Sýklalyf og taugakerfið — hvaða andlit sýklalyfjameðferðar er raunverulegt, Dr. Jekyll (taugaeiturhrif) eða herra Hyde (taugavernd)? 1. hluti

Ágrip:

Sýklalyf sem bakteríudrepandi lyf hafa bjargað mörgum mannslífum en hafa líka orðið fórnarlamb velgengni þeirra. Útbreidd misnotkun þeirra dregur úr sýkingarvarnarvirkni þeirra og veldur þróun bakteríuþols.

Undanfarin ár hafa rannsóknir á tengslum sýkingar og minnis fengið aukna athygli. Rannsóknir hafa sýnt að sýking hefur ákveðin áhrif á minnið en hún er ekki endilega neikvæð.

Í fyrsta lagi getur sýking valdið vissum vitrænum skaða. Þetta er vegna þess að sýking veldur því að ónæmiskerfi líkamans virkjar og losar nokkur frumudrep sem skaða taugakerfið. Þessi cýtókín koma inn í heilann og hafa áhrif á minni og vitræna virkni. Á fyrstu stigum sýkingar geta einkenni eins og athyglisbrestur, svefnleysi og svimi komið fram, en þessi einkenni hverfa almennt á batatímabilinu.

Hins vegar hafa rannsóknir sýnt að minni sjúklinga batnar eftir sýkingu. Þetta er vegna þess að sýking örvar ónæmiskerfið til að framleiða mótefni gegn sýkla, sem geta einnig staðist aðra sýkla. Á sama tíma, meðan á sýkingu stendur, mun mannslíkaminn gangast undir „þjálfun“ sem gerir ónæmiskerfið næmari fyrir baráttunni við sýkla hraðar og á áhrifaríkan hátt. Þessi „þjálfunaráhrif“ eru einnig til staðar í heilanum, sem gerir taugafrumum kleift að tengjast betur og mynda minningar.

Að auki getur sjálfstraust og bjartsýni einnig haft jákvæð áhrif á minnið. Þegar við erum full sjálfstrausts og bjartsýni, mun heilinn okkar seyta nokkrum gagnlegum efnum sem geta bætt heilastarfsemi og bætt sveigjanleika heilans og minni. Þess vegna, meðan á sýkingunni stendur, getur viðhald bjartsýni, sjálfstraust og jákvætt viðhorf einnig hjálpað til við að bæta minni.

Almennt séð er sambandið milli sýkingar og minnis flókið og fjölbreytt, sem getur haft ákveðin neikvæð áhrif, en það getur líka haft jákvæð áhrif. Á hverjum tíma eru það mikilvægir þættir til að bæta minni og heilastarfsemi að viðhalda líkamlegri og andlegri heilsu og viðhalda bjartsýni viðhorfi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lyf með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche kemur frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Þar að auki stuðlar óskynsamleg sýklalyfjameðferð að meltingartruflunum, sem eykur hættuna á þróun margra sjúkdóma, þar á meðal tauga- og geðsjúkdóma.

Einn af mögulegum valkostum til að endurheimta samvægi er notkun sýklalyfja til inntöku sem frásogast illa úr meltingarvegi (td rifaximin alfa). Þannig getur sýklalyfjameðferð valdið taugafræðilegum eða geðrænum aukaverkunum lyfja sem oft eru talin gleymast og vanmetin vandamál. Taugaeiturverkanir af völdum lyfja koma aðallega fram eftir beta-laktams og kínólóna.

Penicillín getur valdið margs konar truflunum á taugakerfi, þar með talið heilakvilla, hegðunarbreytingar, vöðvavef eða flog. Meinvirkni þeirra stafar af truflunum á flutningi gamma-amínósmjörsýru-GABA (vegna sameindalíkinga á milli uppbyggingu laktamhringsins og GABA sameindarinnar) og skerðingar á virkni bensódíazepínviðtaka (BZD).

Hins vegar, á hinn bóginn, hafa sýklalyf einnig verið rannsökuð fyrir taugaverndandi eiginleika þeirra við meðferð á taugahrörnunar- og taugabólguferlum (td Alzheimer eða Parkinsons sjúkdómum).

Sýklalyf geta því orðið vænlegir þættir í fjölmarkaðri meðferð fyrir þessa aðila.

