Óeðlilegar B-frumur og T-frumur hjá sjúklingum með sértækan IgA skort

Ágrip

Bakgrunnur

Sértækur IgA skortur (SIgAD) er algengasta meðfædda ónæmisvillan með nánast óþekkta orsök. Þessi rannsókn miðar að því að kanna klínísk greiningar- og forspárgildi eitilfrumna undirhópa og virkni hjá SIgAD sjúklingum með einkenni.

Aðferðir

Alls voru 30 tiltækir SIgAD sjúklingar úr írönsku skránni og 30 heilbrigðir viðmiðunarhópar með aldurssamsvörun með í þessari rannsókn. Við greindum B- og T-frumu útlæga undirhópa og T-frumufjölgunargreiningu með flæðifrumumælingum hjá SIgAD sjúklingum með vægar og alvarlegar klínískar svipgerðir.

Niðurstöður

Niðurstöður okkar gáfu til kynna marktæka aukningu á frumlegum B-frumum og bráðabirgðafrumum og sterkri fækkun á jaðarsvæðislíkum og skiptum minni B-frumum hjá SIgAD sjúklingum. Við komumst að því að barnaleg og miðminni CD4+ T frumu undirmengi, sem og Th1, Th2 og reglubundnar T frumur, hafa fækkað verulega. Á hinn bóginn var marktæk minnkun á miðlægum og áhrifaminni CD8+ T frumum undirmengi, en hlutföll beggja (CD4+ og CD8+) endanlega aðgreindar áhrifaminni T frumur (TEMRA) var marktækt hækkuð hjá sjúklingum okkar. Þrátt fyrir að sum T-frumuundirhópar í alvarlegu SIgAD hafi verið svipaðir, var minnkun á B-frumum á jaðarsvæði og skipt um minni og aukning á CD21low B-frumum alvarlegra SIgAD-sjúklinga örlítið áberandi. Þar að auki var útbreiðsluvirkni CD4+ T-frumna mjög skert hjá SIgAD sjúklingum með alvarlega svipgerð.

Niðurstaða

SIgAD sjúklingar hafa mismunandi frumu- og húmorsgalla. Þess vegna gæti mat á T-frumum og B-frumum hjálpað til við að skilja betur ólíka meingerð og mat á horfum sjúkdómsins.

Leitarorð

Meðfæddar villur í ónæmi, frumónæmisbrest, sértækur IgA skortur, B frumu undirmengi, T frumu undirmengi, Flæðifrumumæling, fjölgunprófun

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

cistanche þykkni

Kynning

Sértækur IgA skortur (SIgAD) er algengasti ónæmisbresturinn (PID) eða meðfædda ónæmisvillur (IEI), auðkenndur með sermisþéttni IgA undir 7 mg/dL og eðlilegum styrk IgG og IgM hjá sjúklingum eldri en fjögurra ára. . Meirihluti SIgAD sjúklinga er einkennalaus, þó að sumir þeirra sýni mismunandi klínískar birtingarmyndir, þar á meðal sýkingar í meltingarvegi og öndunarvegi, ofnæmissjúkdóma og sjálfsofnæmissjúkdóma. Greint hefur verið frá versnun sjúkdómsins í algengan breytilegan ónæmisbrest (CVID) hjá völdum hópi SIgAD sjúklinga með IgG undirflokka skort eða sjálfsofnæmissjúkdóma [1]. Engar sérstakar orsakir fyrir meingerð SIgAD hafa enn ekki verið tilkynntar. Hins vegar hafa gallar í ferli IgA class switch recombination (CSR), IgA framleiðslu og seytingu, svo og langtímalifun IgA, skipt um minni B frumur og plasmafrumur SIgAD sjúklinga, greinst í óleystum tilvikum [2 ]. Gallar í þessum ónæmisfræðilegu ferlum tengjast frávikum í eitilfrumum SIgAD sjúklinga. Þess vegna gæti mat á eitilfrumum, sérstaklega B frumu og T frumu undirhópum, verið dýrmætt og gagnlegt. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á óeðlilegar B frumur og T frumur í sumum hópum SIgAD sjúklinga [3, 4]. Varðandi B frumu undirhópa, hefur verið greint frá fækkun á fjölda skiptra minni B frumna, IgA plasma frumna og bráðabirgða IL-10+ stjórnunar B frumum SIgAD sjúklinga [5-8]. Á hinn bóginn hefur verið greint frá galla í sumum T-frumum undirhópa SIgAD tilfella sem tengist ófullnægjandi B-frumum sem framleiða IgA [5, 8, 9]. Flæðifrumumælingar ónæmisgerð getur gegnt mikilvægu hlutverki við greiningu, horfur, flokkun og meðferð sjúklinga með SIgAD. Þess vegna, í fyrsta skipti, stefndum við að því að rannsaka helstu undirhópa B og T eitilfrumna ásamt mati á starfsemi T frumna, til að skýra fylgni á milli ónæmisfræðilegra eiginleika og klínískra einkenna hjá sjúklingum með einkenni með SIgAD.

Efniviður og aðferðir

Sjúklingar

Alls voru 30 tiltækir SIgAD-sjúklingar með einkennum (úr írönsku IEI-skránni [10, 11]) og 30 heilbrigðir samanburðarhópar með aldurssamsvörun (HC) með í þessari rannsókn. Staðfest var að HCs væru ekki með neinn ónæmisbrest eða undirliggjandi sjúkdóm eftir klínískt mat og rannsóknarstofumat. Sjúklingunum hafði verið vísað til Barnalækningamiðstöðvarinnar (Barnalæknamiðstöð sem er tengd Teheran háskólanum í læknavísindum, Teheran, Íran). Allir sjúklingar greindust með SIgAD samkvæmt European Society for Immunodeficiencies [12]. Rannsóknin var samþykkt af siðanefnd læknaháskólans í Teheran og skriflegt upplýst samþykki var fengið frá öllum einstaklingunum (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Lýðfræðileg, klínísk einkenni og ónæmisfræðileg gögn sjúklinganna voru skráð á spurningalistaformi.

