Samband milli blóðrásar GDF-15 og hjarta- og nýrnaútkoma og áhrif Canagliflozins: Niðurstöður úr CANVAS rannsókninni
Mar 03, 2022
CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) rannsóknin sýndi að natríum-glúkósa co-transporter 2 (SGLT2) hemill canagliflozin minnkaði hættuna á innlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar (HF) og hægði á framganginýrnastarfsemifækkun sjúklinga með sykursýki af tegund 2 í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.1 Undirliggjandi aðferðum þessara áhrifa er ekki fullkomlega skilinn. Talið er að nokkrir aðferðir eigi þátt í, þar á meðal endurheimt túbúloglomerular endurgjöf, lækkun á blóðþrýstingi og endurbætur á starfsemi æða sem leiðir til minnkunar á eftirálagi, sem og minnkunar á hjarta- ognýrubólga og bandvefsbólga.2–7
CISTANCHE mun bæta nýrna-/nýrnabilun
Vaxtaraðgreiningarstuðull-15 (GDF-15) er streituvaldandi frumuefni sem losnar sem svar við meiðslum eða oxunarálagi í ýmsum líffærum og tilheyrir umbreytandi vaxtarþáttum-ofurfjölskyldunni.8 GDF{{5 }} losnar í hjartavöðvafrumum og frumum í safnrásinni.nýrnasjúkdómur,og HF eða öðrum hjarta- og æðasjúkdómum.8,10–14 Athugunarrannsóknir hafa einnig sýnt að hækkað GDF-15 tengist meiri hættu á að fá HF ognýrnabilunhjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með eða án langvarandinýrnasjúkdómur.8,15,16 Slembivalsrannsókn á Mendelíu benti til þess að GDF-15 gæti átt þátt í framgangi hjarta- og æðasjúkdóma.17 Að auki, hjá GDF-15 músum með sykursýki sem eru með sykursýki sem sýkjast af tegund 2, var SGLT2 tjáning í proximal tubule minnkar, sem bendir til mögulegrar víxlverkunar milli SGLT2 og GDF-15.18 Í þessari eftirstöðva greiningu á CANVAS rannsókninni, metum við fyrst hvort plasma GDF-15 gildi tengist aðal hjarta- og æðakerfi, HF , ognýruniðurstöður. Í öðru lagi rannsökuðum við áhrif kanaglíflózínmeðferðar á GDF-15 gildi og hvort upphafsgildi GDF-15 í plasma eða snemma breytingar á GDF-15 miðluðu jákvæðum áhrifum kanaglíflózíns á hjarta- og æðakerfi, HF ognýruniðurstöður.
leitarorð:kanaglíflósín; GDF-15; nýrna- og hjarta- og æðasjúkdóma; SGLT2 hemill; nýrnastarfsemi;
AÐFERÐIR
Sjúklingar og námshönnunFyrir þessa eftirágreiningu notuðum við geymd plasmasýni sem fengust í CANVAS rannsókninni. Hönnun, niðurstöður og niðurstöður þessarar rannsóknar hafa verið birtar áður.1 Í stuttu máli var CANVAS rannsóknin slembiröðuð, lyfleysu-stýrð, tvíblind, fjölsetra rannsókn sem metin áhrif kanaglíflózíns á hjarta- og æðakerfi,nýru,öryggi og verkun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem höfðu sögu um hjarta- og æðasjúkdóma eða mörg hjarta- og æðaáhættumerki. Meðan á rannsókninni stóð voru blóð- og þvagsýni geymd til rannsóknar á lífmerkjum. Þátttakendum sem voru gjaldgengir til þátttöku var úthlutað af handahófi í 1:1:1 hlutfalli við meðferð með 100 mg kanaglíflózíni, 300 mg af kanaglíflózíni eða lyfleysu. Alls voru skráðir 4330 þátttakendur frá 24 löndum með sykursýki af tegund 2. Réttarhöldin fóru fram í samræmi við meginreglur Helsinki-yfirlýsingarinnar og voru samþykktar af nauðsynlegum eftirlitsyfirvöldum og siðanefndum. Allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki. Rannsóknin er skráð hjá ClinicalTr ials.gov (auðkenni NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 blóðþrýstingslækkandi lyf, reykingar núna, ör- eða makróalbúmínmigu eða háþéttni lípóprótein kólesteról<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/mín á 1,73 m² og uppfylla önnur skilyrði fyrir inntöku.
