Æxlis-DNA í blóðrás hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein. Kerfisbundin úttekt á bókmenntunum
Nov 07, 2023
3.3. Samræmi við æxlisvef
Ein af mögulegum notum ctDNA greiningar er hæfni þess til að sigrast á erfðafræðilegum misleitni. Erfðafræðileg misleitni á sér stað í rúmi (rými) og tíma (tímabundið) og veldur verulegri áskorun í meðhöndlun krabbameins. Staðbundin misleitni er tilvist erfðafræðilegra frávika á svæðum/undirklónum frumæxlis eða í meinvörpum með meinvörpum. Ef markhæfar frávik eru ekki til staðar í vefjasýnisvef frá frumæxli vegna misleitni, verða þær áfram ógreindar og hugsanlega leiða til óákjósanlegrar meðferðar á sjúklingnum. Tímabundin misleitni myndast með tímanum vegna klónaþróunar æxlisins, sem getur stafað af sértækum þrýstingi vegna kerfisbundinnar meðferðar á sjúkdómnum eða erfðafræðilegrar óstöðugleika æxlisins.
Smith o.fl. [16] framkvæmdu misleitnigreiningu á einum sjúklingi með víðtækum einkennum með tíu aðgreindum æxlisvefssýnum og sáu að svæðissértækar stökkbreytingar frá níu af tíu æxlissvæðum voru auðkennd í plasma, sem gefur til kynna að ctDNA greining gæti sigrast á misleitni æxlis.
SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTABÚNAÐUR AF CISTANCHE FYRIR NÝRU
Önnur leið til að kanna hugsanlega getu ctDNA til að sigrast á erfðafræðilegum misleitni er að kanna samræmi milli plasmasýnis og eins vefjasýnis úr sama sjúklingi. Bacon o.fl. [23] notuðu þessa aðferð og fundu 77% samræmi í fjórum ctDNA-jákvæðum sjúklingum með tiltæk æxlisvefssýni. Hahn o.fl. [19] fundu aðeins 8,6% samræmi. Hins vegar er þetta líklega vegna þess að plasmasýnum í þessum sjúklingahópi var safnað nokkrum mánuðum eftir samsvarandi æxlisvefssýni (meðaltal 22 mán., bil 0–70) og nokkrum sinnum eftir skurðaðgerð á frumæxli. Lagskipting sjúklinga eftir tíma milli vefja- og plasmasöfnunar jók samhljóðahlutfallið lítillega í 11,4% hjá sjúklingum með 6 mánuði á milli æxlisvefs og plasmasöfnunar. Þetta gefur til kynna klónaþróun æxlis með tímanum, sem myndi útskýra lágt samræmi milli æxlisvefs og plasmasýna sem safnað var á mismunandi tímapunktum. Þessi tilgáta er studd af niðurstöðum í rannsókn Pal et al [21] þar sem 13 sjúklingar fengu ctDNA greiningu á fleiri en einu sýni, þar sem annað sýnið fékkst á miðgildi 157 d (bil 21–360) eftir fyrsta . Samræmi milli frávika sem greindust í fyrsta og öðru sýni minnkaði með lengri tíma á milli sýnatöku, sem gefur til kynna klónaþróun æxlis.
3.4. Horfur og eftirlit með sjúkdómum
Ein af mögulegum notum ctDNA greiningar er hæfileikinn til að veita forspárupplýsingar, sem var rannsakað í fjórum rannsóknum. Jung et al, Lin et al, og Yamamoto et al komust allir að því að ctDNA uppgötvun hjá sjúklingum með mismunandi stig RCC tengdist marktækt annað hvort meiri hættu á dauða [31] eða styttri lifun án versnunar [22,30], krabbameinssértæk lifun [22], eða heildarlifun [30]. Bacon et al [23] komust að því að ctDNA-jákvæðir sjúklingar höfðu styttri heildarlifun og lifun án versnunar á fyrstu meðferð samanborið við ctDNA-neikvæða sjúklinga. Fleiri rannsókna er þörf, en þessar niðurstöður benda til þess að ctDNA gæti haft möguleika sem forspár lífmerki.
