CCL7 sem nýr bólgumiðlari í hjarta- og æðasjúkdómum, sykursýki og nýrnasjúkdómum

Ágrip

Chemokines eru lykilþættir í meinafræðilangvinnir sjúkdómar. Chemokine CC mótíf bindill 7 (CCL7) er talinn tengjasthjarta-og æðasjúkdómar, sykursýki, ognýrnasjúkdómur. CCL7 getur gegnt hlutverki í bólgutilvikum með því að laða að átfrumur og einfrumur til að magna enn frekarbólguferliog leggja sitt af mörkum tilversnun sjúkdóms. Hins vegar þarf að staðfesta CCL7-sértækar meinafræðilegar boðleiðir frekar í þessumlangvinnir sjúkdómar. Í ljósi þess hve mörg offramboðskerfi eru meðal efnafræðilegra efna og viðtaka þeirra, er þörf á frekari tilraunum og klínískum rannsóknum til að skýra hvort bein CCL7 hömlun gæti verið efnileg meðferðaraðferð til að draga úr þróunhjarta-og æðasjúkdómar,sykursýki, ognýrnasjúkdómur.

Leitarorð:Hjarta-og æðasjúkdómar, Chemokine, Chemokine CC mótíf bindill 7,Langvinn nýrnasjúkdómur, Sykursýki, Nýrnasjúkdómur með sykursýki

Nýrnasjúkdómar jurtameðferð -Lífrænar Cistanche vörur

Bakgrunnur

Kemókín eru efnafræðileg frumudrep með litlum sameindaþyngd sem eru seytt af nokkrum frumum, svo sem æðaþelsfrumum, trefjakímfrumum, daufkyrningum og átfrumum. Þeim má í stórum dráttum skipta í fjórar undirfjölskyldur: CC, C, CXC og CX3C [1, 2]. Chemokines hafa flóknar boðleiðir vegna þess að þau hafa oft sameiginlega og sértæka chemokine viðtaka. Með öðrum orðum, sum chemokines bindast mörgum viðtökum og viðtakar geta deilt mörgum chemokines frá sömu undirfjölskyldunni. Chemokines eru skilgreind sem homeostatic eðabólgueyðandieftir eiginleikum þeirra. Homeostatic chemokines eru seytt og eru aðallega þátt í eitilfrumuumferð, á meðanbólgueyðandiKemókín eru tengd bólgueyðandi aðferðum og örva nýliðun hvítkorna til að auka sjúkdóminn [3]. Kemókín í blóðrás geta borið kennsl á einstaklinga með klínískt mikilvægan hjarta- og æðasjúkdóm [4]. Þrátt fyrir að forklínískar rannsóknir hafi leitt í ljós mikilvægi nokkurra krabbameinslyfja í sjúkdómum, er efnafræðileg meðferð ekki enn í boði fyrir klíníska notkun við hjarta- og æðasjúkdóma, sykursýki (DM) og nýrnasjúkdóma [5, 6]. Hugsanlegar ástæður fyrir þessu eru lélegt markval, óviðeigandi tímasetning lyfjagjafar og ónógur skilningur á flóknu samskiptakerfi milli efnafræðilegra lyfja og viðtaka þeirra. Ef mögulegt er, ætti að rannsaka hlutverk hvers chemokins og viðtaka að fullu og beint til að tryggja möguleikaklínísk framkvæmdí hverjum sjúkdómi fyrir sig.

Chemokine CC mótíf bindill 7 (CCL7)