Mat á lífmerkjumGeymd blóðplasmasýni, sem fengust í CANVAS rannsókninni í upphafi og í viku 52, 156 og 312, voru notuð til að mæla GDF-15 með því að nota Elecsys GDF-15 rafefnaljómunar ónæmisgreiningu (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Sviss). Allar GDF-15 mælingar áttu sér stað á milli 27. febrúar 2019 og 8. ágúst 2019. Alls voru 405 sýni mæld í tvítekningu til að meta breytileika mælinga. Fráviksstuðull þessara afrita var<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
NiðurstöðurAfleiðing hjarta- og æðasjúkdóma var skilgreind sem samsett af hjartadrepi sem ekki var banvænt, heilablóðfall sem ekki var banvænt eða dauðsföll sem rekja má til hjarta- og æðasjúkdóma. Niðurstaða HF var skilgreind sem sjúkrahúsinnlögn vegna HF, þar með talið einstaklingar með HF í upphafi. SamsetninginnýruNiðurstaðan var skilgreind sem viðvarandi 40 prósenta lækkun á eGFR, lokastiginýrnasjúkdómur(skilgreint sem eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">nýrnaígræðsla) eðanýrudauða. Þessi endapunktar voru dæmdir af óháðri dómnefnd með því að nota fyrirfram skilgreindar og strangar endapunktaskilgreiningar.
CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NYRA SÝKNING
TölfræðigreiningGreint var frá samfelldum grunnbreytum með normaldreifingu sem meðaltal með SD. Greint var frá grunnbreytum með skekktri dreifingu sem miðgildi með millifjórðungsbili. Breytur með skekkta dreifingu voru náttúrulega logaritmískar umbreyttar fyrir greiningu. Breytur í flokkunarröðum voru tilkynntar sem prósentur. Hættuhlutföll á hverja tvöföldun í grunnlínu GDF-15 voru metin með því að nota fjölbreytilega Cox hlutfallshættuaðhvarf. Að auki voru grunngildi GDF-15 flokkuð í kvartíla og hættuhlutfall (HR) í hverjum fjórðungi var metið með því að nota fyrsta fjórðung sem sameiginlega viðmiðun. Fjögur líkön í röð voru smíðuð, sem hvert um sig bætti við mismunandi fylgibreytum til að meta áhrif þrepalegrar samlagningar fylgibreyta á tengsl milli GDF-15 og útkomu. Í fyrsta líkaninu voru aldur, kyn, kynþáttur og slembiraðað meðferð (canagliflozin eða lyfleysa) tekin með. Í öðru líkaninu var saga um hjarta- og æðasjúkdóma (já eða nei), blóðrauða A1c, slagbils- og þanbilsþrýstingur, líkamsþyngdarstuðull og lágþéttni lípóprótein kólesteról bætt við. Þriðja líkanið kynnti eGFR (reiknað með breytingu á mataræði íNýrnasjúkdómurformúlu) og í lokalíkaninu var náttúrulegu log-umbreyttu þvagi albúmín-til-kreatíníns hlutfalli (UACR) bætt við ofangreindar fylgibreytur. Fullleiðrétta líkanið var einnig notað til að áætla HRs á tengslum milli GDF 15 og útkomu í undirhópum sem skilgreindir voru með slembiraðaðri meðferð, grunnaldri, kyni, eGFR, UACR og sögu um hjarta- og æðasjúkdóma. Við metum C-tölfræði til að meta mismununargetu GDF-15.
Fáir sjúklingar (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">nýruNiðurstöður eftir grunnlínu GFD-15 voru könnuð í Cox hlutfallslegri hættu aðhvarfslíkönum. Samskiptaskilmálar milli plasma GDF-15 tertilhóps og slembiraðaðrar meðferðar voru settir inn í viðeigandi Cox líkön til að prófa misleitni. Áhrif kanaglíflózíns á móti lyfleysu á þéttni GDF-15 með tímanum voru metin með því að reikna út mismun á milli hópa á breytingunni frá grunnlínu í GDF-15 með því að nota línuleg líkön með blandaðri áhrifum. Líkönin innihéldu úthlutun meðferðar og tíma sem þætti, víxlverkunartímabil milli úthlutunar meðferðar og tíma, og var leiðrétt fyrir grunngildi GDF-15 og víxlverkunartíma milli tíma og grunngildi GDF-15. Gert var ráð fyrir að dreifni-fylgifylki væri ómótað (þ.e. eingöngu gagnaháð). Undirhópagreiningar eftir grunnlínu (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Fyrir hverja niðurstöðu lögðum við einnig fram lýsandi mat á hlutfalli slembiraðaðra meðferðaráhrifa sem var fjarlægt með leiðréttingu fyrir breytingum á þéttni lífmerkja í plasma, eins og gert var áður í CANVAS rannsókninni.19 Fyrir hverja niðurstöðu var hlutfall meðferðaráhrifa sem útskýrt var fyrir hverja niðurstöðu. gefið upp með jöfnunni: 100 prósent ×([HR−HRadjusted]/[HR−1]). Allar greiningar voru gerðar í SAS, útgáfu 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, Bandaríkjunum) og Stata, útgáfu 16.1 (StataCorp College Station, TX, Bandaríkjunum).