Flokkun sjúklinga

Til að bera saman lýðfræðilegar, klínískar og ónæmisfræðilegar upplýsingar voru sjúklingarnir flokkaðir í tvo hópa alvarlega og væga (byggt á klínískum einkennum) sem og hópa sem ekki voru af ástvini (byggt á ættkvísl foreldra). Lágmarksskilyrði fyrir inntöku til að sjúklingur teljist einkennalaus voru tíu viðvörunarmerki Jeffrey Modell Foundation. Sjúklingunum var skipt í tvo hópa væga og alvarlega, þar sem sjúklingar með alvarlegar sýkingar (td blóðrás, miðtaugakerfi og djúpstæðar sýkingar eins og beinmergbólgu og liðagigt), sjálfsofnæmi eða illkynja sjúkdóma voru flokkaðir í alvarlega hópinn og aðra fylgikvilla. voru talin vægur hópur. Þar sem lungnabólga og aðrar öndunarfærasýkingar eru algengar hjá SIgAD sjúklingum og við vildum athuga það sem viðmið milli alvarlegra og vægra hópa, þannig að við flokkuðum það ekki í alvarlega hópinn.

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Lymphocyte subset próf

Einkjarna frumur í útlægum blóði (PBMC) voru aðskildar frá 8 ml blóðsýnum sem safnað var í natríumheparínglös með Ficoll-Hypaque þéttleikastigsskilvindu við 600 g í 25 mínútur við 22 gráður. Fyrir utanfrumulitun voru PBMCs skipt í 5-spjaldshluta og litaðar í 20 mínútur við 2–8 gráður á dimmum stað þar sem hver kokteill innihélt einstofna mótefnin í ákjósanlegum styrk. B1 spjaldið var notað til að ákvarða barnalegt (CD19+CD27−IgM+IgD+), IgM-eingöngu minni (CD19+CD27+ IgM++IgD-), skipt minni (CD19+CD27+IgM−IgD−) og jaðarsvæðislíkar B frumur (CD19+CD27+IgM++IgD+). B2 spjaldið var notað til að bera kennsl á CD21low B frumur (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), plasmablast (CD19+CD21−/lowCD38++/{ {34}}IgM−) og bráðabirgða-B frumur (CD19+CD21+CD38++IgM+). T1 spjaldið var notað til að flokka barnalegt (CD4+ eða CD8+ og CD45RA+CCR7+), áhrifaminni (CD4+ eða CD8+ og CD45RA−CCR7−), miðminni (CD4+ eða CD8+og CD45RA−CCR7+) og TEMRA (terminalt differentiated effector memory) T frumur (CD4+ eða CD8+ og CD45RA+CCR7−). T2 spjaldið var notað til að flokka reglubundnar T frumur (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127-/low). Fyrir innanfrumu litun, eftir litun yfirborðssameinda, voru þær festar og gegndræpi í gegnum FOXP3/Permeabilization buffer (eBioscience, US) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda um eftirfarandi: Anti-Human FOXP3 (PE), Anti-Human IL{{67} } (PE), Anti-Human IL-4 (APC) og Anti-Human IFN- (FITC). Öll mótefni og samsætuviðmið voru keypt frá eBioscience, bandarísku fyrirtæki. Til að meta T hjálparfrumur (þar á meðal T1, T2 og T17) voru 1× 106 (frumur/ml) af PBMC ræktaðar innan Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640) frumuræktunarmiðils, fylgt eftir með örvun með phorbol myristat asetati (PMA). , 50 ng/ml, Sigma-Aldrich, Bandaríkjunum) / jónómýsín (1 ug/ml, Sigma-Aldrich), og í viðurvist brefeldíns (5 ug/ml, eBioscience). Síðan voru frumurnar ræktaðar við 37 gráður í 5% CO2 og 95% raka í 5 klst. Örvuðu frumurnar voru þvegnar með fosfat-bufferuðu saltvatni (PBS) og yfirborðslitun með CD4 (PerCp)-Cy5.5 gegn mönnum var gerð. Innanfrumu frumulitunarmótefni (and-IFN-FITC, and-IL-17 PE og and-IL-4 APC til að meta T undirmengi og and-FoxP3 PE til að meta Treg) var bætt við og ræktuð við stofuhita í 30 mín. Frumur voru þvegnar með permeabilization buffer, og endursviflausnar í köldu litunarbuffi, og talningar voru ákvarðaðir með því að nota BD FACSCalibur Flow Cytometer (BD Biosciences) (Viðbótarskrá 1: Tafla S1). Hliðarstefnan er svipuð fyrri rannsókn okkar [13, 14].