Chemokine CC mótíf bindill 7 (CCL7), einnig þekktur sem monocyte chemotactic protein (MCP) -3, er efnafræðilegur þáttur fyrir einfrumur og daufkyrninga. Það eru fjórar tegundir af MCP (MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL7 og MCP-4/CCL13) í CC chemokine undirfjölskyldunni, með 56-71% amínósýruröð samsvörun milli MCP chemokines fjögurra [7]. Hæfni bindiefna til að hamla MCP framleiðslu með einfrumu og æðaþelsfrumum getur legið að baki bólgueyðandi virkni lyfsins við sjúkdóma [8]. Þó að þeir deili mikilli líkingu í amínósýruröðinni, hafa MCP efnafræðilegir viðtaka mismunandi viðtaka og líffræðilega virkni. CCL7 genið úr mönnum er staðsett á litningi 17q11.2-12 [9]. CCL7 prótein úr mönnum eru mynduð sem 99-amínósýruforefni. Þroskað prótein 76 amínósýra er seytt eftir klofnun merkapeptíðsins [10]. CCL7 tekur upp stafrófsbrotabyggingu [11]. CCL7 einkenndist fyrst af beinsarkmeinfljótandi vökva úr mönnum [12]. Þess vegna einblína flestar CCL7-tengdar rannsóknir á hlutverki þess í æxlismyndun. Sumar rannsóknir benda til þess að CCL7 geti stuðlað að æxlisinnrás og meinvörpum; Hins vegar benda aðrar rannsóknir til þess að CCL7 hafi æxlisbælandi áhrif [13].

CCL7 er hægt að framkalla í nokkrum frumugerðum, svo sem æðaþelsfrumum, sléttum vöðvafrumum í æðum (VSMCs) og mergfrumur, undir örvun forbóls 12-myristat 13-asetats [14], æxlisdrepsþáttar (TNF)- [15], eða lípópólýsykrur [16]. Í klínísku umhverfi sést hærra CCL7 gildi hjá einstaklingum með hækkaðan líkamsþyngdarstuðul [17]. CCL7 er ríkjandi tjáð í forfitufrumum samanborið við fitufrumur [18]. Aukið magn af CCL7 sést í M1 og M2a átfrumum [19]. Blóðflöguafleidd vaxtarþáttur-BB örvar CCL7 tjáningu í forverafrumum í æðakerfi og leiðir til aukinnar uppsöfnunar átfrumna [20]. Þar að auki minnkar tjáning CCL7 eftir örvun á interleukin (IL)-4 og IL-10 og eykst í kjölfar örvunar á IL-1 og TNF- [21].

Eins og áður hefur komið fram hafa chemokines og viðtakar þeirra oft flókið net, það er að segja að þeir bindast mörgum viðtökum. CC chemokine viðtakar (CCR)1, CCR2, CCR3 og CCR5 eru þekktir sem virkir viðtakar CCL7. CCR1 og CCR3 geta valdið stefnubundnum flutningi æðafrumna í blóðrás; CCR2 og CCR5 eru mikilvægust fyrir virkjun einfruma [22, 23]. Meðal þeirra er CCR2 þekktasti viðtakinn MCP. MCP chemokines geta örvað CCR2, sem er staðsett á einfrumum og átfrumum og tengist meingerð æðakölkun og tegund 2 DM [24, 25]. Bæði utanaðkomandi og innræn CCL7 geta ráðið til sín hvítfrumna sem tjá tengda viðtaka til að flytjast eftir styrkleikastiglinum til bólgustaðanna. Við virkjun einstofna frá beinmerg til blóðrásar eru CCR2 og CCL7 mikilvæg fyrir nýliðun einfruma á bólgustaði [26]. Það er gefið til kynna að CCL7 gæti einnig verið þátttakandi í þróun ósæðarbólga í gegnum CCR1-tengda aðferða [27]. Hins vegar bíður einstaklingshlutverk CCR3 og CCR5 í in vivo áhrifum CCL7 enn frekari skýringar (mynd 1). Lækkað CCL7 gildi geta leitt til þess að efnafræðileg áhrif þeirra á hvítfrumur missi og í kjölfarið minnkað nýliðun bólgufruma. Á sama tíma getur hækkað CCL7 gildi stuðlað að aukinni bólgu. Erfiðar bæði forklínískar rannsóknir og klínískar rannsóknir sýna jákvæð áhrif CCR2 hömlunar, sérstaklega í æðakölkun, engin lyf hafa verið samþykkt enn sem komið er [28]. Einn stór möguleiki er að skilningur okkar á mörgum offramboðskerfum meðal efnafræðilegra lyfja og viðtaka þeirra er enn ábótavant, sem getur hindrað hugsanlega þýðingu yfir í klíníska notkun. Í samræmi við það ætti að staðfesta hlutverk CCL7 sjálfs frekar, sérstaklega í bólgutengdum sjúkdómum. Þessi yfirferð beinist að sönnunargögnum sem eru að koma fram um hlutverk CCL7-tengdra aðferða bæði í tilraunum og klínískumhjarta-og æðasjúkdómar, DM ognýrnasjúkdómur.Það er ætlað að veita rökstuðning fyrir hugsanlegu hlutverki CCL7-tengdra aðferða sem lækningalegt markmið í þessum sjúkdómum.

