Árleg endurskoðun lyfjafræði og eiturefnafræði 2. hluti

Ísómeru flavónin eru með 2-arýl skiptihópa á 4H-krómen-4-einni kjarnanum og þessi efnasambönd umbrotna frekar í ýmis plöntuestrógen. Baicalein kemur fyrir í jurtum sem notuð eru í hefðbundinni kínverskri læknisfræði og, með einföldum 2-fenýl skiptihópi, virkaði það sem GPER mótlyf til að draga úr E2-völdum flæði, viðloðun og innrás í brjóstakrabbameinsfrumur (66) og bæla E2-framkallaða frumuinnrás og matrix metalloproteinase-9 tjáningu og virkjun (67).

Ísóflavón eru náttúruleg efnasambönd sem finnast víða í mörgum grænmeti og ávöxtum, svo sem gúrkum, lauk, aspas og tómötum. Á undanförnum árum hafa fleiri og fleiri vísindarannsóknir sýnt að ísóflavón eru mjög gagnleg næringarefni sem geta hjálpað til við að bæta ónæmi manna.

Í fyrsta lagi eru ísóflavón andoxunarefni sem geta hlutleyst sindurefna, hamlað virkni sindurefna og verndað frumur gegn oxunarskemmdum. Þessi andoxunaráhrif geta á áhrifaríkan hátt bætt ónæmi manna og dregið úr tíðni sjúkdóma.

Í öðru lagi hafa ísomerized flavonoids einnig þau áhrif að hindra bólgu. Rannsóknir hafa sýnt að bólga er undirrót margra sjúkdóma, þar á meðal hjartasjúkdóma, heilablóðfall, sykursýki og krabbamein, meðal annarra. Vegna þess að ísóflavón geta hamlað bólgu gegnir það mikilvægu hlutverki við að vernda heilsu manna.

Að lokum geta ísóflavón einnig stuðlað að frumuaðgreiningu og frumufjölgun, aukið ónæmisvirkni og hjálpað líkamanum að framleiða fleiri mótefni og ónæmisfrumur og styrkja þannig ónæmi líkamans.

Almennt séð eru ísóflavón mjög mikilvægt næringarefni sem getur bætt ónæmi manna og dregið úr tíðni sjúkdóma. Þess vegna ættum við að borga eftirtekt til hæfilegrar blöndu af mataræði uppbyggingu og auka matvæli sem innihalda ísóflavón, til að viðhalda heilbrigðu líkamlegu og andlegu ástandi. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt friðhelgi verulega vegna þess að Cistanche hefur einnig vírusvarnar- og krabbameinsáhrif, sem getur styrkt getu ónæmiskerfisins til að berjast og bætt ónæmi líkamans.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Pólýfenólísk katekín eins og (−)-epikatín koma fyrir í grænu tei, kakói og sumum ávöxtum og hafa vakið mikla athygli varðandi hugsanlegan heilsufarslegan ávinning. (-)-Epicatechin virkjuð GPER merkjaleiðir fyrir æðavíkkun svipað og G-1 (68) og örvaði lífmyndun hvatbera í beinagrindarvöðvum músa (69). Tilbúnar própargýl eter afleiður (−)-epikatekíns héldu virkni í eNOS/NO ferlinum og, þegar þær voru óhreyfðar, virkuðu þær sem sæknisúla til að draga niður GPER úr próteinútdrætti æðaþelsfrumna, sem staðfestir enn frekar (−)-epikakín sem GPER bindil (70).

Anthocyanín eru fjölbreyttur flokkur af mjög lituðum flavonoidum sem finnast í ávöxtum og rauðvíni sem hafa verið áhugaverð vegna næringargildis þeirra og hugsanlegs ávinnings fyrir æðasjúkdóma. Aglýkón delphinidin og glýkósýlat delphinidin 3-glúkósíð voru jafnhæf til að framkalla hröð NO-miðluð æðavíkkandi svörun hjá karlkyns rottum og þessi svörun var líkt eftir vefjaflæði með annað hvort G-1 eða E2 og minnkaði verulega með meðferð með G36, sem fól í sér GPER í þessari leið (71).

Zearalenone er fenólískt makrólaktón framleitt af sveppaeiturefnum í korni og korni og umbrotnar í epimeric alkóhól - og -zearalenone. Með útbreiðslu þessara efnasambönda eru dýr og menn neytt af þeim, sem vekur áhyggjur af estrógenáhrifum á æxlunarfæri, önnur eituráhrif og hugsanlega hlutverki í þróun hormónaháðra krabbameina. Zearalenone er GPER örvandi og útsetning í heiladingulsfrumum og kirtlum svína olli aukinni tjáningu á GPER boðbera RNA, en ekki ER / , ásamt virkjun á GPER/PKC/p38 ferlum til að uppstilla microRNA miR-7, sem miðar að FOS genið, sem leiðir til hömlunar á eggbúsörvandi hormónamyndun og seytingu og leiðir til æxlunargalla (72, 73). Í ristilkrabbameinsfrumulínum, sem venjulega eru ekki taldar næmar fyrir hormónum, stuðlaði zearalenón að festingaróháðum frumuvexti og framgangi frumuhrings, sem var bæld niður af G15, í gegnum MAPK og Hippo pathway effector YAP1, sem útvegaði kerfi til að stuðla að vexti ristilkrabbameins ( 74).