T-frumufjölgunarprófun

Til að meta útbreiðslu T-frumna voru PBMC ræktaðar með flúrljómandi 5,6-karboxýflúorescein succinimidyl ester (CFSE, Biolegend, Bandaríkjunum). CFSE stofnlausn var útbúin með því að leysa upp CFSE í dímetýlsúlfoxíði (DMSO) í styrkleikanum 5 mM/L, byggt á leiðbeiningum framleiðanda. Þessi stofn var frystur í litlum deilum til að koma í veg fyrir of mikla frystingu og þíðingarlotur. CFSE var bætt við þverskips fálkahólk sem innihélt 500μL af PBMC sviflausn (5× 106 frumur/ml) í RPMI 1640 frumuræktunarmiðli sem innihélt 10% FBS (fósturnautasermi, Biosera, Frakklandi) með lokastyrk 5 μM og 2 mM L-glútamín, 100 einingar/ml penicillíns og 100 ug/ml streptomycins (Lymphosep; Biosera, Frakklandi). Rörið snerist hratt og hringið í hring til að tryggja einsleita dreifingu. Eftir merkingu var frumusviflausnin ræktuð í 5 mínútur við 37 gráður. Síðan var 9 mL af RPMI1640 sem innihélt 10% FBS bætt við frumusviflausnina og hún skilin í skilvindu við 500 g í 5 mín. Frumur voru þvegnar þrisvar sinnum og 1 ml af RPMI1640 með 10% FBS var bætt við. Varðandi sértæka örvun og fjölgun T-frumna var and-CD3 mótefni (1 µg/ml) bætt við 500 μL af dauðhreinsuðu PBS og platan ræktuð við 37˚C í 2 klst. Húðuð platan var þvegin tvisvar með dauðhreinsuðu PBS og merktu frumunum var beint bætt við og að lokum var and-CD28 mótefni (2 µg/ml) bætt við sem örvandi efni fyrir T frumur. Platan var ræktuð við 37°C í 5% CO2 og 95% raka í 96 klst. [15–17]. Litið var á óörvaðan brunn sem viðmiðun fyrir frumur sem ekki fjölguðu. Eftir 96 klst. voru frumurnar uppskornar og þvegnar. Eftir litun með Anti Human CD4 (PerCPCy5.5) voru frumurnar að lokum greindar með BD FACSCalibur™ flæðifrumumæli og CellQuest Pro hugbúnaði (BD, Biosciences, San Jose, CA, Bandaríkjunum). Útbreiðslugreining var gerð með því að bera saman þrjú viðmið, þar á meðal hlutfall frumna sem skipt er (% skipt), meðalfjölda frumuskipta sem fruma gengst undir (Division Index) og meðalfjölda frumuskipta sem eiga sér stað í öllu frumfrumustofninum. (Proliferation Index) með FlowJo 7.6 hugbúnaði.

tölfræðigreining

SPSS hugbúnaður (Windows útgáfa 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL, Bandaríkjunum) var notaður til tölfræðilegrar greiningar. Við notuðum Kolmogorov–Smirnov prófið til að meta hvort gögn væru eðlilega dreift. Niðurstöðurnar voru settar fram sem miðgildi (millifjórðungssvið [IQR], sett fram sem bil með 25.–75. hundraðshlutum). Kí-kvaðrat próf eða Fishers nákvæma próf var notað til samanburðar. Til samanburðar á fleiri en tveimur hópum, ef gagnadreifingin var eðlileg, var ANOVA notað, og ef gagnadreifingin var óeðlileg var próf Kruskal Wallis notað. Munurinn var talinn tölfræðilega marktækur fyrir P-gildi sem voru<0.05.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Niðurstöður

Lýðfræðilegar, ónæmisfræðilegar og klínískar niðurstöður

Meðal allra skráðra íranskra SIgAD sjúklinga voru 30 tiltækir sjúklingar (23 karlar og sjö konur) ráðnir í þessa rannsókn. Miðgildi (IQR) aldurs sjúklinga var 11 (7,3–16) ár þegar rannsóknin var gerð. Foreldrar voru til staðar hjá 16 (53,3%) sjúklinga. Lungnabólga (42,3%) var algengasta klíníska birtingarmyndin hjá sjúklingum sem rannsakaðir voru og illkynja sjúkdómur greindist ekki í þessum hópi. Lýðfræðilegir, klínískir og ónæmisfræðilegir eiginleikar sjúklinga eru teknir saman í töflu 1. Eftir að sjúklingar voru flokkaðir út frá alvarlegum og vægum svipgerðum voru lýðfræðileg, klínísk og ónæmisfræðileg gögn borin saman (tafla 1, mynd 1). Sjúklingar með alvarlegar svipgerðir sýndu fleiri öndunarerfiðleika en vægi hópurinn. Aðrar breytur hafa ekki sýnt fram á marktækan mun. Sami samanburður var gerður hjá sjúklingum með og án ættkvísla og enginn þeirra hafði marktækan mun. Aftur á móti sýndu sjúklingar með vægar svipgerðir aðeins hærra tíðni ofnæmis og einkenna í meltingarvegi með auknu IgE-gildi í sermi, sem bendir til aukinnar skiptingar í átt að IgE-framleiðslu.