Hugsanlegt hlutverk CCL7 í hjarta- og æðasjúkdómum Hjartadrep og ofstækkun hjarta

Flestar CCL7-tengdar rannsóknir á hjarta- og æðasjúkdómum hafa verið gerðar á hjartadrepi. Hækkuð gildi CCL7 í blóðrás koma fram hjá sjúklingum með bráða hjartadrep og er hægt að nota það sem spá fyrir hættu á dauða eða endurteknu hjartadrepi [29]. Aukið magn CCL7 er greint í staðbundinni utanfrumu blöðrumyndun í hjartadrepshnitum hjartabólgu eftir hjartadrep [30]. Uppstýrð CCL7 tjáning sést í rottuhjörtum eftir blóðþurrð og tekur þátt í nýliðun CD34+ beinmergsforfrumna í blóðþurrðarvöðva [31]. Þar að auki getur CCL7 verið hjartavöðvakvilla stofnfrumu (MSC) homing þáttur. CCL7 uppstjórnun getur hjálpað til við að ráða MSC á slasaða svæðin og bæta endurgerð hjarta [32]. Oftjáning á LIM-homeobox umritunarþætti eyja-1 í MSCs stuðlar að æðamyndun með því að auka CCL7 seytingu og efla lifun æðaþelsfrumna í naflastreng úr mönnum [33]. Þvert á móti, MSC notkun í Coxsackievirus B3-völdum hjartavöðvabólgu dregur úr hjartavöðvabólgu með minni CCL7 mRNA tjáningu vinstri slegils [34]. Í nagdýralíkönum af ofstækkun hjarta er tjáning vinstri slegils CCL7 aukin í upphafi bólgustigs [35, 36]. Þessi umræða gefur til kynna að hlutverk CCL7 sé enn óvarið í hjarta- og æðasjúkdómum.

Mynd 1 Fylgni CCL7 í hjarta- og æðasjúkdómum, sykursýki ognýrnasjúkdómurí þessari yfirlitsgrein. CCL7 er hægt að framkalla í æðaþelsfrumum, VSMC og THP-1 undir örvun PMA, TNF- eða LPS. CCR1, CCR2, CCR3 og CCR5 eru virkir viðtakar CCL7. CCL7 getur fengið ónæmisfrumur sem tjá tengda viðtaka, sem geta leitt til bólgutengdra sjúkdóma, svo sem hjarta- og æðasjúkdóma, sykursýki og nýrnasjúkdóma. CCR1: CC chemokine viðtaka 1; CCR2: CC chemokine viðtaki 2; CCR3: CC chemokine viðtaki 3; CCR5: CC chemokine viðtaka 5; ERK: utanfrumumerkjastýrðir kínasar; ESRD: nýrnasjúkdómur á lokastigi; iNOS: framkallanlegur nituroxíðsyntasi; IL-6: interleukin-6; IL-12A/B: interleukin-12A/B; JAK2: Janus kínasi 2; LPS: lípópólýsykrur; MAPK: mítógenvirkjaðir próteinkínasar; PI3K: fosfóínósíð 3-kínasa; PMA: phorbol 12-myristat 13-asetat; STAT1: merkjabreytir og virkjari umritunar 1; THP-1: mergfrumur; TNF-: æxlisdrep þáttur-alfa; VSMC: sléttar vöðvafrumur í æðum

