Y, Zhang H, Bu R, Ma H, Su M, Li G. Rannsóknir á verndandi áhrifum Cistanche deserticola fjölsykru á bráða öldrun líkansins af völdum D-galaktósa. Kínverska lyfjablaðið. 2017; 33:927–33.
32. Yin R, Li G, Yu T, Ma H, Ma T, Guo M. Hlífðaráhrif Cistanche cistanche fjölsykrra á synaptic plasticity í músum með scopolamine-framkallaða náms- og minnisskerðingu. Kínverska lyfjablaðið. 2014; 30:801–07.
33. Ma H, Yin R, Guo M, Bao Y, Cui Z, Li G. Áhrif Cistanche cistanche fjölsykra á tjáningu CREB í D-galaktósa-völdum öldrunarmúsum. Chinese Journal of Experimental E-Traditional Chinese Medicine. 2014; 20:137–41.
34. Fu Z, Han L, Zhang P, Mao H, Zhang H, Wang Y, Gao X, Liu E. Cistanche fjölsykrur auka frásog echinacosides in vivo og hafa áhrif á örveru í þörmum. Int J Biol Macromol. 2020; 149:732–40. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.01.216 PMID:31987946
35.Bajaj JS, Gillevet PM, Patel NR, Ahluwalia V, Ridlon JM, Kettenmann B, Schubert CM, Sikaroodi M, Heuman DM, Crossey MM, Bell DE, Hylemon PB, Fatouros PP, Taylor-Robinson SD. Lengdarkerfislíffræðileg greining á fráhvarfi laktúlósa við lifrarheilakvilla. Metab Brain Dis. 2012; 27:205–15. https://doi.org/10.1007/s11011-012-9303-0 PMID:22527995
36. Qian Y, Yang X, Xu S, Wu C, Song Y, Qin N, Chen SD, Xiao Q. Breyting á saurörveru hjá kínverskum sjúklingum með Parkinsonsveiki. Brain Behav Immun. 2018; 70:194–202. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.02.016 PMID:29501802
37.Sjögren YM, Tomicic S, Lundberg A, Böttcher MF, Björkstén B, Sverremark-Ekström E, Jenmalm MC. Áhrif snemmbúna örveru í þörmum á þroska slímhúð barna og almenn ónæmissvörun. Clin Exp ofnæmi. 2009; 39:1842–51. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03326.x PMID:19735274
38.Rangel I, Ganda Mall JP, Willén R, Sjöberg F, Hultgren-Hörnquist E. Stig ristilbólgu er í samhengi við örverusamsetningu og cýtókínsvörun í ristli og caecum hjá músum sem skortir G i2-. FEMS Microbiol Ecol. 2016; 92:fiw098. https://doi.org/10.1093/femsec/fiw098 PMID:27162181
39. Larbi A, Pawelec G, Witkowski JM, Schipper HM, Derhovanessian E, Goldeck D, Fulop T. Stórkostlegar breytingar í blóðrás CD4 en ekki CD8 T frumu undirhópa í vægum Alzheimerssjúkdómi. J Alzheimer Dis. 2009; 17:91–103.
https://doi.org/10.3233/JAD-2009-1015 PMID:19494434
40.West CE, Rydén P, Lundin D, Engstrand L, Tulic MK, Prescott SL. Örverur í þörmum og meðfædd ónæmissvörunarmynstur í IgE-tengdum exem. Clin Exp ofnæmi. 2015; 45:1419–29. https://doi.org/10.1111/cea.12566 PMID:25944283
41. Wong ML, Inserra A, Lewis MD, Mastronardi CA, Leong L, Choo J, Kentish S, Xie P, Morrison M, Wesselingh SL, Rogers GB, Licinio J. Bólgueyðandi boð hafa áhrif á kvíða- og þunglyndislíka hegðun og þörmum samsetning örvera. Mol geðdeild. 2016; 21:797–805.