Lykilorð: sýklalyf; taugaeiturhrif; aukaverkanir lyfja; taugaboð.

1. Inngangur. Sýklalyf og aukaverkanir af völdum sýklalyfja

Sýklalyf eru einn af mest notuðu lyfjaflokkunum sem hafa gjörbylt meðhöndlun smitsjúkdóma, sem gerir orsök meðferðar á þessum sjúkdómum kleift.

Uppgötvun sýklalyfja og innleiðing þeirra í klíníska starfsemi er talin vera ein mesta læknisfræðilega bylting 20. aldar [1]. Mannkynið hefur notað bakteríudrepandi efni af náttúrulegum uppruna frá upphafi sögu sinnar, byggt á reynsluþekkingu og aldagamla hefð í ýmsum lækningakerfum (td hefðbundinni kínverskri læknisfræði og öðrum).

Leifar af tetracýklínum, sem eru felld inn í hýdroxýapatit steinefnahluti beina, hafa fundist í beinagrindarleifum fornra manna (td frá rómverska tímabilinu eða jafnvel í súdönsku Nubian mannvistum frá 350–550 eftir Krist) [2].

Upphaf nútíma "sýklalyfjatímabilsins" og sýklalyfjameðferð sem notuð er til að meðhöndla sýkingar í mönnum er venjulega tengd nöfnum Paul Ehrlich, Gerhard Domagk og Alexander Fleming.

Þessir vísindamenn urðu frægir í sögu læknisfræðinnar með kynningu á fyrsta nútíma, arsenik-undirstaða sýklalyfinu að nafni Salvarsan, sem virkar við meðhöndlun sárasóttar (Ehrlich; 1909), uppgötvun súlfalyfsins, súlfónamídókrýsóíðíns (Protonsil), sem losar innrænt. virkt súlfanílamíð (Domagk; 1935; Nóbelsverðlaunahafi í læknisfræði eða lífeðlisfræði árið 1939 fyrir þróun bakteríudrepandi áhrifa Protonsil) og uppgötvun penicillíns (Fleming; 1929; Nóbelsverðlaunahafi í læknisfræði eða lífeðlisfræði árið 1945 fyrir uppgötvun pensilíns og þess læknandi áhrif á ýmsa smitsjúkdóma) [2,3].

Þessir „áfangar“ sýklalyfjameðferðar hefðu ekki verið mögulegir án fyrri vinnu annarra vísindamanna, svo sem Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch og Louis Pasteur sem lagði grunninn að nútíma örverufræði [3].

Þá hófst „gullöld uppgötvun sýklalyfja“, sem stóð í um 20 ár og leiddi til innleiðingar flestra þeirra sýklalyfja sem nú eru notuð í klínískri starfsemi.

Rökkur þessa tímabils, sem einnig nær yfir nútímann, er eftirleikur og eitt af grundvallarvandamálum sýklalyfjameðferðar, þ.e. þróun bakteríustofna sem eru ónæmar fyrir ýmsum sýklalyfjum, sem hefur í för með sér tap á sýkingarvarnarvirkni margra þeirra. efnablöndur sem hafa verið notaðar hingað til. Ómeðhöndlaðar smitsjúkdómar eru aftur að verða vaxandi vandamál í nútíma læknisfræði.

Áætlanir benda til þess að dánartíðni af völdum fjölónæmra bakteríusýkinga hafi orðið sífellt hærri á hverju ári, um 25,000 sjúklinga sem meðhöndlaðir eru í ESB deyja af völdum fjölónæmra bakteríusýkinga og í Bandaríkjunum um 63,{{ 7}} dauðsföll eru af völdum sýkinga á sjúkrahúsi [2]. Eins og er, er bakteríuónæmi ekki takmarkað við grunnsjúklinga heldur á sérstaklega við um göngudeildarsjúklinga.

Áframhaldandi sýklalyfjaónæmiskreppa ræðst af ýmsum þáttum, þar af mikilvægustu, þar á meðal óhófleg og óeðlileg sýklalyfjaneysla (vegna þess að í mörgum löndum er sýklalyfjanotkun stjórnlaus og fáanleg án skynsamlegra læknisráða), óviðeigandi ávísun og mikil landbúnaðarnotkun (aðallega til stuðla að vexti húsdýra og koma í veg fyrir sýkingar) [4]. Flóknir erfðafræðilegir aðferðir, þar á meðal plasmíð, bakteríufagur, nakið DNA eða transposons, eru bakgrunnur fyrir þróun bakteríuþols gegn sýklalyfjum.