Önnur hugsanleg notkun ctDNA greiningar er í sjúkdómseftirliti meðan á altækri meðferð stendur og eftirfylgni sjúklinga. Fjórar rannsóknir [16,18,21,22] framkvæmdu lengdarsýni úr sjúklingum og komust almennt að því að magn ctDNA sveiflaðist eftir klínísku ferli sjúkdómsins. Smith et al [16] greindu 252 lengdarsýni úr 37 sjúklingum. Þeir sáu að magn ctDNA jókst áður en meðferð hófst, minnkaði með svörun við meðferð og jókst eða hélst hærra með versnun sjúkdóms eða skorts á svörun við meðferð. Rannsóknir Lasseter et al [18] og Yamamoto et al [22], sem rannsökuðu ctDNA gildi í lengdarsýnum frá fimm og sex sjúklingum, í sömu röð, styðja niðurstöðurnar sem Smith o.fl. Þessar rannsóknir styðja því þá hugmynd að ctDNA gæti hugsanlega verið lífmerki sem hentar til að fylgjast með meðferðarsvörun og framvindu sjúkdóms.
3.5. Meðferðarlína og ctDNA
Tvær rannsóknir [21,24] rannsökuðu áhrif fyrstu meðferðar á móti síðari meðferðar á erfðafrávik í ctDNA. Pal o.fl. [21] framkvæmdu stóra rannsókn á 220 sjúklingum þar sem þeir rannsökuðu muninn á erfðabreytingum sem fannst á milli sjúklinga sem fengu fyrstu og annarri eða síðari lína altæka meðferð. Þeir komust að því að miðgildi VAF var 20% fyrir sjúklinga sem fengu fyrstu meðferð en jókst í 24% fyrir sjúklinga sem fengu síðari meðferð. Ennfremur sáu þeir mismunandi stökkbreytingatíðni fyrir nokkur gena milli sjúklinga sem fengu fyrstu meðferð og þeirra sem fengu síðari meðferð. Zhang et al [24] komust að því að fjöldi erfðafræðilegra frávika í ctDNA tengdist fjölda meðferðarlína sem fengust. Rannsóknirnar tvær benda til þess að ctDNA gæti haft hlutverk við að greina erfðafrávik sem áunnist við kerfisbundna meðferð og gæti hugsanlega veitt leið til að bera kennsl á leiðir til lækningaónæmis.
3.6. Aðferðir til að greina ctDNA: hvað á að velja?
ctDNA er oft til staðar í litlu magni gegn bakgrunni cfDNA sem losað er úr heilbrigðum frumum. Lágt ctDNA gildi krefjast mjög viðkvæmra aðferða til að greina, sérstaklega í RCC, þar sem gildi ctDNA virðist almennt vera lágt miðað við önnur krabbamein. Samanburður og hagræðing aðferða er því afar mikilvæg.
Tvær rannsóknanna báru saman mismunandi aðferðir til að greina ctDNA. Smith et al [16] beittu þremur aðferðum á tvo mismunandi RCC sjúklingahópa; æxlisstýrð greining, markvissa panel raðgreining og alþjóðleg raðgreining á plasma. Þeir komust að því að æxlisstýrð greining hafði hæsta ctDNA uppgötvunartíðnina, en alþjóðleg raðgreining á plasma var lægst. Þessi niðurstaða er studd af rannsókninni sem gerð var af Lasseter o.fl. [18], sem einnig beitti þremur aðferðum til að greina ctDNA í einum RCC sjúklingahópi: alþjóðleg metýleringargreining (cfMeDIP-seq), æxlisstýrð greining og markviss raðgreining af plasma. Þeir komust að því að cfMeDIP-seq stóð sig best og að æxlisstýrð greining var næmari en markviss raðgreining. Leiðbeinandi ástæða fyrir yfirburði cfMeDIP-seq var að epigenetic frávik eru tíðari en erfðafræðileg afbrigði í RCC [34].
Nokkrar rannsóknir benda til þess að hægt sé að bæta næmni ctDNA greiningar í RCC með því að auðga fyrir styttri DNA brot. Mouliere et al [25] framkvæmdu WGS af plasma og komust að því að ctDNA greiningarhraði í nokkrum krabbameinstegundum var bætt með því að velja DNA brot á milli 90 og 150 bp, sem er studd af niðurstöðum sem Smith et al [16] greindi frá fyrir rannsókn þeirra með því að nota sWGS og æxlisstýrða raðgreiningu. Yamamoto o.fl. [22] greindu lengd cfDNA brota með því að nota gögn frá markvissri raðgreiningu og komust að því að DNA brot með stökkbreytingum höfðu tilhneigingu til að vera styttri en samsvarandi óstökkbreytt brot og á sama hátt að sjúklingar með jákvæða ctDNA greiningu höfðu tilhneigingu til að vera með hærra hlutfall stutta á móti löng brot. Niðurstöðurnar í þessum rannsóknum saman benda til þess að einnig megi nota brotastærðargreiningu til að bera kennsl á sýni með tiltekið magn ctDNA til að forðast dýra greiningu á sýnum með mjög lágt ctDNA gildi.