Margir uppbyggingarflokkar tilbúinna innkirtlatruflandi efna eru bindlar fyrir GPER, og lyfjafræðileg skimunaraðferð var þróuð til að greina á milli GPER örva/mótlyfja. Þessi aðferð notaði lifandi frumumyndgreiningu til að fylgjast með breytingum á formgerð MR5C fibroblast frumna úr mönnum sem svar við G-1 og G15 til að meta GPER virkni (75). Bisfenól eru framleidd í iðnaði og felld inn í margar neytendavörur í stórum stíl um allan heim og eru einn mikilvægasti flokkur innkirtlaskemmandi efnasambanda. Þessar hliðstæður sýna almennt hærri hlutfallslega bindishækni fyrir GPER en ER og hefja utankjarna boðleiðir í litlum skömmtum sem ögra klassískri tilnefningu þeirra sem veikburða estrógen (76, 77). Flúorað bisfenól hliðstæða BPAF hafði níufalt meiri sækni í GPER en móðurefnasambandið, ákvarðað með flúrljómandi samkeppnisbindingarprófi í GPER-tjáandi SKBR3 frumum, og GPER-miðluð óerfðafræðileg áhrif komu fram við 10-nM styrk (78) . Þegar framleiðendur fara yfir í BPA-fría valkosti með hliðstæðum eins og súlfón BPS, eru áhyggjurnar af estrógenvirkni enn og réttlæta frekari rannsóknir í víðtæku samhengi viðtaka sem taka þátt og aukna kostgæfni við eftirlit og áhættumat.

Tilbúin GPER-miðuð efnasambönd

Uppgötvunin að GPER gæti gegnt hlutverki í starfsemi estrógenefnasambanda (19–21, 79) staðfesti mikilvæga þörf fyrir ný lyfjafræðileg verkfæri til að greina á milli starfsemi ER / og GPER. Áskoranirnar við að fá frumeindaupplausn mannvirkja fyrir himnubundin GPCR, og fjarvera slíkrar uppbyggingar GPER, hafa verið verulegar hindranir á uppbyggingu byggðum aðferðum sem leitast við að hanna og hámarka GPER-miðaða efnasambönd. Sameinuð sýndar- og lífsameindaskimunaraðferðir leiddu til uppgötvunar á fyrsta og til þessa mest rannsakaða, GPER örva, G-1 (80) (mynd 3).

Þessi aðferð notaði bindil-undirstaða reikniskimun á 10,000-meðlima efnasamböndasafni fyrir byggingu líkt við E2 til að raða efnasamböndum fyrir frumuundirstaða samkeppnisbundið flæðisgreiningarpróf, sem notaði flúrljómandi tilbúið E2- rannsaka til að greina efnasambönd sem sýna sértæka GPER bindingu varðandi kjarnaviðtaka undirgerðir (80). Síðari beiting á tilbúnum lækningaefnafræði fyrir rannsóknir á byggingu og virkni á tetrahýdró-3Hcyclopenta[c]kínólín vinnupallinum leiddi til auðkenningar á fyrsta GPER mótlyfinu, G15 (81), og bætta hliðstæðunni, G36 (82). Sýnt hefur verið fram á virkni, sértækni og GPER-háð G-1 í nokkrum ER-neikvæðum frumulínum, þar á meðal SKBR3 (brjóstakrabbameini) (19), Hec50 (legslímukrabbamein) (83) og MCF10A (venjulegt brjóst). þekjuþekju) (84) frumur, með litlum truflandi RNA-útfallsaðferðum (32, 83, 84) sem og í mörgum kerfum í GPER knockout (KO) músum (85).

Hingað til er virkni þessara efnasambanda, þar sem þau eru skoðuð, ekki í frumum og músum sem skortir GPER (85), nema tilkynnt hefur verið um áhrif á túbúlín í háum styrk (3–50 μM) (86, 87). Þessi fullgiltu GPER-sértæku G-röð efnasambönd eru fáanleg í verslun sem kynþáttablöndur og hafa gert kleift að beita sameindalíffræðiaðferðum og margs konar rannsóknum in vitro og in vivo til að einkenna nýja bindla og greina GPER frá ER / í mörgum ferlum í fjölbreyttum ferlum frumu-, vef- og líffærategunda. (S, R, R)-handhverfa G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-brómbensó[d][1,3 ]díoxól5-ýl)-3a,4,5,9b-tetrahýdró-3H-sýklópenta[c]kínólín-8-ýl)etan-1-ón] var fengið með chiral (háafkasta vökva) litskiljun og hefur þróast sem fyrsta GPER-miðaða nýja rannsóknarlyfið (IND), LNS8801 (88), til að fara í klínískar rannsóknir á mönnum (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

Aðferðin sem notuð var til að bera kennsl á G-röð efnasamböndin leiddi einnig til uppgötvunar á oxabísýklíska efnasambandinu AB-1, sem sýnir einstakt og öfugt sértæknisnið samanborið við G-röð efnasambönd, bindur ekki við eða hefur áhrif á virkni GPER á meðan hann virkar sem örvandi ER / klassísk erfðafræðileg svörun / umritun (og hamlar hröðum óklassískum boðleiðum sem miðlað er af ER) (89). Þessi sértækni er sérstaklega áberandi í ljósi þess að mörg ER-miðuð efnasambönd hafa einnig samskipti við GPER; til dæmis er sértæki estrógenviðtakamótarinn (SERM) (4-hýdroxý)tamoxifen (virkt umbrotsefni tamoxifens sem notað er í tilraunum í glasi) öflugur örvandi GPER (20, 21, 90). Byggingarskylda dífenýlakrýlamíð tamoxifen-raloxifen blendingurinn, STX, virkjaði einnig GPER í mHippoE-18 klónafrumum í hippocampal (37, 91).