Sjálfkrafa stökkbreytingar eru einnig mikilvæg orsök, sem gerir kleift að öðlast ónæmi baktería gegn sýklalyfjum án þess að skiptast á erfðaefni milli ýmissa stofna [5]. Vandamálið með útbreiddu bakteríuónæmi gegn mörgum, ef ekki flestum, sýklalyfjum sem enn eru notuð í núverandi meðferð er stór ógn og ókostur.

Búist er við nýjum lausnum (þar á meðal uppgötvun nýrra mannvirkja með sýklalyfjavirkni) sem myndi gera okkur kleift að vera „einu skrefi“ á undan bakteríum í baráttunni við að stjórna sýkingu.

Til að draga saman, þrátt fyrir óumdeildan ávinning af sýklalyfjum, sem hafa bjargað milljónum mannslífa frá afleiðingum smitsjúkdóma, er núverandi meðferð þessara sjúkdóma sífellt erfiðari. -tengdar aukaverkanir (ADR).

Litið er á aukaverkun lyfja sem væntanleg, óæskileg, skaðleg eða óþægileg áhrif sem rekja má til notkunar lyfja sem kemur fram við venjulega klíníska notkun þess.

Samkvæmt almennt viðurkenndri skilgreiningu sem Edward og Aronson gefa, „er aukaverkun lyfs verulega skaðleg eða óþægileg viðbrögð, sem stafa af inngripi sem tengist notkun lyfsins, sem spáir fyrir um hættu af framtíðargjöf og gefur tilefni til að koma í veg fyrir eða sértæka meðferð, eða breytingu. skammtaáætlunarinnar, eða afturköllun lyfsins“.

Aukaverkanir koma fram bæði hjá sjúklingum á göngudeildum og á sjúkrahúsi og koma fram í fjölmörgum klínískum aðilum, allt frá vægum einkennum til lífshættulegra kvilla. Áætlanir benda til þess að aukaverkanir komi fram í 5–10% tilvika innlagna á sjúkrahús og í mörgum tilvikum þar sem 0.1–0.3% aukaverkanir geta verið alvarlegar og valdið dauða [6–8].

Sýklalyf, ásamt blóðflögum, segavarnarlyfjum, frumudrepandi lyfjum, ónæmisbælandi lyfjum, þvagræsilyfjum eða sykursýkislyfjum, hafa verið sérstaklega tengd við örvun aukaverkana.

Kannski einkennandi fyrir sýklalyfstengdar aukaverkanir eru einkenni af völdum ofnæmis og ofnæmisviðbragða, sem oftast eru í formi húðviðbragða (útbrot, ofsakláði, kláða), en þetta geta líka verið alvarlegir sjúkdómar eins og ofsabjúgur eða bráðaofnæmislost.

Aðrar einkennandi aukaverkanir af völdum sýklalyfja eru flókin einkenni sem koma frá meltingarvegi (td ógleði, uppköst, uppþemba, niðurgangur/hægðatregða) sem ákvarðast af breyttri seytingu, frásogi og hreyfigetu vegna dysbiosis.

Einnig er greint frá flokkssértækum (eða jafnvel efnasambandssértækum) sýklalyfjatengdum aukaverkunum, til dæmis möguleikanum á að þróa gervihimnuristilbólgu af völdum Clostridium difficile landnáms eftir notkun sýklalyfja með víðtæka sýklalyfjavirkni, amínóglýkósíðtengda eiturverkanir á nýru, flúorókínólóntengd sinbólga. og achillessin rof, mergbæling eftir linezolid, hjartsláttartruflanir af völdum makrólíða eða dreifðrar millivefslungnabólgu og lungnatrefjun sem gæti verið afleiðing nítrófurantógjafar [9,10].

Hins vegar eru mörg sýklalyf talin hafa eituráhrif á lifur og nýru, útlæga blóðsjúkdóma (blóðleysi, hvítfrumnafæð, blóðflagnafæð), galla í blóðsalta. Meðal annarra hugsanlegra aukaverkana sem framkallast meðan á sýklalyfjameðferð stendur, ætti einnig að nefna sjaldgæfar en hugsanlegar taugaeiturverkanir, aðallega tengdar notkun beta-laktams eða kínólóna.