Tafla 1 Samanburður á lýðfræðilegum, klínískum og ónæmisfræðilegum gögnum um SIgAD sjúklinga með alvarlegar og vægar svipgerðir

Mynd 1 Samanburður á klínískum einkennum meðal alvarlegs og vægs SIgAD

B-frumu undirmengi

SIgAD sjúklingar sýndu marktækt aukna tíðni CD{0}} B-frumna [11,2% (9,4–13.07%) á móti 7,2% (6–8,6%), p < 0.001], með auknum barnalegum B-frumum [71% (63.7–80%) á móti 66.5% (56.2–71.1%), p=0.036] og bráðabirgða-B-frumum [ 8% (3,6–13,5%) á móti 4,8% (2,6–9,5%), p=0.032] samanborið við HC. Aftur á móti er hlutfall jaðarsvæðislíkra [2,3% (2–3,5%) á móti 3,4% (2,3–4,8%), p=0.022) og skiptra minni B-frumna [3,5% (1,9) –5,5%) á móti 6% (3,5–8,4%), p=0.006] voru marktækt lægri en HC. Hins vegar, minnkuð IgM-einungis minni og plasmablasts og auknar CD21low B-frumur hjá sjúklingum en þeim í HCs voru ekki marktækar (mynd 2). Athyglisvert er að nokkur samanburður var marktækur milli klínískra hópa sjúklinga. Hlutfall CD19+ B frumna í bæði vægum og alvarlegum svipgerðum var marktækt hærra en HCs [11,6% (8,7-13) á móti 7,2% (6-8,6), p < 0,0001, 10,8% (9,6-13,2) ) á móti 7,2% (6–8,6), p < 0,0001], í sömu röð. Alvarlegir SIgAD sjúklingar sýndu marktæka aukningu á hlutfalli CD21low B-frumna [1,5% (1–2,2) á móti 2,7% (1,6–5,6), p=0.025], og marktæka lækkun á hlutfalli af bæði jaðarsvæði og skipt minni B frumu undirmengi [3,4% (2,3–4,8) á móti 2,2% [2, 3], p=0.040, 6% (3,5–8,4) á móti 2,7% ( 1.7–4.7), p=0}.003], í sömu röð. Hlutfall bráðabirgða B-frumna í vægum SIgAD sjúklingum var hærra en HCs [10,7% (3,9-13,8) á móti 4,8% (2,6-9,5), p=0.047] (Mynd 3). Hlutfall af IgM-eingöngu minni var marktækt hærra hjá sjúklingum með ættkvísl en hjá þeim sem voru án ættingja. Við flokkuðum einnig tíðni B frumu undirhópa SIgAD sjúklinga í þrjá flokka: eðlilegt, minnkað og aukin miðað við eðlilegt svið HCs (tafla 2). Byggt á þessari greiningu er mesta fækkun B-fruma undirhópa tengd skiptum minni B-frumum (23%), en mesta aukningin tengist barnalegum B-frumum (27%) hjá SIgAD sjúklingum. Fyrir utan auknar CD21low B-frumur hjá alvarlegum SIgAD sjúklingum samanborið við væga SIgAD sjúklinga.

Mynd 2 Magngreining á hlutfallshlutfalli B-frumna og T-frumna í SIgAD-sjúklingum og heilbrigðum viðmiðunarhópum. Miðgildið er táknað með láréttri línu. Gögnin voru greind með Mann–Whitney U prófinu. *bls<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

T-frumu undirmengi

Aðskilnaður undirhóps CD4+ T frumna leiddi í ljós marktæka minnkun á heildar CD4+ T frumum [36,5% (30,8–41,2%) á móti 40,1% (37,3–47,2%), p{{14 }}.038)], miðminnisfrumur [11% (7,3–13,1%) á móti 24,5% (16–29%), bls.<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

Mynd 3 Magngreining á hlutfalli B-frumna og T-frumna undirhópa hjá alvarlegum og vægum SIgAD sjúklingum. Miðgildið er táknað með láréttri línu. Gögnin voru greind með Mann–Whitney U prófinu. *bls<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

Tafla 2 Dreifing á eðlilegum, auknum og lækkuðum hlutföllum T-frumna og B-frumna undirhópa hjá öllum SIgAD sjúklingum. N=30

T-frumufjölgun

Gögnin sem mynduð voru með CFSE-merktum ræktun voru greind til að mæla fjölgun CD4+ T-frumna. Enginn marktækur munur var á skiptingarstuðli (DI), útbreiðslustuðli (PI) og prósentuskiptingu (PD) milli SIgAD sjúklinga og HCs (mynd 4). Athyglisvert er að þegar við bárum saman þessar vísitölur milli SIgAD sjúklinga með alvarlegar og vægar svipgerðir, komumst við að því að miðgildi DI og PD hjá alvarlegum SIgAD sjúklingum í samanburði við væg tilvik voru verulega aflögð [0.1 (0 .08–0.4) á móti 0.5 (0.3–0.8), p=0.019 og 12.2 (8.4– 26.4) á móti 42.5 (26.8–52.6), p=0.009, í sömu röð]. Hins vegar var ekki marktækur munur á PI milli alvarlegra og vægra hópa (mynd 4). Á hinn bóginn var samanburður á DI, PI og PD á milli SIgAD sjúklinga með og án ættingja ekki marktækur.

Mynd 4 Samanburður á útbreiðslustuðlum T eitilfrumna hjá alvarlegum og vægum SIgAD sjúklingum. Miðgildið er táknað með láréttri línu. *bls<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Umræða

SIgAD er algengasta IEI með ýmsum klínískum einkennum. Þessir sjúklingar hafa mismunandi svið klínískra einkenna. Samkvæmt því eru ónæmisfræðilegar rannsóknir hjá sjúklingum með mismunandi litróf klínískra einkenna gagnlegar. Algengasta klíníska birtingarmyndin í IEI, sérstaklega í SIgAD, er endurteknar öndunarfærasýkingar [18-20]. Við fundum lungnabólga sem algengasta fylgikvillana hjá skráðum sjúklingum með einkenni. Endurteknar öndunarfærasýkingar koma venjulega fram í formi sýkinga í efri öndunarvegi og geta verið ógreindar í nokkur ár; þó, sumir SIgAD sjúklingar sýna alvarlegri svipgerð eins og berkjubólgu eða afmáða berkjubólgu sem neyðir ónæmisfræðilega rannsókn hjá þessum sjúklingum [21]. Í ljósi þess að tilkynnt hefur verið um endurteknar öndunarfærasýkingar sem mikilvægasta orsök sjúkdóma og dauða hjá börnum með IEI, sérstaklega frummótefnaskort [22, 23], er snemmgreining og meðferð öndunarfærasjúkdóma sem tengjast SIgAD mjög mikilvæg [24, 25] . Það hefur verið gefið til kynna að frávik í undirhópum B-frumna sjáist hjá sumum SIgAD sjúklingum [3, 4]. Niðurstöður okkar gáfu til kynna marktæka aukningu á frumlegum B-frumum og bráðabirgðafrumum og sterkri fækkun á jaðarsvæðislíkum og skiptum minni B-frumum. Þetta óeðlilega B-frumumynstur bendir til galla á lokastigum aðgreiningar B-frumna, svipað og CVID sjúklingar [26]. Í ljósi þess að CVID og SIgAD deila næstum svipuðum erfðafræðilegum bakgrunni og geta safnast upp sem mörg tilfelli innan fjölskyldu, er þessi líkindi fyrirsjáanleg. Almennt séð er meira en helmingur IEI-sjúklinga sem skráðir eru í írönsku skránni með foreldrasambönd, en þetta hlutfall er samt sjaldgæfara hjá SIgAD-sjúklingum. Hjá SIgAD írönskum sjúklingum samanborið við vestræna sjúklinga er skyldleiki algengari. Þrátt fyrir að einerfðafræðilegar orsakir kunni að vera til, hefur það ekki verið greint ennþá þrátt fyrir næstu kynslóðar raðgreiningu hjá nokkrum sjúklingum [27]. Við fundum minnkun á jaðarsvæðislíkum og skiptum minni B-frumum, sérstaklega hjá alvarlegum SIgAD sjúklingum, eins og áður hefur verið greint frá [28]. Nýlega greindum við frá svipaðri fækkun á jaðarsvæðislíkum og skiptum minni B-frumum hjá CVID sjúklingum [14].

cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi

Hins vegar, þó að við sáum marktæka minnkun á breyttu minni hjá Ataxia Telangiectasia (AT) sjúklingum en mikil aukning á jaðarsvæðislíkum B frumum sást [29]. SIgAD sjúklingar, sérstaklega hópur sjúklinga með alvarleg klínísk einkenni (endurtekna og mikla sýkingu og sjálfsofnæmi), hafa lægri skipt um minni B-frumur [28, 30, 31]. Það hefur verið gefið til kynna að minnkun á skiptu minni B-frumu undirhópi sé vegna galla í stigi mótefnaflokkaskipta endurröðunarferlisins (CSR), af völdum ensímskorts, eða óeðlilegrar í frumukerfi og viðtökum þeirra [28]. Sumir SIgAD sjúklingar með alvarlega svipgerð framfarir í CVID, sem endurspeglar þennan undirhóp SIgAD, geta deilt með CVID algengum ónæmissjúkdómum, sérstaklega í þróun CSR skrefsins. Í samræmi við það eru skiptar minni B-frumur taldar vera líffræðilegur greiningarmerki hjá sjúklingum [28]. Hins vegar er tíðni skiptra minni B-frumna eðlileg meðal barna í rannsóknarþýðinu okkar og minnkunin sást meira hjá fullorðnum sjúklingum; sem bendir til þess að öldrun leiði líklega til versnunar SIgAD í CVID, sérstaklega hjá sjúklingum með alvarleg klínísk einkenni (gögn ekki sýnd). Á hinn bóginn eru jaðarsvæði B frumur sérhæfður hópur B frumna sem framleiða IgM til varnar gegn sýkingum, sérstaklega hjúpuðum bakteríum [32]. Þrátt fyrir að fyrri rannsóknir hafi sýnt að fjöldi B-frumna sem líkjast jaðarsvæði í SIgAD-sjúklingum var ekki frábrugðinn venjulegum viðmiðunarhópum [33], engu að síður fengum við marktæka fækkun á jaðarsvæðislíkum B-frumum í okkar tilfellum, svipað og a. fyrri skýrsla hjá CVID sjúklingum [34]. Fækkun jaðar B frumu undirhópa hjá öðrum sjúklingum með mótefnaframleiðslugalla gæti tengst aukinni hættu á sýkingu eins og lungnabólgu og lækkun á IgM þéttni í sermi, svipað og CVID sjúklingar [35]. Við fundum auknar CD21low B frumur samanborið við samanburð, aðallega hjá alvarlegum SIgAD sjúklingum. Fyrri rannsóknir hafa greint frá aukningu á CD21low B frumum í bæði SIgAD [3] og CVID sjúklingum [36] og öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum [37]. Nýlega hefur einnig verið greint frá aukningu á CD21low hjá AT sjúklingum [29]. Aukning á fjölda CD21low frumna er beintengd ekki aðeins sjálfsofnæmi heldur einnig sýkingu [36]. Á hinn bóginn getur langvarandi útsetning fyrir veirusýkingu leitt til þess að mótefnavaka-viðbragðsfrumum breytist í CD21low B frumur sem bregðast ekki við [38]. Til að skýra orsök stækkaðrar CD21low B frumna; það er nauðsynlegt að gera frekari rannsóknir fyrir þennan B frumu undirhóp. Í ljósi mikils undirfjölda CD21low B frumna í CVID sjúklingum og versnun sumra sjúklinga með SIgAD í CVID, mun alvarlegur hópur SIgAD sjúklinga með auknar CD21low B frumur líklegri til að fá CVID. Þess vegna þurfa þeir reglulegri eftirfylgni til að meta gang sjúkdómsins. B-frumur til bráðabirgða eru á millistigi í þróun milli óþroskaðra beinmergsfrumna og þroskaðra B-frumna í milta [39]. Í þessari rannsókn sáum við marktækt auknar bráðabirgða-B-frumur hjá SIgAD-sjúklingum okkar, sérstaklega hjá alvarlegum SIgAD-sjúklingum, þó að fjöldi bráðabirgða-B-frumna hjá börnum með SIgAD hafi verið eðlilegur (gögn ekki sýnd). Við sáum nýlega marktæka fækkun á bráðabirgða-B frumum AT [29]. Öfugt við fyrri rannsóknir sem sýndu fækkun bráðabirgða-B-frumna [8, 28, 40], bentu fullorðnir sjúklingar á örlítið aukna bráðabirgða-B-frumum. Þar að auki, Lemarquis o.fl. sýndi lækkun á starfrænni virkni bráðabirgða-B-frumna byggt á IL-10 framleiðslu og CpG örvun [40]. Miðað við gallann á lokastigum B-frumna í SIgAD, virðist sem aukning á bráðabirgða-B-frumum og frumlegum B-frumum sjúklinga okkar sé vegna uppbótarkerfis sem eykur snemma B-frumuþróun. Varðandi mismunandi niðurstöður milli okkar rannsókna og annarra, þá virðist þessi munur vera vegna mismunandi valferla, þar sem allir sjúklingar okkar voru með einkenni, en aðrir rannsökuðu misjafnlega einkennalausa og einkennalausa SIgAD sjúklinga. Varðandi undirmengi T-frumna sáum við minnkun á heildar CD4+ T-frumum, T1, T2 og Treg frumum og aukinni TEMRA í bæði CD4+ og CD8+ frumum. Í samræmi við niðurstöður okkar hafa fyrri rannsóknir