Það eru margar mögulegar skýringar á því hvers vegna ctDNA greiningarhlutfall í rannsóknunum sem eru með eru undir 100%; það getur verið vegna næmni aðferðanna sem notaðar eru við uppgötvun eða annarra þátta sem tengjast greiningunni, til dæmis ef æxlisstökkbreytingarnar sem greindust voru undirstofnar og aðeins til staðar í litlum hluta æxlisins [35]. Aðrar mögulegar ástæður eru tegund krabbameins, líffærafræðileg staðsetning æxlis veldur því að ctDNA losnar í þvag í stað blóðs, æxlis-DNA hreinsast hraðar en í öðrum æxlum eða einfaldlega að nýrnaæxli losa minna DNA en önnur æxli [15] . Einföld lausn gæti verið að greina DNA úr stærra magni af plasma. Hins vegar myndi þetta hlutfallslega auka kostnað við greininguna í flestum tilfellum. Við vonum að framtíðarrannsóknir muni varpa ljósi á sumar þessara spurninga og bæta getu til að greina ctDNA í RCC.
4. Niðurstöður
Fjöldi rannsókna sem rannsaka ctDNA hjá RCC sjúklingum er enn lítill og fjöldi sjúklinga sem taka þátt í þessum rannsóknum er takmarkaður, þó að stærri rannsóknir hafi birst á undanförnum árum. Rannsóknirnar sýna að magn ctDNA í RCC virðist vera lágt. Hins vegar hafa sjúklingar með mRCC meira magn af ctDNA en sjúklingar með staðbundinn sjúkdóm. Rannsóknir þar sem notaðar eru margar aðferðir til að greina ctDNA benda til þess að æxlisstýrð greining bæti greiningarhraða ctDNA samanborið við óstýrðar aðferðir og benda til þess að cfMeDIP-seq gæti hugsanlega verið mjög viðkvæm aðferð til að greina ctDNA í RCC. Fleiri rannsóknir eru nauðsynlegar til að ákvarða hugsanlega notkun ctDNA greiningar í RCC og til að bæta aðferðir fyrir þessi forrit.
Heimildir
[1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Alþjóðleg krabbameinstölfræði, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74–108.
[2] Ljungberg B, Albiges L, Bensalah K, et al. Leiðbeiningar EAU: nýrnafrumukrabbamein 2020 V3-1. Arnhem, Hollandi: European Association of Urology; 2020. https://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-on-Renal-Cell-Carcinoma-2020V3.pdf.
[3] Danske Multidisciplinære Cancer Grupper. Renalcellecarcinomer – patologi. https://www.dmcg.dk/siteassets/forside/kliniske retningslinjer/godkendte-kr/darenca/darenca_patologi_adm-godk_ jbh100919.pdf.
[4] Baldewijns MM, van Vlodrop IJH, Schouten LJ, Soetekouw PMMB, de Bruïne AP, van Engeland M. Erfðafræði og epigenetics nýrnafrumukrabbameins. Biochim Biophys Acta 2008;1785:133–55.
[5] Ellinger J, von Rücker A, Bastian PJ, Müller SC. DNA í blóði sem er án frumna í sermi: mikilvægi sem nýtt lífmerki fyrir illkynja þvagfærasjúkdóma. Urologe A 2010;49, 1131-2, 1134.
[6] Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Frumulausar kjarnsýrur sem lífmerki hjá krabbameinssjúklingum. Nat Rev Cancer 2011;11:426–37.
[7] Esposito A, Bardelli A, Criscitiello C, o.fl. Eftirlit með æxlisafleiddu frumufríu DNA hjá sjúklingum með fast æxli: klínísk sjónarmið og rannsóknartækifæri. Cancer Treat Rev 2014;40:648–55.
[8] Fleischhacker M, Schmidt B. Circulating nucleic acids (CNAs) og krabbamein – könnun. Biochim Biophys Acta 2007;1775:181–232. [9] de Martino M, Klatte T, Haitel A, Marberger M. Serum frumufrítt DNA í nýrnafrumukrabbameini: greiningar- og forspármerki. Krabbamein 2012;118:82–90. [10] Kidess E, Jeffrey SS. Æxlisfrumur í hringrás á móti æxlisafleiðu frumufríu DNA: keppinautar eða samstarfsaðilar í krabbameinsmeðferð á tímum einfrumugreiningar? Genome Med 2013;5:70.
Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:
Netfang:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Sími:+86 15292862950
Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