Taugasjúkdómar eftir sýklalyfjameðferð koma fram í heyrnarskerðingu eða völundarhúsatruflunum (einkennandi fyrir erythromycin og azithromycin), og með eiturverkunum á eyru og vestibular truflun (meðhöndlun foramínóglýkósíða) eða annars konar eiturverkunum á taugakerfi, sem hafa áhrif á annað hvort úttaugakerfið eða miðtaugakerfið [11].

Almennt koma lyfjatruflanir af völdum taugasjúkdóma (DIND) fram með mjög breitt svið af kvillum, td heila- og æðasjúkdómum, óráði, höfuðverk, tauga- og vöðvasjúkdómum, hreyfitruflunum, flogakasti, svefntruflunum og fleiru [12,13]. Þau eru talin upp í töflu 1 hér að neðan. Meðal hugsanlegra lyfja sem bera ábyrgð á þróun DIND ætti einnig að nefna sýklalyf.

Algengast er að ofangreind amínóglýkósíð og makrólíð einkennast af skaðlegum áhrifum á taugakerfið, en það á einnig við um kínólón, súlfónamíð, penicillín, karbapenem, tetracýklín, oxazólidínón, pólýmyxín og metrónídazól. Þau eru talin upp í næsta kafla.

Eitrunaráhrif sýklalyfja á miðtaugakerfið eru ekki eins vel skilin og aðrar aukaverkanir þeirra og geta verið ruglað saman við einkenni ýmissa tauga- eða geðsjúkdóma.

Meingerðin sem liggur að baki DIND er flókin. Til að skemma uppbyggingu taugakerfisins verður lyf eða umbrotsefni þess annaðhvort að fara yfir blóð-heila þröskuldinn (BBB) ​​eða verða innlimuð í taugafrumuna með útlægri axonal upptöku og afturkreppu axonal flutningi.

Fyrsta aðferðin er aðallega notuð af fitusæknum lyfjum og hugsanleg taugaeiturhrif þeirra versna af skemmdum á BBB sem þegar er fyrir hendi. Bein aðferðin sem lyf geta valdið eiturverkunum á taugakerfi eru meðal annars skerðing á orkuframleiðslu taugafrumna með síðari truflunum á starfsemi jónaganga, truflanir á nýmyndun og losun taugaboðefna frá taugafrumum, eða skaðleg áhrif frumubyggingar taugafrumna sem umbrotsefni lyfja hafa.

ATP nýmyndun tauga getur ekki aðeins haft áhrif á súrefnisskort, blóðþurrð eða blóðsykursfall heldur einnig af lyfjum sem trufla efnaskipti með því að hindra orkuframleiðslu eða auka orkunotkun, sem stuðlar að aftengingu rafeindaflæðis og oxunarfosfórunar, oxunarálags, eða hamlar ensímniðurbroti adenósíns.

Þessar truflanir leiða til inngöngu jóna innan frumunnar (Ca2+, Na+) og losun örvandi glútamats sem í „vítahringnum“ eykur nú þegar fyrirliggjandi skemmdir og virkni Ca2+-háð frumufyrirbæri.

Að lokum er losun taugaboðefna (srótóníns, noradrenalíns, dópamíns, asetýlkólíns) truflað og kalsíumháð apoptotic ferli taugafrumna á sér stað.

Kveikjuþættirnir sem auðvelda DIND fela í sér lyfjatengda þætti (td fjöllyfjamisnotkun, myndun taugaeiturefna umbrotsefna við innræn lyfjaumbrot) og einstaklingstengda þætti (aldur, kyn, útsetning fyrir meðgöngulyfjum, andoxunarefnastöðu, mataræði) eða áhrif umhverfisaðstæðna (langvarandi). streita, hitastig, útsetning fyrir umhverfis eiturefnum og mengun) [14,15].

2. Sýklalyfjatengd taugaeiturhrif - Almenn útlínur og meingerð

Sýklalyf geta verið orsakavaldur truflunar á úttaugakerfi eða miðtaugakerfi. Taugavaldandi aukaverkanir sýklalyfja eru algengari hjá öldruðum sjúklingum með skerta nýrna og/eða lifrarstarfsemi og sjúklingum með taugasjúkdóma sem fyrir eru.