NIÐURSTÖÐUR
RannsóknarfjöldiAlls voru 3549 (82,0 prósent) af 4330 þátttakendum í CANVAS rannsókninni með tiltækt blóðvökva í upphafi. Grunneiginleikar þessara þátttakenda eru sýndir í töflu 1. Grunneiginleikar voru vel samræmdir milli slembiraðaðra hópa og voru dæmigerð fyrir heildarrannsóknarþýðið. Í heildina var meðalaldur íbúanna 62,8 ár, 33,1 prósent voru konur, 13,3 prósent höfðu sögu um HF, 59,5 prósent höfðu sögu um hjarta- og æðasjúkdóma, meðal líkamsþyngdarstuðull var 32,7, meðalhemóglóbín A1c var 65,7 mmól/mól ( 8,2 prósent), meðallengd sykursýki var 13,5 ár, meðaltal eGFR var 77,0 ml/mín á 1,73 m² og miðgildi GDF-15 var 1774 pg/ml við grunnlínu. Pearson fylgnistuðlar sýndu almennt veika fylgni milli grunngilda GDF-15 og áhættumerkja hjarta- og æðasjúkdóma, nema fyrir grunnlínu eGFR, UACR og aldur (Mynd S1).
Association of Baseline GDF-15 með hjarta- og æðasjúkdómum, HF, nýrum og dánartíðni af öllum orsökumFylgst var með þátttakendum í miðgildi 6,1 (millifjórðungsbil, 5,8 til 6,3) ár. Í eftirfylgni fengu 555 (15,6 prósent), 129 (3,6 prósent) og 137 (3,9 prósent) þátttakendur hjarta- og æðasjúkdóma, HF ognýruniðurstöður, í sömu röð. Cox hlutfallsleg hætta aðhvarf með leiðréttingu fyrir lýðfræði sjúklinga og slembiraðaða meðferð sýndi að hver tvöföldun á GDF-15 var marktækt tengd hjarta- og æðasjúkdómum, HF ognýruniðurstöður (tafla 2). Þessi tengsl héldust tölfræðilega marktæk eftir frekari leiðréttingu fyrir áhættumerkjum, þar á meðal eGFR og UACR, með samsvarandi HRs á tvöföldun á grunnlínu GDF-15 í fullleiðréttu líkaninu 1,2 (95 prósent CI, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95 prósent CI, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">nýruniðurstöður, í sömu röð (tafla 2). Svipaðar niðurstöður fengust í undirhópagreiningum eftir meðferðarúthlutun, aldri, kyni, UACR, eGFR og sögu um hjarta- og æðasjúkdóma fyrir hjarta- og æðasjúkdóma, HF ognýruniðurstöður (mynd 1). Þegar grunnlína GDF-15 var greind sem flokkabreyta var hæsti fjórðungur GDF-15 tengdur við 2- og 3-falt aukinni hættu á HF ognýruniðurstöður, í sömu röð, í fullleiðrétta líkaninu (tafla 2). Í viðbótargreiningu sáum við að hver tvöföldun á grunnlínu GDF-15 tengdist dánartíðni af öllum orsökum með samsvarandi HR upp á 1,3 (95 prósent CI, 1,1‒1,5) í fullleiðrétta líkaninu með svipuðum niðurstöðum fyrir undirhópa (Tafla S1 og mynd S2). Mat á C-tölfræði líkananna fyrir hverja niðurstöðu sýndi miðlungs til góða frammistöðu í spám (tafla S2).
Áhrif kanaglíflózíns á hjarta- og æðasjúkdóma, hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnaútkomu eftir grunngildum plasma GDF-15Í þessum hópi CANVAS þátttakenda með tiltækan GDF-15 styrk minnkaði kanaglíflózín hættuna ánýruútkoma um 44 prósent (HR, 0.56 [95 prósent CI, 0.40‒0.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">nýru outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; mynd 2).