Æðamyndun

Mikilvægt er að lágt CCL7 gildi sést í ræktunarfrumvökva æðafrumna í blóðrás. Samt sem áður sést tiltölulega hátt magn í ræktunarfrumvökva átfrumna, sem bendir til þess að CCL7-framkallaður flutningur æðafrumna í blóðrás sé aðallega fyrir tilstilli paracrine vélbúnaðarins. In vivo getur CCL7 framkallað æðamyndun í Matrigel töppum í venjulegum 8- til 11-vikukömlum C57BL6 músum við lífeðlisfræðilegar aðstæður [37]. Sérstaklega gæti öldrun stjórnað CCL7 tjáningu ósæðar í villigerðum músum [38]. Samanlagt gefa þessi gögn í skyn að CCL7 gæti stuðlað að æðamyndun við lágan styrk (lífeðlisfræðileg eða ung) og dregið úr æðamyndun við tiltölulega háan styrk (meinafræðilegar aðstæður eða aðstæður aldraðra). Þó meinafræðilegt hlutverk CCL7 sé óþekkt, þarf beinari og traustari sönnunargögn.

Æðakölkun

CCL7 tjáning af völdum cýtókíns eykst í sléttum vöðvafrumum (SMC) og í hálsslagæð eftir blöðruæðavíkkun, sem gefur til kynna hugsanlegt hlutverk CCL7 í meingerð endurþrengingar og æðakölkun [39]. Í múslíkani af æðakölkun sýndu mýs með lágþéttni-lípóprótein (LDL) viðtakaskort sem fengu fituríkt fæði aukna segamyndun í slagæðum með aukinni CCL7 tjáningu í plasma og breyttri fjölbreytni örvera í þörmum [40]. Að auki getur CCL7 stuðlað að SMC og VSMC fjölgun kransæða í mönnum in vitro [41, 42]. Í CCL7-oftjáðu erfðabreyttum músum sem fengu fituríkt og kólesterólríkt fæði, sáust hærra heildarmagn kólesteróls í plasma og fitusöfnun í ósæð samanborið við villigerðar mýs [43]. Ennfremur er hægt að framkalla CCL7 tjáningu með oxuðu LDL í einfrumu THP-1 frumum úr mönnum in vitro [44]. Þrátt fyrir að skortur á própróteini convertasa subtilisin/kexin tegund 9 í Ldlr-/-Apobec1-/- músum sem hafa tilhneigingu til æðakölkun hafi leitt til lækkunar á fitu- og apoB-gildum, færri æðakölkun LDL og minnkað æðakölkun, gætu LDL frá þessum músum framkallað lægri endothelial tjáningu af millifrumuviðloðunarsameind-1, CCL2, CCL7, IL-6 og IL-1 [45]. Á heildina litið virðast þessar upplýsingar benda til þess að CCL7 sé ekki aðeins lífmerki heldur einnig einn af mögulegum þátttakendum í æðakölkun, sérstaklega á fyrstu stigum. CCL7-vantar dýralíkan gæti þurft til að staðfesta beinan þátt CCL7 í þróun sem og framgangi æðakölkun.

Háþrýstingur og ósæðarbólga

CCL7 hömlun með mótefnum getur dregið úr háþrýstingi af völdum angíótensíns-II og endurgerð æða, samfara minni íferð átfrumna [46]. Í deoxýkortíkósterón asetati/salt-framkallaðri háþrýstings múslíkani var mRNA tjáning CCR2 og bindla þess, eins og CCL2, CCL7, CCL8 og CCL12, í ósæðinni uppstýrt [47]. Hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting tengist uppstillt CCL7 óhagstæðri 5-árstíðni án ígræðslu [48]. Í múslíkani af endurnýjunarháþrýstingi, sýna Ccl2-skort mýs minni einkjarna frumuíferð og minnkaða Ccl7 genatjáningu [49]. Ennfremur getur öldrun leitt til aukinnar nýrna og ósæðar CCL7 tjáningu í villigerð músum [38]. CCL7 leiðir til angíótensín-II-framkallaðs ósæðargúls í kviðarholi með því að stuðla að M1 svipgerð átfrumna í gegnum CCR1/JAK2/STAT1 merkjaleiðina [27]. Prótein kínasa-C-δ-knockout mýs sýna veiklaða bólgu í líkönum af ósæðargúllum í kviðarholi með skertri CCL7 tjáningu í ósæð í kviðarholi [50]. Samanlagt virðist sem CCL7 sé framkallanlegt og gæti tekið þátt í meinafræðilegu ferli háþrýstings og endurgerð æða. Mikilvægt er að það getur gegnt magnandi hlutverki í bólguferlinu með því að laða að átfrumur og einfrumur. Engu að síður þurfa sérstakar merkjaleiðir sem tengjast CCL7 reglugerðinni frekari rannsókn.