Töluverð viðleitni hefur beinst að þróun reiknilíkana fyrir GPER, sem hafa gert kleift að rannsaka sameindatengingar, eftirlíkingar á sameindavirkni og sýndarskimunaraðferðir, eins og lýst er í nýlegum umsögnum (92–101). Þó að ítarleg umfjöllun um þetta efni sé utan gildissviðs þessarar endurskoðunar og lýsing á mörgum efnasambandanna sé enn ófullnægjandi, þá er lærdómsríkt að skoða valda nýja bindla sem hafa verið auðkennd og draga saman meðfylgjandi innsýn varðandi bindingu og virkni.

Uppbyggingarmikilvægi G-1 vinnupallans sem lyfjafræði hefur verið staðfest með nokkrum tilbúnum forritum sem mynda afleiður sem halda GPER bindingu. Sýklópenten hópurinn hefur verið mettaður og skipt út fyrir tetrahýdrófúran og tetrahýdrópýranýl hópa (98, 102, 103). Metýlenhópnum hefur verið skipt út fyrir virka hópa karboxýlats og karboxamíðs (97, 104), og biarýlafleiður 5-brómbensó[1,3]díoxólhópsins hafa verið framleiddar með Suzuki-Miyaura krosstengingu (94). Í öðru dæmi líkti flúrljómandi bóróndípýrrómeten tvíflúoríð (BODIPY) litarefni sem var samtengt við 6-stöðu 5-brómbensó[1,3]díoxól hóps eftir uppbyggingu G-1 og sýndi samkeppnisbindil bindast GPER með 3H-E2 og G15 í SKBR3 frumum (105). Amíð-tengda indól-þíasólið SAGZ5 var auðkennt með sýndarskimun á þrívíddarlyfjalíkani og kom í ljós að það var GPER örvandi sem virkjaði adenýlatsýklasa og síðari cAMP myndun í HL60 frumum með EC50 gildi svipuð og G-1 ( 106). Kvílíkanið lagði til að SAGZ5 binst á sama vatnsfælna stað og gert er fyrir G-1.

Nokkrir GPER mótlyfjar til viðbótar sem eru líkir í byggingu og G15 og G36 hafa fundist. Pyrrolobenzoxazínón efnasamböndin PBX1 og PBX2 voru auðkennd sem GPER bindlar með samkeppnisbindandi rannsóknum og við 10-μM styrk hamlaði SKBR3 frumufjölgun og frumuflutning krabbameinstengdra trefjakvilla af völdum 100 nM E2 og G-1 (107 ). Fleiri byggingarlega skyld efnasambönd eins og pyrrolo[1,2-a]quinoxaline og dihydopyrrolo[1,2-a]quinoxaline (PQO-14c og DHPQO-15g) voru auðkennd sem GPER mótlyf með því að nota homology líkan sem byggir á chemokine viðtakanum CXCR4 og með því að skima nánast fyrir efnasamböndum með bindingaraðferðir svipaðar G-röð efnasambanda (108). Þessi efnasambönd ollu frumudauða í GPER-tjáandi MCF7 og SKBR3 frumum, með byggingarhliðstæður sem sýndu mismunandi áhrif á tjáningu p53 og p21. Byggingarlega skyld hliðstæður þessa vinnupalla hamluðu frumufjölgun í TNBC frumum, með aukinni virkni díhýdrópýrrólóafleiðu sem sást (109).

Eins konar líkanaaðferð var notuð til að hanna bensýlanilín CIMBA sem hindraði G-1-framkallaða kalsíumhreyfingu (110). Líta má á uppbyggingu CIMBA sem ósýklíska hliðstæðu G36, sem veitir aukinn sveigjanleika í sköpum og vatnsleysni samanborið við kínólínspallinn. Inndæling CIMBA í kviðarholi í músarlíkani sem var eytt í eggjastokkum kom í veg fyrir E2-framkallaða kólesterólgallsteina á skammtaháðan hátt. Þessar niðurstöður hvetja til frekari rannsókna á GPER mótlyfjum fyrir þróun nýrra lyfja til að meðhöndla kólesteról gallsteinssjúkdóm hjá konum.

Peptíð sem samsvarar leifum 295-311 frá hömsvæðinu/AF2 léni ER (kallað ER 17p) framkallaði frumudauða í brjóstakrabbameinsfrumum og stuðlaði að afturför í ER neikvæðu æxlisútlendingalíkani (111). Þetta peptíð var stungið upp á að vera öfugur örvandi GPER, minnka fosfórun EGFR og ERK1/2, minnka c-fos tjáningu og framkalla próteasómháða niðurstýringu GPER (112). Þessi virkni var endurtekin með stutta tilbúnu tetrapeptíðinu PLMI, sem er byggt á N-enda stærra peptíðsins, og þótt við fyrstu athugun virðist þessi peptíð vera verulega ólík hinum heteróhringlaga vinnupallinum, bentu rannsóknir á sameindatengingu til fylgni í spáð GPER bindingu staði heteróhringlaga mótlyfja PBX-1 efnasambandsins (112).