https://doi.org/10.1038/mp.2016.46 PMID:27090302
42. Abildgaard A, Elfving B, Hokland M, Wegener G, Lund S. Probiotic meðferð dregur úr þunglyndislíkri hegðun hjá rottum óháð mataræði. Psychoneuroendocrinology. 2017; 79:40–48. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.02.014 PMID:28259042
43.Bercik P, Verdu EF, Foster JA, Macri J, Potter M, Huang X, Malinowski P, Jackson W, Blennerhassett P, Neufeld KA, Lu J, Khan WI, Corthesy-Theulaz I, o.fl. Langvinn bólga í meltingarvegi veldur kvíðalíkri hegðun og breytir lífefnafræði miðtaugakerfis í músum. Meltingarfærafræði. 2010; 139:2102–2112.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.06.063 PMID:20600016
44. Yoshimoto S, Mitsuyama E, Yoshida K, Odamaki T, Xiao JZ. Auðguð umbrotsefni sem hugsanlega ýta undir aldurstengda sjúkdóma hjá einstaklingum með örveru í þörmum af eldri gerð. Þarma örverur. 2021; 13:1–11. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1865705 PMID:33430687
45.Chatterjee P, Cheong YJ, Bhatnagar A, Goozee K, Wu Y, McKay M, Martins IJ, Lim WL, Pedrini S, Tegg M, Villemagne VL, Asih PR, Dave P, o.fl. Plasmaumbrotsefni tengd lífmerkjum um taugahrörnun hjá vitræna eðlilegum eldri fullorðnum. J Neurochem. 2020. [Epub á undan prentun]. https://doi.org/10.1111/jnc.15128 PMID:32679614
46. Mahajan UV, Varma VR, Griswold ME, Blackshear CT, An Y, Oommen AM, Varma S, Troncoso JC, Pletnikova O, O'Brien R, Hohman TJ, Legido-Quigley C, Thambisetty M. Vanstjórnun margra efnaskiptaneta tengt heilatransmetýleringu og pólýamínferlum í Alzheimer-sjúkdómi: Markviss efnaskiptafræði og umritunarrannsókn. PLoS Med. 2020; 17:e1003012. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003012 PMID:31978055
47.Duerkop BA, Vaishnava S, Hooper LV. Ónæmissvörun við örveru á yfirborði slímhúð í þörmum. Ónæmi. 2009; 31:368–76. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.08.009 PMID:19766080
48. Forsythe P, Bienenstock J. Immunomodulation by commensal og probiotic bakteríur. Immunol Invest. 2010; 39:429–48. https://doi.org/10.3109/08820131003667978 PMID:20450286
49. Sternberg EM. Taugastjórnun á meðfæddu ónæmi: samræmd ósértæk svörun hýsils við sýkla. Nat Rev Immunol. 2006; 6:318–28. https://doi.org/10.1038/nri1810 PMID:16557263
50.Colonna M, Butovsky O. Microglia Virka í miðtaugakerfinu meðan á heilsu og taugahrörnun stendur. Annu Rev Immunol. 2017; 35:441–68. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-051116- 052358 PMID:28226226
51. El Khoury J. Taugahrörnun og taugaónæmiskerfið. Nat Med. 2010; 16:1369–70. https://doi.org/10.1038/nm1210-1369 PMID:21135838
52. Fu W, Vukojevic V, Patel A, Soudy R, MacTavish D, Westaway D, Kaur K, Goncharuk V, Jhamandas J. Hlutverk microglial amylin viðtaka í að miðla beta amyloid (A)-völdum bólgu. J Taugabólga. 2017; 14:199. https://doi.org/10.1186/s12974-017-0972-9 PMID:28985759
53. Yang X, Zeng Q, Tezel G. Reglugerð um mismunandi caspase- 8 virkni í ganglion frumum í sjónhimnu og astroglia í tilraunagláku. Neurobiol Dis. 2021; 150:105258. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105258 PMID:33434617
54. Ashok A, Singh N, Chaudhary S, Bellamkonda V, Kritikos AE, Wise AS, Rana N, McDonald D, Ayyagari R. Sjónhimnuhrörnun og Alzheimerssjúkdómur: Hlekkur í þróun. Int J Mol Sci. 2020; 21:7290. https://doi.org/10.3390/ijms21197290 PMID:33023198
55. Ruediger S, Vittori C, Bednarek E, Genoud C, Strata P, Sacchetti B, Caroni P. Námstengdur straumhömlunarvöxtur sem þarf til að ná nákvæmni minni. Náttúran. 2011; 473:514–18. https://doi.org/10.1038/nature09946 PMID:21532590
56. Wood RA, Bauza M, Krupic J, Burton S, Delekate A, Chan D, O'Keefe J. Honeycomb völundarhúsið býður upp á nýtt próf til að rannsaka hippocampal-háða landleiðsögu. Náttúran. 2018; 554:102–05. https://doi.org/10.1038/nature25433