Áhrif Canagliflozins á plasma GDF-15 Í lyfleysuhópnum, GDF-15styrkur jókst með tímanum (mynd 3). Kanaglíflózín dró úr þessari aukningu, sem leiddi til hóflegs minnstu ferninga meðaltalsmunar á GDF-15 upp á -3,4 prósent (95 prósent CI, -6,5 prósent í –0},3 prósent; P{{1{{ 32}}}}.032) eftir 3 ár og −7,1 prósent (95 prósent CI, −11,6 prósent til −2,4 prósent; P=0.004) eftir 6 ár (mynd 3). Minnstu fermetra meðalmunur á eftirfylgni á milli kanaglíflózíns og lyfleysu, að teknu tilliti til allra mælinga, var -3,7 prósent (95 prósent CI, -6,3 prósent til –1,0 prósent; P=0.007). Áhrif kanaglíflózíns samanborið við lyfleysu á mismun á GDF-15 yfirvinnu voru samræmd í undirhópum sem skilgreindir voru með UACR í grunnlínu<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Hlutfall meðferðaráhrifa útskýrt með breytingu á GDF-15Greiningar á hlutfalli meðferðaráhrifa á hjarta- og æðakerfi, HF, ognýruNiðurstöður, skýrðar með breytingum á lífmerkjum í plasma, sýndu að breytingar á GDF{{0}} skýrðu ekki áhrif kanaglíflózíns á þessar niðurstöður (hlutfall áhrifa skýrðist 0,1 prósent, 2,3 prósent og 2,3 prósent fyrir hjarta- og æðakerfi, HF, ognýruniðurstöður, í sömu röð).
UMRÆÐAGDF í hringrás-15 er merki um bólgu og frumuskaða og eykst hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, langvinnanýrnasjúkdómur, og HF. Í þessari eftirstöðva greiningu frá CANVAS rannsókninni sýnum við fram á að hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem eru í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum tengist aukið magn GDF í blóðrás -15 hjarta- og æðasjúkdómum, HF ognýruniðurstöður. Við sýndum einnig fram á að kanaglíflózín dró úr aukningu á GDF-15 með tímanum, þó ekki væri hægt að skýra hlutfall verndaráhrifa kanaglíflózíns á 3 fyrirfram tilgreindar niðurstöður með hóflegri lækkun á GDF-15 sem sést. Fyrri rannsóknir hafa þegar skoðað tengsl GDF-15 og hjarta- og æðasjúkdómanýruniðurstöður hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með eða ánnýrnasjúkdómur.8,16 Við staðfestum og útvíkkum þessar niðurstöður til stórs, ólíks hóps sjúklinga af ýmsum þjóðerni með sykursýki af tegund 2 í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, sem voru meðhöndlaðir samkvæmt leiðbeiningum samtímans. Við sýndum einnig að þessi tengsl voru í samræmi í ýmsum undirhópum sjúklinga sem skilgreindir voru með grunnlínu lýðfræðilegum og klínískum rannsóknarstofum. Sambærileiki niðurstaðna okkar við fyrri niðurstöður í mismunandi þýðum sýnir fram á spágildi grunnlínu GDF-15 fyrir skaðleg hjarta-nýruniðurstöður.
Fyrri tilraunarannsókn á GDF-15 útsláttarlíkani sykursýkismúsa greindi frá aukinni blóðsykri vegna minnkaðrar pípulaga SGLT2 tjáningar, sem bendir til þess að við lágt GDF-15 gildi gæti SGLT2 virkni minnkað.18 Til að meta hvort þessar tilraunaniðurstöður hafi meðferðaráhrif, metum við áhrif kanaglíflózíns í samræmi við grunngildi GDF-15 og sáum stöðug áhrif kanaglíflózíns á hjarta- og æðakerfi, HF ognýruniðurstöður, óháð grunngildum GDF-15. Þó að hlutfallsleg áhættuminnkun hafi verið í samræmi, er alger ávinningur af kanaglíflózíni til að koma í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma, HF ognýruNiðurstöður voru meiri í hæsta stigi grunngilda GDF-15 vegna meiri algerrar áhættu meðal þessara þátttakenda.
Aðferðirnar sem útskýra hvernig SGLT2 hemlar draga úr hjarta- og æðakerfi ognýruviðburðir eru svið sem hefur mikinn áhuga á rannsóknum. Sem almennt streitumerki fyrir bólgu og vefjaskaða er athyglisvert að GDF-15 gildi minnkaði lítillega af kanaglíflózíni. Þessi áhrif komu í ljós eftir 3 ára meðferð og voru í samræmi hjá sjúklingum með varðveitt og skertanýrnastarfsemi. Þessar niðurstöður eru í andstöðu við fyrri rannsókn á empagliflozini, sem greindi frá því að empagliflozin jók GDF-15 gildi.20 Hins vegar er mikilvægur munur á rannsókninni okkar og empagliflozin rannsókninni. Í fyrsta lagi var rannsóknin okkar mun stærri og tóku þátt í 3549 sjúklingum samanborið við aðeins 72 í fyrri rannsókninni. Að auki bárum við saman áhrif kanaglíflózíns við lyfleysu, en fyrri rannsóknin náði ekki til samanburðarhóps. Þrátt fyrir að kanaglíflózín hafi dregið lítillega úr GDF-15 sýndi aðlögun meðferðaráhrifa kanaglíflózíns fyrir breytingum á GDF-15 að GDF-15 skýrði ekki verndandi áhrif kanaglíflózíns á hjarta- og æðakerfi, HF ognýruniðurstöður. Þannig, þó að GDF-15 sé forspármerki, er ólíklegt að jákvæð áhrif kanaglíflózíns verði miðlað í gegnum sameindaferla sem táknuð eru með GDF-15.
CISTANCHE mun bæta nýrna-/nýrnasjúkdóm
Niðurstraumsboðaleiðir fyrir hvernig GDF-15 tengist skaðlegum hjarta- og æðasjúkdómum ognýruNiðurstöður eru ófullkomnar skildar, en talið er að áhrifin geti verið miðlað af mismunandi leiðum, svo sem glial cell-afleiddum neurotrophic factor receptor-like, endothelial nitric oxide synthase, SMAD 2 og 7, og nuclear factor-kappa B.21 –23 Sumar rannsóknir benda til þess að GDF-15 losni við skemmdir og geti gegnt fyrirbyggjandi hlutverki með því að draga úr millivefsvefjamyndun ínýruog kemur í veg fyrir ofvöxt og dregur úr myndun hjartaskemmda.23–27 Óljóst er hvort aukning á blóðrás GDF-15 í ýmsum sjúkdómum sé svar við meiðslum til að koma í veg fyrir frekari skemmdir eða markar bilun í að vernda hjartað ognýru.GDF-15 er hækkað í ýmsum langvinnum sjúkdómum, þar á meðal sykursýki, krabbameini, hjarta- og æðasjúkdómum og sjálfsofnæmissjúkdómum sem bendir til þess að það eigi þátt í meinalífeðlisfræði margra sjúkdóma.10,28–31 Vegna þess að GDF-15 er hækkað í mismunandi sjúkdóma, er klínískt notagildi GDF-15 sem greiningarmerkis takmarkað. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að GDF-15 spáir fyrir um klíníska endapunkta í þessum mismunandi sjúkdómum sem sýnir notagildi þess sem forspáráhættumerki.
Þessi rannsókn hefur nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi, vegna þess að hönnun rannsóknarinnar var post hoc, er ekki hægt að álykta um orsakasamhengi á milli GDF-15 og niðurstaðnanna. Líklegt er, eins og sýnt er með miðlunargreiningunum, að GDF-15 endurspegli aðrar sameindaleiðir sem miðla áhrifum til að koma í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma, HF ognýruatburðir. Í öðru lagi, þó að við mældum sýni sem fengin voru í stórri klínískri fjölsetra rannsókn, er aðeins hægt að beita niðurstöðunum fyrir sjúklinga með svipaða eiginleika og CANVAS rannsóknahópurinn. Hins vegar styður samkvæmni í greiningum undirhópa og samkvæmar niðurstöður í bókmenntum alhæfanleika GDF-15 sem áhættumerkis fyrir hjarta- og æðasjúkdóma, HF ognýruniðurstöður. Að lokum gæti minnkun á GDF-15 í kanaglíflózínhópnum borið saman við lyfleysuhópinn eftir 3 ára eftirfylgni verið afleiðing af bættu sjúkdómsástandi frekar en meðferðaráhrifum kanaglíflózíns í sjálfu sér. Að lokum staðfestum við spátengsl GDF-15 við hjarta- og æðasjúkdóma, HF ognýruniðurstöður hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm eða sem voru í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Að auki minnkaði meðferð með kanaglíflózíni hækkun á GDF-15 með tímanum. Þessi áhrif voru samhljóða í undirhópum á legudeildum en skýrðu ekki verndandi áhrif kanaglíflózíns á hjarta- og æðasjúkdóma, HF eðanýruniðurstöður.