MEÐFERÐARTÆKIFÆRI FYRIR GPER-SELECTIVE LIGANDS Krabbamein

GPER er tjáð í fjölmörgum krabbameinum í mönnum, sem bendir til hugsanlegra hlutverka við greiningu, horfur eða miða á virkni þess eða tjáningu sem meðferðarúrræði. Tjáning GPER hefur verið skráð í krabbameinum (eða frumulínum) í mönnum eins og brjóstum, legslímhúð, eggjastokkum, blöðruhálskirtli, brisi, skjaldkirtli, ristli, lungum, nýrum og sortuæxlum, meðal margra annarra (endurskoðað í 113). Í mörgum krabbameinsfrumulínum, þar á meðal brjóstum (84), legslímhúð (114), skjaldkirtli (115) og eggjastokkum (116), stuðlar G-1 að fjölgun og tengdum boðleiðum (Mynd 4). Hins vegar hefur einnig verið greint frá hömlun á útbreiðslu í brjóstum (117), sortuæxlum (118), blöðruhálskirtli (119, 120), brisi (121) og öðrum krabbameinsfrumulínum. Í múslima blöðruhálskirtilskrabbameinslíkani sem inniheldur bæði andrógennæmt og geldunarþolið krabbamein, hamlaði G-1 framgang krabbameins en aðeins í vönunarþolnum sjúkdómi (119, 120). Mismunur á aðferðum frumufjölgunar sem og G-1 styrkur sem notaður er getur skýrt þennan in vitro mun.

Hjá mönnum er GPER tjáning í samhengi við slæma útkomu í brjóstakrabbameini (122–124), legslímukrabbameini (125) og eggjastokkum (126). Tjáning GPER er aukin í meinvörpum í brjóstakrabbameini samanborið við samsvarandi frumæxli (127, 128) en, athyglisvert, aðeins hjá konum sem fengu tamoxifen (128). Tjáning GPER tengist einnig minni æxlisvaxtarhömlun í frum ER-/GPER-jákvæðum brjóstaæxlum sem meðhöndluð eru með tamoxifeni samanborið við arómatasahömlun. Þessi munur er enginn í frum-ER-jákvæðum brjóstaæxlum sem tjá ekki GPER (123, 124). Hlutverk alþjóðlegrar GPER tjáningar hefur verið metið í MMTV-PyMT músamódelinu af sjálfsprottinni æxlismyndun í brjósti. Í samanburði við villigerðar mýs gáfu GPER KO mýs smærri æxli með minni meinvörpum, sem bendir til þess að GPER hafi frumkvöðlavirkni (129) in vivo. Hvort þessi niðurstaða er vegna tjáningar í æxlisfrumum eða stromal frumum (td ónæmisfrumum eða trefjafrumur) er enn óþekkt.

Sem örvi GPER hafa áhrif (4-hýdroxý)tamoxifens á brjóstakrabbamein (frumur) verið rannsökuð víða og eru flókin. Tamoxifen-ónæmir MCF7 frumum fjölgaði sem svar við tamoxifeni í gegnum GPER-háða feril (127, 130), sem var læst með annaðhvort GPER rothækkun eða G15 meðferð (81, 127). Tamoxifen framkallaði umfrymisskiptingu á proapoptótískum umritunarþáttinum Foxo3, sem getur aftur stuðlað að ónæmiskerfi (32, 90). Tamoxifen olli einnig flutningi brjóstakrabbameinsfrumna (131) og jók tjáningu arómatasa í tamoxifen-ónæmum frumum (132) með GPER. In vivo fengu tamoxifen-ónæmar MCF7 xenografts aftur næmi fyrir tamoxifeni við meðferð með G15 (127). G15 næmdi brjóstakrabbameinsfrumur fyrir doxórúbicíni með því að hindra umskipti í þekjuvef og mesenchymal (133). Að lokum, G-1 (ásamt tamoxifen og fulvestrant) jók náttúrulega drápsfrumumiðlaða dráp á bæði ER-neikvæðum og ER-jákvæðum brjóstakrabbameinsfrumum, sem bendir til enn eitt mögulegt hlutverk GPER í ónæmisstjórnun (134).

In vivo eru áhrif GPER örva og mótefna flókin vegna útbreiddrar tjáningar GPER utan æxlisfrumna, þar á meðal í æxlistengdum ónæmis- og stromalfrumum (svo sem trefjafrumur, fitufrumum og æðafrumum). Bólgueyðandi áhrif GPER og G-1 hafa líklega áhrif á upphaf krabbameins og snemma framvindu, eins og sést af hraðari bólgudrifinri lifraræxlismyndun í músum sem skortir GPER (135). GPER tjáning í brjóstakrabbameinstengdum trefjakímfrumum bendir einnig til hlutverks í framvindu krabbameins (136-138), þar sem það stuðlaði að flæði og innrás krabbameinsfrumna (139-141). Fitufrumur í fituríkum vefjum eins og brjóstum og offitusjúklingum (142) stuðla einnig að krabbameinsmyndun margra krabbameina (143). Fitufrumur tjá arómatasa, sem gefur aukið staðbundið estrógenmagn auk margra adipókína og almennt bólgueyðandi frumu og hormóna sem geta stuðlað að æxlismyndun. Þar sem G-1 dregur úr offitu og efnaskiptatruflunum (144), bólgu (113, 145) og eiturverkunum af völdum krabbameinslyfjameðferðar á hjarta (146), getur það dregið úr tíðni brjóstakrabbameins og annarra krabbameina eða bætt útkomuna með ýmsum aðferðum.

GPER gegnir einnig mikilvægu hlutverki í mörgum öðrum krabbameinstegundum. G-1 dró úr æxlismyndun í lifur, að hluta til með því að hindra bólgu og bandvefsmyndun (135). Aftur á móti, í lungnakrabbameini sem ekki var af smáfrumugerð, jókst æxlisbyrði með E2 eða G-1 meðferð og minnkaði með G15 meðferð (147, 148). Í sortuæxlisfrumum hamlaði G-1 (sem og tamoxifen) fjölgun in vitro (149), og þegar það var sameinað and-PD-1 mótefnameðferð leiddi G-1 frumun til minnkaðrar æxlis vöxt, sem bætir verulega lifun músa sem bera sortuæxli (118). G-1 samsetning með hömlunarmeðferð með ónæmiseftirlitspunkti sýndi einnig virkni í briskrabbameinslíkönum (121). Þessar samsettu meðferðir leiddu til ónæmisminni, verndaði gegn endurtekningu æxlis, sem bendir til víðtækra áhrifa í æxlis- og ónæmisfrumum (118). Þessar rannsóknir leiddu til IND-samþykkis fyrir G-1 í krabbameini og í kjölfarið hófu fyrstu I. stigs klínísku rannsóknina á G-1 árið 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).

Hjarta og æðakerfi

Estrógen gegna mikilvægu hlutverki við að stjórna starfsemi hjarta- og æðakerfisins og viðtakar þeirra eru því hugsanleg markmið fyrir meðferðarúrræði við mörgum hjarta- og æðasjúkdómum, þar með talið hjartadrep (kransæðasjúkdóm), æðakölkun, slagæða- og lungnaháþrýsting og hjartabilun. Hlutverk estrógens er dæmi um lægri tíðni háþrýstings og kransæðasjúkdóma hjá konum fyrir tíðahvörf samanborið við karla sem passa við aldur og veruleg aukning á báðum sjúkdómunum eftir tíðahvörf (150, 151). Víða hefur verið sýnt fram á hlutverk GPER í stjórnun á starfsemi hjarta- og æðakerfis og sjúkdóma með því að nota G-1 og eru meðal annars stjórnun á blóðþrýstingi, æðamyndun, starfsemi hjartavöðva og bólgu (152).

G-1, eins og E2, olli æðaslökun að miklu leyti með framleiðslu nituroxíðs í mörgum æðum (af nagdýrum, svínum og mönnum) og bráðablóðþrýstingslækkandi í músum, áhrif sem voru engin í GPER KO músum (31, 71, 153–155). Í saltháðum háþrýstingi með snemmbúinni þanbilsröskun (hjartabilun með varðveitt útfallsbroti), með því að nota mRen2.Lewis rottuna, bætti langvarandi G-1 meðferð slökun á hjartavöðva hjá konum sem voru ósnortnar í eggjastokkum og eggjastokkum sem voru teknar úr eggjastokkum og minnkaði stækkun hjartavöðvafrumna og vegg. þykkt, ef ekki eru augljósar breytingar á blóðþrýstingi (156, 157). Svipuð meðferðaráhrif G-1 komu fram hjá eldri rottum (158) og rottum með háþrýsting af völdum AngII (159).

G-1 meðferð (í 2 vikur við 14 mánaða aldur) sneri einnig við háþrýstingi hjá kvenkyns rottum með takmarkaðan vöxt í legi (þ.e. lág fæðingarþyngd) sem koma fram með háan aldur (160). Auk áhrifa GPER örva í gegnum G-1, kom G36 í veg fyrir AngII-framkallaðan háþrýsting í músum með einstökum aðferðum sem stafar af lækkun á Nox1 með í kjölfarið skorti á hvarfgjörnum súrefnistegundum sem taka þátt í AngII-völdum æðasamdrætti og þannig háþrýstingur (161). Í rottulíkani um hjartavöðvakvilla af völdum sykursýki var meðalslagæðaþrýstingur, hjartaþyngd og æðamyndunar- og hjarta- og æðaáhættuvísitölur bættar með E2 og G-1 meðferð, með heilsubótaráhrifum E2 hamlað með G15 (162). Auk slagæðaháþrýstings var G-1 árangursríkt við meðhöndlun á lungnaslagæðaháþrýstingi, og snéri við virknifrávikum í bæði hjarta- og beinagrindarvöðvum í kvenkyns (163) og karlkyns (164) músum sem voru gerðar með eggjastokkum.

Æðakölkun, sem getur leitt til kransæðasjúkdóms, stafar af hækkuðu lípíðmagni í blóði og langvarandi bólguástandi. G-1 verndaði gegn þróun æðakölkun með margvíslegum aðgerðum í bæði mataræði (165) og erfðafræðilegu líkani (166). Í fyrsta lagi lækkaði G-1 kólesterólmagn í plasma (sjá hér að neðan) (144). Í öðru lagi olli G-1 sérhæfingu og hamlaði fjölgun sléttra vöðvafrumna í kransæðum (167). Í þriðja lagi minnkaði G-1 bólgu í líkani af völdum æðakölkun í músum af völdum mataræðis (165). Í samræmi við bólgueyðandi hlutverk fyrir GPER, sýndu GPER KO mýs aukna uppsöfnun bólgufrumna sem og æðakölkun í bæði ósnortnum eggjastokkum og músum sem voru gerðar með eggjastokkum (165). Í fjórða lagi, G-1, sem og E2, örvar framleiðslu nituroxíðs í æðaþelsfrumum manna (bæði hindrað af G36) (165) og aukinni æðavíkkun (166). Truflun á starfsemi æðaþels og minnkað NO framleiðsla eru einkenni æðakölkun og æðasjúkdóma (151, 168).

Innkirtlafræði og efnaskipti

Efnaskiptajafnvægi er misjafnlega stjórnað hjá körlum og konum (169, 170), þar sem konur fyrir tíðahvörf sýna lægri tíðni offitu og sykursýki samanborið við aldurssamsvörun karla. Þessi verndandi áhrif, væntanlega afleiðing af estrógeni, hverfa eftir tíðahvörf (171, 172). Þessi kynjamunur, sem og áhrif estrógenskorts, er einnig til staðar í músum (173, 174). Uppbótarmeðferð með estrógeni hjá konum eftir tíðahvörf, sem og hjá músum sem hafa verið gerðar með eggjastokkum, getur dregið úr þyngdaraukningu og tengdum skaðlegum efnaskiptaáhrifum (173–176).

GPER tjáning tengist líkamsþyngd, orkueyðslu og glúkósajafnvægi. Þetta sést af þeirri staðreynd að GPER KO mýs sýndu aukna líkamsþyngd og fitu (bæði í innyflum og undir húð), blóðfituhækkun og insúlínviðnám og glúkósaóþol (153, 177–180). Sú ályktun að GPER stýri grunnefnaskiptum var ályktað af þeirri staðreynd að hvorki sáust breytingar á daglegri fæðuinntöku í stöðugu ástandi né hreyfivirkni, en orkueyðsla minnkaði í GPER KO músum, í samræmi við athugun á minni tjáningu brúns fituvefs á hitamyndandi genum. að aftengja prótein 1 og 3-adrenvirkan viðtaka (177, 179). Athyglisvert er að þrátt fyrir að enginn heildarmunur hafi verið á fæðuinntöku sýndu kvenkyns GPER KO mýs minna næmi fyrir skammtímafóðrunarhömlun leptíns og cholecystokinins (179). Í samræmi við þessi áhrif leiddi G-1 meðferð á rottum sem gerðar voru eggjastokkar til bráðrar skammvinnrar minnkunar á fæðuinntöku (181).

Með því að nota líkön af offitu með annaðhvort estrógenskorti (þ.e. eggjastokkanám) eða fituríku mataræði (HFD), langvarandi G-1 meðferð eftir þyngdaraukningu leiddi til þyngdar- og fituvefs taps, bætts magns blóðfitu í blóðrásinni og hækkaði orkueyðsla án breytinga á matarneyslu eða hreyfingu (144). Að sama skapi sáust engar breytingar á hvorki magra massa né beinþéttni/steinefnainnihaldi. Í bæði hvítum og brúnum fituvef, sem og beinagrindarvöðvum, jók G-1 meðferð tjáningu gena sem taka þátt í lífmyndun hvatbera og fitusýruoxun á sama tíma og hún minnkaði tjáningu margra gena sem taka þátt í bólgu, súrefnisskorti og æðamyndun ( 144). Mikilvægt er, eins og áður hefur komið fram (165), leiddi G-1 meðferð á músum sem höfðu verið gerðar úr eggjastokkum ekki til legslímugjafar (144), eins og gerist með estrógenuppbót (182).

GPER KO mýs sýndu einnig hærra plasma glúkósa og skert insúlínnæmi og glúkósaþol sem og gallaða glúkósa- og estrógenörvaða insúlínseytingu (177-179). Í streptósótósín-örvuðu líkani af sykursýki af tegund 1 sýndu kvenkyns GPER KO mýs minnkað brisinsúlín og brisfrumuinnihald auk hærri blóðsykurs (183). Auk þess að stuðla að lifun hólma (183), miðlaði GPER insúlínseytingu í einangruðum eyjum til að bregðast við E2 og G-1, sem báðir minnkuðu með GPER hömlun með G15 eða í hólmum frá GPER KO músum (184). Að síðustu svöruðu villigerð en ekki GPER KO mýs með eggjastokkaskurði bráðri og langvarandi estrógenmeðferð með bættri glúkósajafnvægi, sem leiddi enn frekar í ljós hlutverk GPER í estrógenvirkni in vivo (178, 179).

Líkönin sem lýst er hér að ofan leiddu einnig til truflunar á efnaskiptum, þar með talið insúlínviðnám og glúkósaóþol. Meðferð með G-1 leiddi einnig til umbóta á glúkósajafnvægi, eins og kom í ljós með glúkósa- og insúlínþolprófum og lækkaði fastandi glúkósa og insúlínþéttni (144). Með því að nota eggjastokkanám, streptósótósín og HFD til að búa til rottulíkan af alvarlegri sykursýki eftir tíðahvörf, leiddi ein rannsókn í ljós að estrógen og G-1 meðferð bætti fastandi blóðsykur og HOMA-IR (homeostatic model assessment for insúlínviðnám), með heilsubótaráhrifum estrógens snúið við með G15 (162). Sýnt hefur verið fram á að GPER virkar einnig til að auka insúlínseytingu hjá mönnum hefur verið sýnt fram á hjá brisseyjum einangruðum frá sykursýkissjúklingum af tegund 2 þar sem glúkósaörvuð insúlínseyting jókst, en seyting glúkagons og sómatóstatíns minnkaði, við G-1 örvun (185, 186) .

Aðgerðir GPER-sértækra bindla í öðrum kerfum

GPER er tjáð í og ​​gegnir mörgum hlutverkum í húðinni. Hlutverk GPER í sortumyndun af völdum estrógena bendir til þess að GPER mótarar gætu fundið notkun í chloasma og öðrum húðlitunarsjúkdómum (187, 188). Í húð- og mjúkvefssýkingu af völdum Staphylococcus aureus minnkaði G-1 húðdrep, líklega vegna minni heildar daufkyrningasöfnun, og aukinni úthreinsun baktería án beins bakteríudrepandi áhrifa (189). Kynjamunur sem sést og hlutverk estrógens í sáragræðslu (190, 191), ásamt minnkaðri lækningu hjá GPER KO músum (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, o.fl., óbirtar niðurstöður), benda til viðbótartækifæra fyrir meðferð með GPER örva við húðsjúkdómum og sáragræðslu.

Varðandi lifrar- og gallkerfið hefur estrógen margvíslega virkni bæði í lifur og gallblöðru, verndar lifrarstarfsemi og dregur úr fituhrörnun, á sama tíma og það stuðlar að myndun gallsteina. Estrógen og genistein, að hluta til í gegnum GPER, vernduðu lifrarfrumur fyrir truflun á starfsemi hvatbera og uppsöfnun þríglýseríða (192). DHEA, með umbreytingu í estrógen, sem síðan virkar í gegnum GPER, dró úr óalkóhólískri steatohepatitis í músum (47). Estrógen-stuðluð myndun gallsteina felur í sér bæði GPER og ER, með aðskildum kólesterólkristöllunarleiðum fyrir viðtakana tvo sem lýst er (193). Ennfremur, í GPER KO músum, var gallsteinsmyndun engin, en hún jókst með meðferð á villigerðum músum með estrógeni og G-1 (193, 194). Aftur á móti minnkaði myndun gallsteina vegna sértækra GPER mótlyfja eins og G36 hliðstæðunnar, CIMBA, sem bendir til þess að miða á GPER með mótlyfjum gæti verið lækningatækifæri fyrir þetta ástand (110).

Í meltingarveginum minnkaði G-1 hreyfivirkni (þ.e. samdráttarhæfni vöðva og þar af leiðandi hreyfigetu), verkjum í innyflum (195, 196) og endurflæðisskaða í kjölfar blóðþurrðar í þörmum/endurflæði vegna minnkaðs ristilfrumuáverka (197). G-1 dró einnig úr dánartíðni og vefjaskemmdum í líkani af Crohns sjúkdómi (198), og GPER virkjun dró einnig úr þarmabólgu í líkani af bráðri ristilbólgu, sem leiddi til bættrar starfsemi slímhúðar í þörmum (199, 200). Tjáning GPER í þörmum virðist vera aukin í Crohns sjúkdómi (198), sáraristilbólgu (201) og iðrabólgu (202).

GPER stjórnar mörgum þáttum nýrnastarfsemi, þar á meðal nýrnaslagæð og æðaspennu milli æða (203, 204). Estrógen og G-1, með GPER virkjun, örvuðu H plús - ATPasa virkni í nýrnapíplufrumum (205) og stjórnuðu Na plús útskilnaði in vivo (206). Icariin, GPER örvandi, verndaði nýrnafrumur gegn frumudauða (207), og við nýrnakvilla með háþrýstingi, minnkaði G-1 próteinmigu, án þess að fylgja breytingum á blóðþrýstingi (208, 209). G-1 minnkaði einnig nýrnafrumuskaða vegna metótrexatsmeðferðar (210). Athyglisvert er að GPER KO mýs sýndu mjög minni aldurstengda bandvefsmyndun í nýrum og nýrnasjúkdóm, líklega með stjórnun Nox1, eins og sést í hjarta og æðum, sem bendir til lækningahlutverks fyrir GPER mótlyf við langvinnum nýrnasjúkdómum (161, 211).

Mörg heilsubótaráhrif estrógens í vefjum og sjúkdómum sem ekki eru æxlun virðast fela í sér bólgueyðandi áhrif sem eru að minnsta kosti að hluta miðlað í gegnum GPER, sem er víða tjáð í ónæmisfrumum (145). Í samræmi við þetta sýndu GPER KO mýs aukna bólgu í mörgum gerðum (135, 165, 177, 179, 212), en G-1 gjöf dró úr bólgu í mörgum múslíkönum, þar með talið lungnaofnæmi með ofsvörun í öndunarvegi (213), langvinn offita og sykursýki (144), bólgusjúkdómar í þörmum (198, 214) og langvinnir taugasjúkdómar (212, 215–218). Meðal aðgerða þess, stuðlaði G-1 að framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepinu IL-10 í Th17 frumum (219, 220) og minnkaði framleiðslu lípópólýsykru-örvaðra frumuefna í átfrumum (217). GPER virkni var einnig nægjanleg til að vernda fósturþroska og lífvænleika nýbura á tímum móðursýkingar og fylgjubólgu, sem bendir til meðferðarleiðar í gegnum G-1 (221).

GPER gegnir umfangsmiklu hlutverki í miðtaugakerfinu og úttaugakerfinu, eins og sýnt er fram á fjölda verndar G-1 aðgerða í bráðum og langvinnum tauga-/taugahrörnunarsjúkdómum (218). Í MS-líkani (tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu) minnkaði G-1 bæði alvarleikann og seinkaði upphaf einkenna með því að draga úr ónæmisviðbrögðum (212, 217). Í líkönum af Alzheimers- og Parkinsonsveiki og eftir heilaáverka, bætti G-1 margvíslegar mælingar á taugastarfsemi að hluta til með því að draga úr taugabólgu (222–225). Í áverkalíkönum á heila og mænuskaða veitti G-1 vernd (223, 226, 227). Í heilablóðfallslíkönum minnkaði G-1 stærð hjartadreps, gegndræpi blóð-heilaþröskuldar og heilablóðfallsbælingu (228–232) með bættum taugafrumum lifunarboðum (228, 233) og bættri heila-smáæðavirkni (231), sem endurheimti sjálfsát í stjarnfrumum (234) eða hamlar TL4-miðlaða örverubólgu (229). GPER virkjun með G-1 sýndi einnig þunglyndis- og kvíðastillandi áhrif (81, 235), studd af rannsóknum á GPER KO rottum (236). Vitneskja, nám, minni og önnur hegðunaráhrif (td lordosis) eru einnig tengd GPER með aðgerðum G-1 (222, 224, 237–241).

NIÐURSTÖÐUR OG FRAMTÍÐARLEÐBEININGAR
Frá síðustu endurskoðun okkar á lyfjafræði GPER árið 2015 (7) hafa verulegar framfarir orðið í skilningi á virkni GPER og hugsanlegri notkun GPER-miðaðra bindla (bæði örvar og mótlyf). Ný náttúruleg og tilbúin efnasambönd hafa verið auðkennd sem GPER örvar og mótlyf, sem benda til hlutverks GPER í jákvæðum áhrifum plöntuestrógena sem og skaðlegum áhrifum hormónatruflana. Áframhaldandi auðkenning nýrra GPER aðgerða og notkunar, sem oft er sýnt fram á með notkun GPER-miðaðra bindla, í nánast öllum kerfum líkamans, gefur til kynna tækifæri til meðferðarþróunar slíkra markbundinna bindla og nauðsyn þess að meta GPER áhrif núverandi og þróunarlyfja . Með framförum á G-1 til I/II stigs klínískra rannsókna árið 2020 á langt gengnu krabbameini (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516), og forvitnilegum tækifærum í efnaskiptasjúkdómum og hjarta- og æðasjúkdómum, nýrum og lifrar- og gallsjúkdóma, svo ekki sé minnst á ónæmis-, taugasjúkdóma, meltingarfæra- og smitsjúkdóma, GPER-miðuð efnasambönd geta notið víðtækrar notkunar í lyfjaskránni.

UPPLÝSINGARYFIRLÝSING

Höfundarnir eru uppfinningamenn á bandarískum einkaleyfum sem tengjast GPER-sértækum efnasamböndum (7.875.721 og 8.487.100) og umsóknum þeirra (10.251.870; 10.471.047; 10.561.648; 10.682.3041) sem hafa fengið G,1049 til GPER, 7041, og hafa fengið G,1049; -1 Þróun Group og Linnaeus Therapeutics. Höfundar eiga rétt á þóknunum eins og stjórnað er af háskólastefnu fyrir uppfinningamenn en eiga ekki hlut í neinum leyfisfyrirtækjum.

VIÐTAKNINGAR

Við viljum þakka öllum þeim sem hafa lagt til þekkingu á þessu sviði og biðjum þá afsökunar sem ekki var hægt að vitna í verk vegna lengdartakmarkana. Höfundarnir voru studdir af National Institute of Health R01 styrkjum CA127731, CA163890 og CA194496; Skilun Clinic Inc.; Center of Biomedical Research Excellence in autophagy, inflammation and metabolism (P20 GM121176); og University of New Mexico Comprehensive Cancer Center (P30 CA118100).

BÓKMENNTIR TILVINAÐ

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Tíðahvörf einkenni og meðferð þeirra.Endocrinol. Metab. Clin. Norður Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Áhætta, ávinningur og meðferðaraðferðir hormónameðferðar við tíðahvörf: núverandi hugtök. Framan. Endocrinol. 12:564781

3. North Am. Tíðahvörf Soc. Hormón Ther. Stöðuyfirlýsing ráðgjöf. Panel. 2018. Stöðuyfirlýsing um hormónameðferð 2017 frá The North American Menopause Society. Tíðahvörf 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Næstu kynslóðar innkirtlameðferðir við brjóstakrabbameini. J. Clin. Oncol. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Núverandi og nýjar estrógenviðtakamiðaðar meðferðir til meðferðar á brjóstakrabbameini. Ritgerðir Biochem. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, o.fl. 2006. Alþjóðasamband lyfjafræðinga. LXIV. Estrógen viðtakar. Pharmacol. Opb 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. G prótein-tengdur estrógenviðtaki og lyfjafræðilegir mótunartæki hans. Pharmacol. Opb 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: nýtt val fyrir getnaðarvarnir. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, o.fl. 2009. Efni sem trufla innkirtla: vísindaleg yfirlýsing frá innkirtlafélaginu. Endocr. Opb 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Hormónaverkun plantnaafleiddra og af mannavöldum estrógenefnasamböndum sem ekki eru sterar: plöntuestrógen og xenoestrógen. Curr. Med. Chem. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012. Innkirtlatruflanir: endurskoðun á sumum uppsprettum, áhrifum og verkunarháttum á hegðun og taugainnkirtlakerfi. J. Neuroendocrinol. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Framfarir í meingerð og meðferðaraðferðum við beinþynningu. Pharmacol. Þr. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloxifen hefur hagstæð áhrif á fitusnið hjá konum sem útskýrir jákvæð áhrif þess á áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum: safngreining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Innkirtlameðferð fyrir brjóstakrabbameinssjúklinga endurskoðuð - saga, staðall umönnun og möguleikar til úrbóta. Krabbamein 13:5643

15. Wehling M. 1994. Nogenomic actions of steroid hormones. Stefna Endocrinol. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com