Eins og á við um aðrar aukaverkanir geta taugasjúkdómar af völdum sýklalyfja hugsanlega gengið til baka svo framarlega sem þeir eru fljótir greindir og leiðréttir. Hættan á úttaugakvilla eftir sýklalyfjameðferð kemur fram við langvarandi gjöf sumra sýklalyfja, td metrónídazóls. Flog, kippir og ofskynjanir eru mögulegar taugafræðilegar aukaverkanir af völdum penicillíns, imipenem-cilastins, cephalosporins eða ciprofloxacin [11].

Hins vegar var einnig sýnt fram á eiturverkanir á miðtaugakerfi fyrir súlfónamíð, tetracýklín, klóramfenikól, kólistín, amínóglýkósíð, metrónídazól, isóníazíð, rifampín, etíónamíð, sýkló-serín og dapson. Eiturverkanir á höfuðkúputauga, sem komu fram með nærsýni, sjóntaugabólgu, heyrnarleysi, svima og eyrnasuð, tengdust notkun erýtrómýsíns, súlfónamíðs, tetracýklína, klóramfenikóls, kólistíns, amínóglýkósíða, vankómýsíns, ísóníazíðs og etambútóls.

Einkenni náladofa, máttleysis í hreyfingu eða skynjunarskerðingar, sem eru talin vera klínísk einkenni úttaugakvilla, tengdust notkun penicillíns, súlfónamíðs, klóramfenikóls, kólistíns, metrónídazóls, ísóníazíðs, etíónamíðs og dapsóns.

Taugavöðvablokkun og veiking taugavöðvastyrks tengdust notkun tetracýklína, pólýmyxína, lincomycins, clindamycins og amínóglýkósíða.

Sýklalyfjatengd taugaeiturhrif eru háð skammtaáætlun og starfsemi lifrar og nýrna. Fregnir eru um að gjöf penicillíns G í bláæð geti leitt til skaðlegra áhrifa á miðtaugakerfið þegar það er gefið meira en 50 milljónir eininga á dag hjá fullorðnum [16] Hámarks ráðlagður skammtur af imipenem-cilastíni hjá fullorðnum með varðveitta nýrnastarfsemi sem veldur ekki taugasjúkdómum er 4 g á dag og áætlanir benda til þess að flog hjá sjúklingum sem nota þetta sýklalyf eigi sér stað í 2% tilvika [17].

Á sama hátt kom í ljós að notkun flúorókínólóns tengdist krampa og höfuðverk hjá 1-2% af þeim sem fengu það. Hin óvenjulegu áhrifin sem komu fram hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með flúorókínólónum (ofloxacíni, sparfloxacíni) voru hreyfitruflanir í munnholi og Tourette-líkt heilkenni [18].

Taugavöðvablokkun og möguleiki á aukinni verkun vöðvaslakandi lyfja í aðgerð er algengasta taugafræðilega aukaverkun amínóglýkósíða, en einkennin voru einnig sýnd fyrir tetracýklín, pólýmyxín, lincomycin, clindamycin, þó í mun minna mæli. Því ætti að forðast amínóglýkósíð hjá inniliggjandi sjúklingum með arfgenga taugavöðvatruflanir, td vöðvaslensfár (myasthenia gravis) [16].

Eiturverkanir í eyrum eða vestibular truflun eru einnig vel þekktar taugafræðilegar aukaverkanir amínóglýkósíða. Þessar truflanir eru venjulega háðar skömmtum og tíðni og tengjast öðrum áhættuþáttum fyrir höfuðkúpu VIII skaða, svo sem háan aldur, hita, blóðleysi, grunngildi kreatíníns og samhliða notkun annarra eyrnaeiturefna (td fúrósemíð, salicýlat) [19–21].

Gjöf makrólíð-erýtrómýsíns og azitrómýsíns getur valdið tvíhliða heyrnartapi eða truflun á völundarhúsum og svima, og sjúklingum með lifrarbilun er sérstaklega ætlað að fá þessar truflanir.

Í flestum tilfellum var þessum fylgikvillum lýst sem skammtaháðum og ganga venjulega til baka innan 2 vikna eftir að meðferð var hætt, þó að einnig hafi verið greint frá óafturkræfum heyrnartapi [22-25].

For more information:1950477648nn@gmail.com