Hugsanlegt hlutverk CCL7 í sykursýki af tegund 1 og tegund 2 (DM) Type 1 DM

Bráð blóðsykurshækkun getur leitt til aukins þvagtjáningar á CCL7 hjá sjúklingum með tegund 1 DM [51]. Hjartaþanbilsfrávik og CCL7 voru einnig óháð tengd í undirhópi ungra sykursýkissjúklingsins af tegund 1 meðan á bráðri ketónblóðsýringu stóð, sem bendir til hugsanlegrar tengingar CCL7-tengdrar altækrar bólgu við nærveru þanbilsvanda í hjarta [52]. Ennfremur, í músarlíkani af tegund 1 DM, geta T eitilfrumur exosomes framkallað CCL7 í frumum til að stuðla að nýliðun ónæmisfrumna og aukið frumudauða [53]. Chemokine boðleiðir tengdar CCL2, CCL7 og CXCL10 gætu tekið þátt í frumudreifingu í tegund 1 DM dýralíkönum með sykursýkislausum músum [54]. Í múslíkani af völdum cýklófosfamíðs af völdum sykursýki sem ekki er offitu, sást aukning á umritun chemokine gena, eins og CXCL1, CXCL5 og CCL7, í hreinsuðum eyjum [55]. CCL7 gæti verið einn af þátttakendum í eyjaskemmdum í þróun DM af gerð 1.

Tegund 2 DM

CCL7 gildum gæti hækkað hjá sjúklingum með tegund 2 DM [56]. Hjá offitusjúklingum með sykursýki af tegund 2 voru afrit af fitu interferónstýrandi þáttur 5 jákvæð tengd CCL7 [57]. Sjúklingar með heilablóðfall af tegund 2 og heilablóðþurrð höfðu hærra gildi CCL7 í sermi en sjúklingar með blóðþurrðarslag eingöngu [58]. Þrátt fyrir að nýliðun ónæmisfrumna í fituvef breytist í offitu, sem veldur insúlínviðnámi í tegund 2 DM, ætti að skilgreina frekar ríkjandi þáttinn fyrir nýliðun átfruma í fituvef meðan á offitu stendur [59]. Athyglisvert er að hjá músum með alvarlegan samsettan ónæmisbrest á venjulegu mataræði var insúlínviðnám tengt auknu CCL7 gildi [60]. Þar að auki eykur fituríkt mataræði íferð daufkyrninga inn í fituvef með uppstilltu CCL7 gildi [61], sem bendir til hugsanlega skaðlegs hlutverks þess í efnaskiptaheilkenni. Á heildina litið getur CCL7 tekið þátt í þróun fitufrumnabólgu og insúlínviðnáms í tegund 2 DM. Hins vegar er undirliggjandi vélbúnaður óþekktur og frekari tilraunir eru nauðsynlegar til að staðfesta þessa tilgátu.