sýnt aukningu og minnkun á CD8+ og CD4+ T eitilfrumum, í sömu röð [4]. Einnig komumst við að því að miðminni bæði í CD4+ og CD8+ T frumum og áhrifaminni í CD8+ T eitilfrumum minnkaði hjá SIgAD sjúklingum samanborið við HC. Við sáum marktæka aukningu á TEMRA frumu undirhópnum í bæði CD4+ og CD8+ eitilfrumum, sérstaklega hjá alvarlegum SIgAD sjúklingum. TEMRA er þriðja T-frumu minni undirhópurinn í útlægum bólguvef sem tjá CD45RA en skortir tjáningu á CCR7 eða CD27. Hjá mönnum verður TEMRA frumusöfnun fyrir áhrifum af langvinnum sýkingum, svo sem CMV [41, 42]. Aukning á þessum stöðvuðu undirhópum T-frumna gæti stafað af langvarandi frumuviðbrögðum við sýkingum hjá þessum sjúklingum; þó þarf að gera frekari rannsóknir á þessu fyrirbæri. Í samræmi við niðurstöður okkar, Nechvatalova o.fl. sýndu stækkaðar CD4+ og CD8+ TEMRA frumur í SIgAD sjúklingum sem tengdust CMV sýkingu [43]. Við skoðuðum ekki CMV sýkingu hjá SIgAD sjúklingum, en aukning á fjölda TEMRA frumna undirhóps hjá sjúklingum okkar gæti tengst langvinnum sýkingum. Við metum nýlega sértæk mótefnasvörun við PPSV-23 hjá sjúklingum með SIgAD og AT og kom í ljós að 18,6% SIgAD sjúklinganna og 81,3% AT sjúklinganna höfðu ófullnægjandi svörun. Fjöldi plasmablasta, jaðarsvæðis B frumna, bráðabirgða-B-frumna, barnalegra CD8+ T-frumna og hlutfall CD8+ T-frumna, IgM-minni B-frumna og skiptra minni B-frumna í SIgAD-sjúklingum var marktækt lægri í hópi sem ekki svarar en hópi sem svarar. Þó að sértækur mótefnaskortur sé tíðari hjá AT sjúklingum en SIgAD sjúklingum [44]. Reglubundnar T frumur gegna mikilvægu hlutverki í framleiðslu IgA mótefna með því að umbreyta seytingu vaxtarþáttar-beta (TGF-) [45-47]. Við fundum marktækt minnkað Tregs hjá sjúklingum okkar í samræmi við fyrri rannsóknir sem birtar voru [48], þó að ein rannsókn hafi greint frá auknum Tregs hjá SIgAD sjúklingum [43]. Einnig hefur verið greint frá fylgni á milli minnkaðra Treg frumna og alvarleika SIgAD sjúkdóms, sérstaklega hjá einstaklingum með sjálfsofnæmi, og IgA CSR skorts hjá sjúklingum með alvarleg klínísk einkenni [30, 48]. Lág tíðni Treg-frumna og annarra undirhópa T-frumna, þar á meðal T1 og T2 hjá sjúklingum okkar, gæti stafað af lágum thymus brottfluttum af völdum gallaðs thymopoiesis og eða aukinnar apoptosis þessara frumna [49]. T-frumuvirknigreining með hvatefna- eða mótefnavakaörvun er mikilvægur eiginleiki við greiningu á ýmsum ónæmissjúkdómum og ónæmisgöllum [50]. Hefð er fyrir því að til er ein aðferð til að meta virkni T-frumna sem byggist á upptöku [3H]-týmidíns í kjölfar PHA-örvunar með því að nota geislavirka þætti sem þurfa sérstakar rannsóknarstofuaðstæður og einnig er hún ekki T-frumu-sértæk þar sem hún getur örvað nokkrar aðrar ónæmisfrumur eins og jæja. Á hinn bóginn er mikilvægasti veikleikinn sá að ekki var hægt að fá upplýsingar um ákveðin frumuhlutmengi. CFSE útbreiðslupróf er hagnýtt val til að meta svörun T-frumna við mótefnavaka eða mítógeni hjá IEI sjúklingum, sérstaklega SIgAD til að miða á frekari hugsanlegar greiningar á T-frumugöllum hjá þessum sjúklingum [51]. Enn sem komið er eru fáar skýrslur um T-frumu svörunargalla hjá SIgAD sjúklingum. Eins og við var að búast sýnir rannsókn okkar ekki neinn marktækan mun á svörun T-frumna milli sjúklinga og viðmiðunarhóps. Hins vegar, þegar við flokkuðum sjúklinga í tvo hópa á grundvelli alvarlegra og vægra svipgerða, bentu alvarlegir sjúklingar til minni útbreiðslu T-frumna samanborið við væga sjúklinga. Þessi niðurstaða gæti verið mikilvæg niðurstaða til að flokka SIgAD sjúklinga til að þekkja horfur sjúklingsins. Við greindum nýlega frá því að útbreiðslu T-frumna væri verulega skert miðað við heilbrigða samanburðarhópa hjá CVID sjúklingum og AT sjúklingum [29, 52]. Þar að auki bendir þetta til þess að SIgAD sjúklingum með gallaða T-frumufjölgun ætti að fylgja frekar til að ná nákvæmri læknismeðferð. Við mælum með frekari rannsóknum til að meta virkni T-frumuvirkni fyrir SIgAD sjúklinga út frá alvarlegum og vægum svipgerðum í öðrum rannsóknum. Takmarkanir tilraunarinnar voru meðal annars fáir sjúklingar með einkenni, óaðgengi margra þeirra og e, og jafnvel bati sumra sjúklinga.

Ályktanir

Niðurstöður okkar bentu til umtalsverðs meinsemdar í B frumumynstri svipað og CVID sjúklinga. Í ljósi þess að CVID og alvarlegar tegundir SIgAD deila næstum svipuðum klínískum og ónæmisfræðilegum svipgerðum og líklega erfðafræðilegum bakgrunni, er þessi hugmynd fyrirsjáanleg. Byggt á svipgerðagreiningum sáum við fleiri frávik hjá SIgAD sjúklingum með alvarlegar svipgerðir eins og háan undirhóp CD21low B frumna og T-frumufjölgunargalla. Samkvæmt því sýna alvarlegir sjúklingar meiri fjölda öndunarfærasýkinga samanborið við væga SIgAD, þar sem fjöldi þeirra þjáist af skútabólgu, eyrnabólgu, lungnabólgu og b, berkjubólgu, sem bendir til frekari eftirfylgni og nákvæmari meðferðar hjá þessum sjúklingum. Feður þessarar rannsóknar benda til þess að rannsókn á undirhópum B og T frumna gæti verið gagnleg til að skilja betur meingerð og horfur sjúkdómsins.

Heimildir

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T, et al. Framgangur sértæks IgA skorts yfir í algengan breytilegan ónæmisbrest. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J, et al. Misleitt meingerð sértæks immúnóglóbúlínskorts. Int Arch Allergy Immunol. 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. B-eitilfrumur undirhópar hjá sjúklingum með sértækan IgA skort. J Clin Immunol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T og B eitilfrumur undirhópar og virkjun/aðgreiningarmerki hjá sjúklingum með sértækan IgA skort. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdóttir HK, Kristjánsdóttir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. B-frumur til bráðabirgða og TLR9 svörun eru gölluð í sértækum IgA-skorti. Framan Immunol. 2018;9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. Samanburður á undirhópum B-frumna í frumónæmisbrestum gengur fram hjá heilbrigðum börnum sem passa við mótefnaskort. Allergol Immunopathol. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E, et al. B-frumuvirkjun með CD40L eða CpG mælir virkni B-frumu undirhópa og greinir sérstaka galla hjá ónæmisbrestum sjúklingum. Eur J Immunol. 2017;47(1):131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdóttir HK, Ludviksson BR. Kortlagning merkjaleiða sem tengjast sIgAD sýnir skerta IL-21-drifna STAT3 B-frumuvirkjun. Framan Immunol. 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U, o.fl. Interleukin-21 endurheimtir ímmúnóglóbúlínframleiðslu ex vivo hjá sjúklingum með algengan breytilegan ónæmisbrest og sértækan IgA skort. Blóð. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T, o.fl. Fjórða uppfærsla á írönsku þjóðskrá yfir frumónæmisgalla: samþætting sameindagreiningar. J Clin Immunol. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E, et al. Samstaða um skráningu Miðausturlanda og Norður-Afríku um meðfæddar villur í friðhelgi. J Clin Immunol. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, et al. The European Society for Immunodeficiency (ESID) skráir vinnuskilgreiningar fyrir klíníska greiningu á meðfæddum ónæmisvillum. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Breytileg frávik í undirhópum T- og B-frumna í ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020:1–13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y, et al. Eitilfrumuundirmengi í fylgni við klínískt prófíl hjá CVID sjúklingum án einvalda galla. Sérfræðingur Rev Clin Immunol. 2021;17(9):1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Breytileg frávik í undirhópum T- og B-frumna í ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F, et al. Ójafnvægi í blóðrás T-hjálpar undirhópa og stjórnunar T-frumna hjá sjúklingum með LRBA skort: Fylgni við alvarleika sjúkdómsins. J Cell Physiol. 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M, et al. Hringrás hjálpar T-frumu undirhópa og stjórnandi T frumur hjá sjúklingum með algengan breytilegan ónæmisbrest án þekkta einvalda sjúkdómsins. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T, o.fl. Mat á fylgikvillum lungna hjá sjúklingum með ónæmisbrest. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunoglobulin svörun við slímhúð tengi. Annu Rev Immunol. 2011;29:273–93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M, o.fl. IL-10 framkallar TGF-seytingu, TGF-viðtaka II uppstjórnun og IgA seytingu í B frumum. Eur Cytokine Netw. 2019;30(3):107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA og/eða IgG undirflokksskortur hjá börnum með endurteknar öndunarfærasýkingar og tengsl hans við langvarandi lungnaskemmdir. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M, et al. Greiningaraðferð fyrir sjúklinga með grun um frumónæmisbrest. Endocr Metab ónæmissjúkdómur lyfjamarkmið. 2020;20(2):157–71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Sjúkdómur og dánartíðni í algengum breytilegum ónæmisskorti yfir 4 áratugi. Blóð. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G, et al. Smitandi og ósmitandi lungnakvilla hjá sjúklingum með ónæmisbrest. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K, et al. Meðferð með immúnóglóbúlíni í bláæð (IVIG) stjórnar útlægu blóði Th17 og stjórnandi T-frumum í endurteknum fósturlátssjúklingum: óslembivalsað, opin klínísk rannsókn. Immunol Lett. 2017;192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F, et al. Samanburður á ýmsum flokkum fyrir sjúklinga með algengan breytilegan ónæmisbrest (CVID) með því að nota mælingu á undirhópum B-frumna. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Aðal ónæmisbrestssjúkdómar í Íran: fortíð, nútíð og framtíð. Arch Iran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M, et al. Greining á skiptum minni B frumum hjá sjúklingum með IgA skort. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H, et al. Breytileg frávik í undirhópum T- og B-frumna í ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, et al. Sjálfsofnæmi hjá sjúklingum með sértækan IgA skort. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Sjálfsofnæmi í ónæmisbrestssjúkdómum í mönnum. Blóð. 2002;99(8):2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Jaðarsvæði B frumur: dyggðir meðfæddra eins mótefnaframleiðandi eitilfrumna. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. B-frumuhólfið í útlægu blóði barna með mismunandi gerðir af frumkomnum ónæmisbrestum. Pediatr Res. 2009;66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. Mikilvægi B-frumu undirhópa hjá sjúklingum með óflokkaða gammaglóbúlínhækkun og tengsl við þörf fyrir uppbótar í bláæð immúnóglóbúlíns. Íran J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E, et al. Ónæmissvipgerðargreining á B eitilfrumum hjá sjúklingum með algengan breytilegan ónæmisbrest: auðkenning á CD23 sem gagnlegt merki við skilgreiningu sjúkdómsins. ISRN Immunol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F, et al. Sjálfsofnæmi og sýking í algengum breytilegum ónæmisbrestum (CVID). Autoimmun Rev. 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G, et al. CD21low B frumur í hringrás í algengum breytilegum ónæmisbrestum líkjast veffrumum, meðfæddum B frumum. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I, et al. Viðbótarviðtakar 2/CD21-mannlegir B-frumur innihalda að mestu sjálfvirka klóna sem ekki svara. Blóð. 2010;115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Auðkenning og lýsing á B-frumum í blóðrás manna. Blóð. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdóttir HK, Kristjánsdóttir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. B-frumur til bráðabirgða og TLR9 svörun eru gölluð í sértækum IgA-skorti. Framan Immunol. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. Sameindamerki greina miðminni mannsins frá CD8 T frumum undirhópum áhrifaminnis. J Immunol. 2005;175(9):5895–903.

42. Martin læknir, Badovinac VP. Skilgreina minni CD8 T frumu. Framan Immunol. 2018;9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Endanlega aðgreindar T-minnisfrumur eru auknar hjá sjúklingum með algengan breytilegan ónæmisbrest og sértækan IgA skort. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G, et al. Mat á sértækum mótefnasvörun hjá sjúklingum með sértækan IgA skort og ataxia telangiectasia. Endocr Metab ónæmissjúkdómur lyfjamarkmið. 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. TGF-viðtakinn stjórnar svörun B frumna og örvun IgA in vivo. Ónæmi. 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. Umbreyting vaxtarþáttar-beta stýrir IgA-skiptum í B-frumum úr mönnum. J Immunol. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Líffræði ónæmisglóbúlíns A í þörmum. Ónæmi. 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A, et al. Mat á náttúrulegum stjórnunar-T-frumum hjá einstaklingum með sértækan IgA-skort: frá eldri hugmynd til nýrra tækifæra. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM, et al. Hlutverk apoptosis í algengum breytilegum ónæmisbrestum og sértækum immúnóglóbúlíni A skorti. Mol Immunol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Aðal ónæmisbrestur. Allt Asth Clin Immun. 2011;7(fylgi 1):S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. Mat á virkni T og B eitilfrumna í klínískri framkvæmd með því að nota flæðifrumumælingar sem byggir á fjölgunargreiningu. Clin Immunol. 2014;153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA, et al. Ónæmissvipgerðar- og virknigreining á eitilfrumum í algengum ónæmisbrestsjúklingum með breytilegum hætti án eingengna galla. Scand J Immunol. 2022;96(1):e13164.