Hugsanlegt hlutverk CCL7 í nýrnasjúkdómum á lokastigi nýrnasjúkdóms, nýrnabólgu, nýrnabólgu og bráða nýrnaskaða

Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á tengsl CCL7 og nýrnaskemmda í mismunandi gerðum nýrnasjúkdóma, svo sem nýrnaskaða, gauklabólgu, nýrnasteins, nýrnasjúkdóms á lokastigi og svo framvegis. Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sýna Mycobacterium tuberculosis-sértæka CCL7 tjáningu í fjarveru interferóns [62]. Tjáning CCL7 er verulega aukin í papillaoddum, nýrnaþvagi og þvagi í þvagblöðru hjá sjúklingum með nýrnasteina [63]. Ígræðsla OXR1-gena samþættra MSCs úr mönnum dró verulega úr íferð átfrumna og T-eitilfrumna með því að minnka CCL7, IL-1, IL-6 og NF-κB tjáningu í slösuðum nýrum í líkan af nýrnabólgumús [64]. CCL7 er hægt að framleiða úr virkum frumræktuðum mesangial frumum úr lupus nephritis músum [65]. Í rottulíkani af púrómýsín-amínónúkleósíð-framkallaðri nýrnabólgu jókst magn CCL7 mRNA á degi 5 og fór aftur í eðlilegt horf á 7. degi í nýrnaberki [66].

Hægt væri að stýra CCL7 með því að umbreyta vaxtarþáttum- 1, sem gegnir aðalhlutverki í nýrnatrefjum í NRK-49F eðlilegum nýrnatrefjum í rottum [67]. Blokkun á bólgueyðandi kínín B1 viðtakanum hefur trefjahamlandi áhrif með því að hindra tjáningu CCL7 [68]. Til að bregðast við bráðum nýrnaskaða framleiða B frumur CCL7 til að auðvelda nýliðun daufkyrninga og einfruma á slasaða staðina [69]. Meðferð með oxalati stjórnar CCL7 tjáningu í nærliggjandi pípulaga þekjufrumum úr mönnum [70]. Oncostatin M er uppstillt á fyrstu stigum þvagteppu. Oftjáning oncostatin M í pípulaga þekjufrumum leiðir til þekjuvefjafíbroblasta trans-aðgreiningar, og oncostatin M meðferð eykur CCL7 mRNA í nýrnatrefjum [71]. Fyrri rannsókn hefur bent á tvöfalt hlutverk CCL7 í þróun nýrnapípla millivefjatrefjunar, skaðlegt á fyrstu stigum en gagnlegt á síðari stigum í líkani af einhliða þvagteppu [72]. Gjöf p38 hemlans SB203580 hindraði CCL7 örvun í nýrum með belgjum í líkani af nýrnaslagæðaþrengsli [73]. Þess vegna getur CCL7 stuðlað að þróun nýrnatrefjunar í mismunandi gerðum nýrnasjúkdóma.

Sykursýki nýrnasjúkdómur (DKD)

Nýrnabilun er einn af helstu fylgikvillum DM. Í hinni einstöku meinafræði DKD eru breytingar á gauklabyggingu, þar með talið mesangial stækkun, minnkun á yfirborði háræða og tap frumufrumna, aðalatriði [74]. Bólga er talin ný aðferð sem tengist framvindu DKD. Uppsöfnun átfrumna og bólga gegna lykilhlutverki í þróun DKD með framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda, frumuefna og próteasa. Þar að auki stafar nýrnatrefjun af útfellingu utanfrumufylkis af völdum íferðar ónæmisfrumna, bólgufrumna og breyttra chemokines og cýtókína í nýrum [75]. Hins vegar er vélrænt hlutverk chemokines þar á meðal CCL7 í klínískum DKD ekki vel skýrt [6]. Þó að CCL7 gæti verið þekkt sem bólgueyðandi chemokine sem tengist framgangi nýrnatrefjunar í öðrum langvinnum nýrnasjúkdómum, er beina vélræna hlutverk þess óljóst í DKD. Takmarkaðar klínískar upplýsingar benda til þess að bráð blóðsykurshækkun geti valdið uppstýrðri tjáningu CCL7 í þvagi hjá sjúklingum með tegund 1 DM [51]. Framtíðarrannsóknir gætu verið nauðsynlegar til að kanna hugsanleg áhrif efnafræðilegra lyfja eins og CCL7 á DKD í þessu sambandi.

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop