Notkun angíótensínbreytandi ensímhemla og angíótensínviðtakablokka sem tengist minni dánartíðni og öðrum sjúkdómum hjá bandarískum hermönnum með COVID-19

Fyrir frekari upplýsingar, hafðu samband við:tina.xiang@wecistanche.com

Ágrip

HlutlægTil að ákvarða tengslin milliangíótensín-breytir ensímhemlar(ACEI) eða angíótensín I viðtakablokka(ARB) notkun og kransæðaveirusjúkdómur 2019 (COVID-19) alvarleiki og afleiðingar hjá bandarískum hermönnum.

Sjúklingar og aðferðirVið skoðuðum afturvirkt 27.556 fullorðna bandaríska hermenn sem reyndust jákvætt fyrirCOVID-19á milli mars til nóvember 2020. Logistic regression og Cox hlutfallshættulíkön sem notuðu tilhneigingarskor (PS) fyrir þyngd, aðlögun og samsvörun voru notuð til að kanna líkurnar á atburði innan 60 daga frá COVID-19-jákvæðum tilviksdegi og tíma til dauða, í sömu röð, samkvæmt ACEI og/eða ARB lyfseðli innan 6 mánaða fyrir dagsetningu COVID-19-jákvæðs máls.

NiðurstöðurSkörunar PS vegið aðhvarfslíkan sýndi lægri líkur á innlögn á gjörgæslu (ICU) (líkahlutfall [OR]95 prósent CI 0.77,0.61-0.98) og andlát innan 60 daga(0.87,0.{{10}}.97)með ACEI eða ARB lyfseðli. Hermenn með ARB-eingöngu lyfseðil höfðu einnig lægri líkur á innlögn á gjörgæsludeild ({{20}}.64,0.44-0.92). Skörunar PS vegið líkanið sýndi að sama skapi minni hættu á dánartíðni af öllum orsökum hjá vopnahlésdagnum með ACEI eða ARB lyfseðil (HR [95 prósent CI]:0.87,0.79-0.97 )og ARB lyfseðil eingöngu (0.78,0.67-0.91). Hermenn með ACEI lyfseðil höfðu meiri líkur á að upplifa rotþró innan 60 daga eftir -19-jákvæða dagsetningu COVID (1.22,1.02-1.46).

NiðurstaðaÍ þessari rannsókn á landshópi bandarískra vopnahlésdaga komumst við að því að notkun ACEI/ARB hjá sjúklingum með COVID-19 tengdist ekki aukinni dánartíðni og öðrum verri afleiðingum. Framtíðarrannsóknir ættu að kanna undirliggjandi ferla og staðfesta frekar tengsl lyfseðils ACEI og blóðsýkingar.

Smelltu hér til að fá frekari upplýsingar

1. Inngangur

kransæðaveirusjúkdómurinn 2019(COVID-19)faraldur, af völdum alvarlega bráða öndunarfæraheilkennisins kórónaveiru 2(SARS-CoV-2), hefur leitt til fordæmalausrar lýðheilsu- og efnahagskreppu á heimsvísu[1,2]. Angíótensín-umbreytandi ensímhemlar (ACEI) og angíótensín II viðtakablokkar (ARB) eru mikið ávísað lyf sem eru almennt notuð til að meðhöndla slagbilshjartabilun, blóðþurrðarhjartasjúkdóma, háþrýsting og próteinmigu í sykursýki og langvarandinýrnasjúkdómur(CKD). Undanfarið hefur verið mikil umræða um notkun ACEI og ARBs hjá sjúklingum með COVID-19, sem stafar af in vitro rannsóknum sem sýna að ACEI og ARB stýra tjáningu ACE-2[{{3 }}], viðtakinn sem SARS-CoV-2 kemst í gegnum í hýsilfrumunum [10] í sumum vefjum eins og hjarta og lifur og í nýrnaæðum [3-8]. Byggt á þessum rannsóknum er hægt að rökstyðja að ACEI/ARB notendur gætu verið í aukinni hættu á SARS-CoV-2 sýkingu og/eða COVID-19 alvarleika [3,5, 11,12]. Hins vegar staðfestu nýlegar rannsóknir á rottum og mönnum ekki uppstýringu ACE-2 með ACEI/ARB[13-15]. Ennfremur er ekki ljóst hvort notkun ACEI/ARB tengist aukinni hættu á COVID-19. Þó að rannsókn á háþrýstingssjúklingum frá samþættu heilbrigðiskerfi í Bandaríkjunum fann engin tengsl á milli ACEI eða ARB og auknar líkur á COVID-19 sýkingu [16], sýndi önnur rannsókn að ACEI/ARB notkun tengist aukinni COVID{ {20}} jákvæðni eða alvarlegur sjúkdómur hjá sjúklingum frá opinberum sjúkrahúsum eða göngudeildum í Hong Kong, jafnvel eftir að leiðrétt hefur verið fyrir ruglingslegum breytum[17].

Nýlegar athuganir og klínískar rannsóknir hafa sýnt misvísandi gögn um hlutverk ACEI/ARB í SARS-CoV-2 sýkingu eða alvarleika og afleiðingar COVID-19, en flestar hafa ekki sýnt verri niðurstöður [{{3} }].ACE-2, ensímið sem breytir angíótensíni I í angíótensín II, er tjáð nálægt yfirborði þekjufrumna manna um allan líkamann, þar með talið lungun [24].ACE-2 getur einnig hvatt umbreyting angíótensíns II í angíótensín 1-7 [25], sem leiðir til æðavíkkunar ogbólgueyðandi, andoxunarefni og and-apoptotic áhrif [26].ACEI blokkar myndun angíótensíns I, en ARB hindrar verkun angíótensíns II á viðtaka þess [5,27,28].

Það eru engar sterkar vísbendingar á stigi 1 sem styðja áframhald eða stöðvun þessara lyfja, þó að mörg fagfélög þar á meðal American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), Heart Failure Society of America (HFSA) og European Society of Cardiology (ESC) hafa stutt framhald þessara lyfja hjá sjúklingum sem þegar eru settir á þessi lyf [29]. Að sama skapi segir NIH COVID-19 meðferðarleiðbeininganefndin að sjúklingar sem eru á ACEI eða ARB vegna hjarta- og æðasjúkdóma (eða aðrar ábendingar sem ekki eru COVID-19) ættu að halda áfram þessum lyfjum meðan á bráðri meðferð með COVID stendur{{5} } nema það sé klínískt ábending (td blóðaflfræðilegur óstöðugleiki)[30]. Þessi ákvörðun byggir á smærri rannsóknum eða rannsóknum á undirstofnaárgöngum.

Tengsl milli ACEI/ARB og klínískra útkomu hjá COVID-19 sjúklingum hafa ekki verið skoðuð í stórum hópi með fjölbreyttan lýðfræðilegan bakgrunn og fylgisjúkdóma. Í þessari rannsókn, með því að nota stóran hóp vopnahlésdaga í Department of Veterans Affairs (VA)COVID-19 sameiginlegri gagnaauðlind, sem notar ACEI/ARB sem hluta af sjúkdómsstjórnun sinni alls staðar, leituðum við að kanna áhrif ACEI og ARB um alvarleika og niðurstöðu COVID-19.

2 Aðferðir

Þessi rannsókn var skoðuð af VA Long Beach Healthcare System's Institutional Review Boards (IRB) og talin undanþegin skriflegu samþykki þar sem allar greiningar voru gerðar með því að nota fyrirliggjandi, afgreind gögn. Þessi vinna var studd með því að nota úrræði og aðstöðu Department of Veterans Affairs(VA) Informatics and Computing Infrastructure (VINCI), VA HSR RES 13-457. Þessi rannsókn er í samræmi við meginreglurnar sem settar eru fram í Helsinki-yfirlýsingunni.

2.1 Rannsóknarþýði og gagnaheimild

Við skoðuðum afturvirkt árgang sem samanstóð af 27.556 fullorðnum vopnahlésdagum, eldri en eða jafnt og 18 ára, með staðfesta jákvæða prófniðurstöðu fyrirCOVID-19á milli 1. mars og 3. nóvember 2020. SARS-CoV-2 megindlegt RT-PCR próf, framkvæmt jafnt á öllum VA stöðvum, var notað til að ákvarða jákvæða COVID-19 prófniðurstöðu. Dagsetning vísitölunnar var dagsetningin sem SARS-CoV-2 RT-PCR niðurstaðan var jákvæð. Hermenn voru lagskiptir út frá ACEI eða ARB lyfjanotkun innan 6 mánaða fyrir-19-jákvæða dagsetningu COVID-tilfella. Upplýsingar um ACEI og ARB lyfjanotkun voru fengnar með því að nota VA flokkakóða, lyfjalýsingar og vörumerki frá gagnaheimildum VA apótekanna. Alls reyndust 7207 sjúklingar vera með ACEI eða ARB lyfseðil (2678 sjúklingar á ACE eingöngu og 4473 sjúklingar á ARB eingöngu og 56 á báðum) og 20.349 vopnahlésdagar voru ekki með ACEI eða ARB lyfseðil innan 6 mánaða fyrir mál þeirra. dagsetningu. Þessi síðarnefndi óútsetti hópur var notaður sem viðmiðun fyrir allar greiningar. Upplýsingar um líkamsþyngdarstuðul (BMI), skráð innan 2 ára fyrir vísitöludagsetningu, niðurstöður innan 60 daga frá jákvæðu COVID-19 tilviksdegi og lyfjum sem ávísað var eftir að COVID-19-jákvæð tilviksgögn voru fengin frá VA COVID-19 sameiginlegri gagnaauðlindinni. Upplýsingar um dánardag og ritskoðun fram til 30. nóvember 2020 voru fengnar úr VA mini vital status gagnapakkanum fyrir líkön frá tíma til dauða.

2.2 Tölfræðilegar aðferðir

Grunneinkenni voru lagskipt eftir ACEI eða ARB notkun. Einkenni voru skráð sem meðaltal ± staðalfrávik (SD) fyrir samfelldar breytur eða hlutföll N( prósent ) fyrir flokkabreytur. Hóparnir tveir voru bornir saman með því að nota annað hvort at-test eða chi-kvaðrat próf eftir því sem við á fyrir breytugerð og dreifingu.

Logistic aðhvarfslíkan var notað til að kanna tengslin á milli ACEI eða ARB, aðeins ACEI og ARB eingöngu notkunar á móti engrar ACEI/ARB notkunar með niðurstöðum vélrænnar loftræstingar, sjúkrahúsinnlagnar, innlagnar á gjörgæsludeild (ICU), bráða öndunarbilun, bráða hjartadrep (MD), bráður nýrnaskaði (AKD), lungnabólga, blóðsýking og dauði innan 60 daga frá COVID-19-jákvætt tilviksdegi (aðeins ACEI og ARB greiningar hvor um sig útilokuðu 56 sjúklinga sem voru á báðum lyfjunum ). Kaplan-Meier með log-rank próf og Cox hlutfallshættu aðhvarfslíkan var notað til að kanna sambandið á milli ACEI eða ARB, ACEI eingöngu og ARB á móti engri ACE eða ARB notkun með útkomu tíma til dauða. Eftirfylgnitími var reiknaður frá COVID-19-jákvæðum tilviksdegi fram að dánardegi, missi til eftirfylgni eða lokadag rannsóknartímabilsins 30. nóvember 2020. Forsendur meðalhófs fyrir Cox hlutfallshættu aðhvarfið var athugað með því að nota Kaplan-Meier lifunarferla (viðbótarmynd 1) og neikvæðar log-log reiti. Fyrir bæði logistic og Cox hlutfallslega hættu aðhvarf, hefur óleiðrétt líkan búið til sem og leiðrétt líkan sem innihélt fylgibreytur vikunnar og VA stöð COVID-19 máls dagsetningu, aldur, kyn, kynþátt, þjóðerni, reykingarástand, samsvörun hjartabilunar, hjartabilun (CHF), útlæga slagæðasjúkdómur (PAD), hjarta- og æðasjúkdómar, heila- og æðasjúkdómar, langvinn lungnateppa (COPD), AKI, langvinn lungnateppa, lifrarsjúkdómur, sykursýki, háþrýstingur, krabbamein , alnæmi og Charlson Comorbidity Index (CCD)[31]. Viðbótarþættir voru meðal annars BMI á málsdegi; lyf sem ávísað er innan 2 ára fyrir dagsetningu málsins, þar á meðal metformín, kalsíumgangalokar (CCB), statín, beta-blokkar; og að lokum lyfjum sem ávísað er eftir dagsetningu málsins, þar á meðal azitrómýsín, remdesivír, hýdroxýklórókín og dexametasón.

Til að takast á við möguleikann á hlutdrægni og ruglingi með ábendingum var gerð tilhneigingarskor (PS) greining. Skilyrtar líkur á því að taka ACEI eða ARB, ACEI eingöngu eða ARB eingöngu voru metnar með því að nota fjölbreytu logistic aðhvarfslíkan, sem innihélt allar breytur sem notaðar voru til aðlögunar líkans eins og áður hefur komið fram og PS var reiknuð út. PS greiningin innihélt þrjú líkön: hið fyrra þar sem vopnahlésdagurinn var látinn passa {{0}} við-1 á áætlaðri PS þeirra, seinni þar sem PS var tekin með sem breyta í líkanaleiðréttingu, og það þriðja aðferð við skörunar PS vægi þar sem hver öldungur vegur jafnt líkunum á að vera í gagnstæða útsetningarhópnum [32,33]. Gagnrýndir hermenn voru settir saman með því að nota einn á einn gráðuga samsvörunaraðferð með breiddinni 0.2 SDs án þess að skipta út. Meðal PS-samsvörunar hóps var reiknaður staðlaður munur fyrir samsvarandi ACEI eða ARB notkun og hópa sem ekki voru notaðir fyrir hverja breytu til að bera saman árangur samsvörunar. Við töldum staðlaðan mun meiri en 0,2 vera tölfræðilega marktækan. Þrjú mismunandi aðhvarfslíkön og Cox hlutfallshættu aðhvarfslíkön voru síðan endurtekin í PS-samsvörunum árgangi, með PS sem aðlögunarbreytu og vegin með skörunar PS.

Einnig var gerð undirhópagreining þar sem vopnahlésdagurinn var skipt í hópa eftir því hvort þeir væru með samhliða háþrýsting eða ekki. Úr háþrýstingshópnum var þriðji undirhópurinn búinn til fyrir þá sem eru með háþrýsting en án sykursýki, langvinnrar lungnateppu eða hjartabilunar. Meðal þessara þriggja undirhópa var framkvæmt skörunar PS vegið aðhvarfslíkan þar sem líkurnar á hinum ýmsu niðurstöðum voru bornar saman innan 60 daga eftir dagsetningu málsins þar sem ACEI eða ARB notkun var borin saman við enga ACEI/ARB notkun. Áhrif breytinga á háþrýstingi á tengsl ACEI eða ARB notkun við líkur á atburði voru skoðuð í undirhópagreiningu og með Wald's prófi fyrir milliverkun.

Auka undirhópagreining var einnig gerð þar sem svartir voru bornir saman við vopnahlésdagurinn sem ekki var svartur. Skörunar PS vegið aðhvarfslíkan var endurtekið meðal þessara tveggja undirhópa. Áhrif breyting kynþáttar á tengsl ACEI eða ARB notkun við líkurnar á atburði voru skoðuð með því að nota Wald próf fyrir víxlverkun. Upplýsingar um BMI vantaði í um það bil 3 prósent vopnahlésdaga og var meðhöndlað með meðaltali. Upplýsingar fyrir allar aðrar breytur voru fullkomnar. Allar greiningar voru gerðar með SAS Enterprise Guide, útgáfu 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 Úrslit

3.1 Lýðfræði og fylgikvilla

Af 27.556 COVID-19-jákvæðum vopnahlésdagurinn var meðalaldur ± SD aldur allra vopnahlésdaga 63± 16 ár, 12 prósent voru konur, 62 prósent voru hvítar, 26 prósent svartar og 10 prósent rómönsku. Meðal allra COVID-19-jákvæðra vopnahlésdaga voru fylgisjúkdómar með hæsta tíðni háþrýstingur (62 prósent), sykursýki (37 prósent) og hjarta- og æðasjúkdómar (33 prósent). Af 20.349 vopnahlésdagum án ACEI eða ARB lyfseðils var meðalaldur ± SD 61±18 ár, 14 prósent voru konur, 61 prósent voru hvítar, 25 prósent voru svartir og 10 prósent rómönsku, 51 prósent háþrýstingur, 28 prósent sykursýki og 28 prósent voru með hjarta- og æðasjúkdóma. Í samanburði við vopnahlésdaga án ACEI/ARB voru þeir sem voru með ACEI/ARB eldri, ólíklegri til að vera kvenkyns eða rómönsku, líklegri til að vera hvítir eða svartir og líklegri til að vera með næstum alla fylgisjúkdóma að undanskildum alnæmi (tafla 1) ). Grunneiginleikar í ein-á-einn PS-samsvörun árgangi eru teknar saman í viðbótartöflu 1.

3.2 Árangurslíkur 60 dögum eftir COVID-19-Jákvæð dagsetning fyrir ACEI/ARBU á móti ónotkun

Í óaðlöguðu skipulagsfræðilegu aðhvarfslíkani höfðu vopnahlésdagar með ACEI eða ARB notkun hærri líkur á að fá tilvik vegna vélrænnar loftræstingar, sjúkrahúsinnlagnar, bráðrar öndunarbilunar, bráðrar MI, AKI, lungnabólgu, blóðsýkingar og dauða innan 60 daga eftir jákvætt fyrir COVID-19(tafla 2). Hins vegar voru tengslin dregin niður í núll fyrir allar niðurstöður að undanskildum dauða í líkönum sem gerðu grein fyrir fylgibreytum (leiðrétt, PS leiðrétt, PS samsvörun og skarast PS vegin). Skörunar PS líkanið sýndi að ACEI eða ARBuse voru með 13 prósent lægri líkur á dauða innan 60 daga frá COVID-19 tilviksdegi (EÐA[95 prósent CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). Í PS leiðrétt, PS passaði og skörunar PS vegið líkan, ACEI eða ARB notkun tengdist einnig minni líkur á að vera á gjörgæsludeild innan 60 daga frá dagsetningu COVID-19 málsins (EÐA [95 prósent CI 0.77,0.61-0.98,p=0.0309] fyrir skörunar PS vegið líkan).

Þegar einungis var borið saman ACEI samanborið við enga ACEI notkun, í skörunar PS vegnu líkaninu, voru marktækt hærri líkur á að fá rotþró 60 dögum eftir COVID-19-jákvætt tilviksdagsetningu ACEI notenda (EÐA [95 prósent CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283)og niðurstöður voru núll fyrir allar aðrar niðurstöður (tafla 3).

Þegar einungis var borið saman ARB samanborið við enga ARB notkun, í skörunar PS líkaninu, sýndu niðurstöður lægri líkur á gjörgæsluatburði eða dauða innan 60 daga eftir dagsetningu COVID-19 tilfella fyrir ARB notendur en ekki notendur (EÐA [95 prósent CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.0153 og 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 fyrir ICUevent, og dauða, í sömu röð).ICU var einnig marktækur í PS einn-á-mann samsvörun (tafla 4).

Af 27.556 COVID-19-jákvæðum vopnahlésdagurinn, 17.188 (62 prósent greindust með háþrýsting, þar af 10,335 (60 prósent) voru ekki með ACEI eða ARB lyfseðil og 6853 (40 prósent ) voru með lyfseðil fyrir ACEI eða ARB innan 6 mánaða fyrir dagsetningu málsins. Þess vegna var gerð undirhópagreining þar sem ACEI eða ARB var borið saman á móti ónotkun meðal þeirra sem eru með samsíða háþrýsting og þá án háþrýstings (viðbótartafla 2). Frá háþrýstingshópnum var annar undirhópur greindur og skoðaði þá sem voru með háþrýsting án sykursýki, hjartabilunar eða langvinnrar lungnateppu. Skörunar PS vegið skipulagslegt aðhvarfslíkan sýndi að öldungar með háþrýsting með ACEI eða ARB nota voru með lægri líkur á því að fara á gjörgæsludeild eða andlát innan 60 daga eftir dagsetningu máls (OR [95 prósent CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, og 0.82,0.74-0.92,p=0.0005 fyrir gjörgæsludeild og dauða, í sömu röð)(viðbótartafla 2). Aftur á móti höfðu hermenn sem ekki voru með háþrýsting með ACEI eða ARBuse haft hærri líkur á að fá sjúkrahúsinnlögn, heimsókn á gjörgæsludeild, bráða öndunarbilun, AKI, lungnabólgu, blóðsýkingu eða dauða 60 dögum eftir -19-jákvæðan dagsetningu COVID. Fyrir þá sem tóku ACEI eða ARB lyf með háþrýstingi en án sykursýki eða hjartabilun voru niðurstöður ekki marktækar fyrir neina niðurstöðu. Próf Wald á milliverkunum milli útsetningarhópanna og háþrýstings voru marktæk fyrir niðurstöður sjúkrahúsinnlagnar, komu á gjörgæsludeild, bráða öndunarbilun, AKI, lungnabólgu, blóðsýkingar og dauða innan 60 daga sem bendir til þess að áhrif ACEI eða ARB notkunar á líkurnar á þessum Niðurstöður eru mismunandi á milli þeirra sem eru með háþrýsting á móti þeim sem eru án (viðbótartafla 2).

Viðbótarhópagreining var gerð þar sem ACEI eða ARB var borin saman meðal svartra og ekki svartra vopnahlésdaga. Meðal vopnahlésdaga sem ekki eru svartir sýndi skörunar PS vegið aðhvarfslíkan lægri líkur á dauða innan 60 daga eftir dagsetningu COVID-19-jákvætt tilfelli (EÐA [95 prósent CI 0.82) ,0.72-0.92],p=0.0012)(Viðbótartafla 3). Fyrir svarta hermenn voru öll samtök ógild. A Wald próf fyrir milliverkun milli ACEI eða ARB notkunar og svörtu á móti hópum sem ekki voru svartir voru marktæk fyrir dauða innan 60 daga frá jákvæðu tilviksdegi (p =0.0276) (viðbótartafla 3).

3.3 Dánaráhætta eftir COVID-19-jákvætt tilviksdagsetning fyrir ACEl eða ARB notkun á móti ekki notkun

Kaplan-Meier (viðbótarmynd 1) og log-rank greining með því að nota skörunar PS þyngd sýndu marktækan mun á milli útsetningarhópa (p =0.{{10}}027 ). Í Cox hlutfallshættulíkönum þar sem tími til dauða var skoðaður sýndi óleiðrétta líkanið núll tengsl milli ACEI/ARB notkunar og hættu á dánartíðni af öllum orsökum, sem hélst í samræmi eftir leiðréttingu fyrir fylgibreytum. Eftir PS samsvörun einstaklings á milli höfðu þeir sem voru með ACEI eða ARB notkun minni hættu á dánartíðni eftir COVID-19 greiningu(HR [95 prósent CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), sem hélst marktækt eftir leiðréttingu fyrir PS(HR[95) prósent CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)og eftir skörun PS vog (HR [95 prósent CI0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051). Þegar borinn var saman dánartími meðal ACEI notenda samanborið við notendur sem ekki notuðu, sást marktæk minnkun á dánartíðni aðeins í PS einn-í-mann samsvöruðu líkaninu (HR [ 95 prósent CI 0,83,0.73-0.94],p=0.0031). Marktæk minnkun á dánartíðni sást hjá ARB notendum samanborið við ekki notendur í leiðréttu líkaninu, PS one- í einu samsvörun líkansins, líkanið með fylgibreytu aðlögun fyrir PS, og einnig í skörunar PS vegið líkan (HR [95 prósent CI 0.78,0.68-0.91],p=0.001 )(Tafla 5).

4 Umræður

Þrátt fyrir fjölmargar nýlegar afturskyggnar rannsóknir sem könnuðu tengsl ACEI/ARB meðferðar á niðurstöðum sjúklinga með SARS-CoV2 sýkingu[1,20,34-39], notkun þessara lyfjagjafa hjá sjúklingum í hættu á SARS-CoV{ {6}} fylgikvillar eru enn umdeildir. Rannsókn okkar á 27.556 vopnahlésdagnum komst að því að ACEI/ARB meðferð tengdist ekki hærri líkum á flestum skaðlegum afleiðingum hjá sjúklingum með COVID-19; reyndar sýndi PS-samsvörun líkanið okkar minni hættu á dánartíðni við notkun ACEI/ARB. Hins vegar tengdist notkun á ACEI auknum líkum á blóðsýkingu meðal COVID{11}} sjúklinga.

Niðurstöður okkar eru í samræmi við fyrri skýrslur, sem hafa einnig tekið fram minni hættu á fylgikvillum og dánartíðni hjá sjúklingum með COVID-19 sem eru í meðferð með ACEI/ARB [20-23,40-43]. Fjölsetra rannsókn á 1128 fullorðnum sjúklingum með háþrýsting sem greindir voru með COVID 19 kom í ljós að notkun ACEI/ARBs tengist minni hættu á dánartíðni af öllum orsökum samanborið við þá sem ekki notuðu [20]. Sumar frumgreiningar komust að því að ACEI/ARB notkun tengist minni alvarleika COVID-19 sjúkdóms og dánartíðni [21-23, 40]. Til dæmis sýndi slembigreining á 26 rannsóknum sem tóku þátt í 8104 ACEI/ARB notendum og 8203 sjúklingum sem ekki notuðu ACEI/ARB lyf að ACEI/ARB meðferð tengdist marktækt minni hættu á dánartíðni vegna háþrýstings COVID{{18 }} sjúklingar [41].

Þó að ofangreindar rannsóknir sýndu lækkun á dánartíðni hjá COVID-19 sjúklingum með ACEI/ARB notkun, fundu aðrar rannsóknir engin tengsl á milli þessara breyta [35,37,44,45]. Khera o.fl. sýndu fram á að ACEI/ARB notkun tengdist ekki aukinni hættu á sjúkrahúsvist eða dánartíðni á legudeildum í PS-samhæfðum göngudeildarhópi 2263 sjúklinga með sögu um háþrýsting sem og jákvætt SARS-CoV-2 próf, og leguhópur 7933 COVID{10}} sjúklinga á sjúkrahúsi [44]. Að auki benti tilviksrannsókn á einni miðstöð á 1178 COVID-19 sjúklingum á sjúkrahúsi í Wuhan í Kína að notkun ACEI/ARB hjá 115 af 362 sjúklingum með háþrýsting tengdist ekki alvarleika COVID-19 eða dánartíðni [37]. Misræmið á milli niðurstaðna okkar og þessara skýrslna gæti stafað af tiltölulega litlu úrtaki þeirra og fáum sjúklingum sem nota ACEI/ARBs. Stóri rannsóknarhópurinn okkar af vopnahlésdagum innihélt ~60 prósent sjúklinga með háþrýsting og 26 prósent ACEI/ARB notendur. Þessi rannsókn sýndi í skörunar PS vegnu aðhvarfslíkani að ACEI/ARB notkun minnkaði líkurnar á ICU atburði og dánartíðni.

Rannsóknarhópurinn okkar samanstóð af 26 prósent svörtum sjúklingum sem eru með hærri tíðni COVID-19 og tengdra dánartíðni samanborið við aðra þjóðernishópa[46,47]. Við komumst að því að notkun ACEI/ARB dró úr dánartíðni hjá hermönnum sem ekki eru svartir með COVID-19 en ekki hjá svörtum hliðstæðum þeirra. Svartir eru í aukinni hættu á háþrýstingi, hjarta- og æðasjúkdómum, sykursýki, nýrnasjúkdómum og hafa mismunandi svörun við meðferð [48-57]. Hærri alvarleiki fylgisjúkdóma og minni svörun við ACEI/ARB-hemlum hjá þessu þýði getur skýrt muninn á dánaráhættu með ACEI/ARBuse milli svartra og annarra sjúklinga. Hins vegar er þörf á rannsóknum í framtíðinni til að kanna þessar niðurstöður frekar.

Meðalaldur SARS-CoV-2-jákvæðra ACEI/ARB notenda í rannsókn okkar var 68 ár. Margir þessara sjúklinga voru með aðra fylgisjúkdóma eins og háþrýsting (62 prósent), sykursýki (37 prósent), hjarta- og æðasjúkdóma (33 prósent) og langvinna lungnasjúkdóma (16 prósent) og nýrnasjúkdóma (15 prósent), sem hefur verið sýnt fram á að auka hættuna á COVID-19-tengdum fylgikvillum og dánartíðni [46,58-63]. Hins vegar sýnir rannsókn okkar að ACEI/ARB notkun hjá COVID-19 sjúklingum hefur ekki skaðleg áhrif á útkomu sjúkdómsins og gæti í raun stuðlað að minni COVID-19-tengdri dánartíðni hjá öðrum en svörtum. Þessar niðurstöður geta haft mikilvægar beinar afleiðingar fyrir aldraða sjúklinga og þá sem eru með langvarandi fylgikvilla meðal almennra bandarískra íbúa.

Áhugaverð athugun á rannsókn okkar var að ACEIuse tengdist auknum líkum á blóðsýkingu meðal COVID-19 sjúklinga. Þessar niðurstöður voru í samræmi við nýlega rannsókn á 2700 sjúklingum sem voru lagðir inn á gjörgæsludeild milli janúar 2008 og desember 2015 í Svíþjóð sem fann tengsl á milli ACEI/ARBuse og blóðsýkingar[64]. Við fundum ekki tengsl á milli ARB-notkunar eingöngu og blóðsýkingar. Fyrri rannsóknir á langvinnri lungnateppu og háþrýstingssjúklingum sýndu að notendur ACEI voru í meiri hættu á blóðsýkingu en ARB notendur [65,66]. Í ljósi þess að sýnt hefur verið fram á að ARB bætir bólgur geta þau því dregið úr hættu á blóðsýkingu [67-70]. Ólíkt ACEI hafa ARB tvöfalt hlutverk við að stjórna bólgu (Mynd 2); ARB hamla æðasamdrætti og bólgueyðandi áhrif angíótensíns II með því að hindra AT, viðtakavirkjun, og á hinn bóginn miðla þeir æðavíkkun og bólgueyðandi áhrifum með því að virkja AT, viðtaka og Mas viðtaka [25,71, 72] . Í síðari atburðarásinni valda ARB endurgjöf aukningu á angíótensíni Il sem getur annað hvort tengst AT, viðtökum beint eða hægt er að breyta ACE2 í angíótensín(1-7) sem getur bundist Mas viðtakanum og miðlað æðavíkkun og and- bólguáhrif [25,71,72]. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta og rannsaka undirliggjandi aðferðir fyrir þessar niðurstöður.

ACEI/ARBs eru mikið notuð við meðhöndlun á háþrýstingi, hjarta- og æðasjúkdómum og nýrnakvilla af völdum sykursýki. Byggt á fyrri rannsóknum sem sýndu fram á uppstjórnun ACE2 í æðakerfi nagdýra með meðferð með ofurlyfjafræðilegum skömmtum af ACEI/ARB [3-8], var haldið fram að notkun ACEI/ARB gæti aukið hættuna á COVID{{3 }} alvarleiki hjá sjúklingum. Hins vegar, nokkrar nýlegar rannsóknir á mönnum og dýralíkönum fundu ekki ACE2 uppstjórnun með ACEI/ARBs[13-15]. Ramchand o.fl., á meðan þeir rannsökuðu hlutverk ACE2-gilda í blóðrásinni og meiriháttar aukaverkana á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm, komust að því að notkun ACE2/ARB jók ekki ACE2-gildin í blóðrásinni [13]. Burrell et al skoðuðu ACE2 tjáningu eftir MI í rottum og sýndu að ACEI'ramipril' hafði engin áhrif á hjarta ACE2 mRNA tjáningu [14]. Nýleg rannsókn á múslíkani sýndi að ACEI 'captopril og ARB 'telmisartan auka ekki ACE2 í hvorki lungna- eða nýrnaþekju sem eru marksvæði fyrir SARS-CoV-2 sýkingu [15]. Þessar rannsóknir styðja niðurstöður okkar um að notkun ACEI/ARBs eykur ekki hættuna á skaðlegum afleiðingum. Ennfremur benti nýleg rannsókn á tilraunalíkönum af bráðum lungnaskaða, þar á meðal líkani af SARS-CoV-2sýkingu, að ARBs gætu dregið úr fylgikvillum COVID-19 með því að draga úr Ang II miðluðum bráðum lungnaskaða með blokkun AT1R [73]. Þetta eru hugsanlegar aðferðir sem gætu legið að baki minni COVID-19 dánartíðni sem við sáum hjá ACEI/ARB notendum í greiningum okkar. Að auki geta statín, með kólesteróllækkandi áhrifum, bólgueyðandi, ónæmisbælandi og veirueyðandi eiginleikum, ein og sér eða ásamt ACEI/ARB, stýrt COVID-19 dánartíðni [74-77].

Styrkleikar þessarar rannsóknar eru meðal annars stór úrtaksstærð, notkun VA Observational Medical Outcomes Partnership gagna sem og traustar niðurstöður í mörgum tölfræðilíkönum. Fyrri rannsóknir sem rannsökuðu tengsl ACEI/ARB notkunar við COVID-19niðurstöður voru takmarkaðar af því að hafa töluvert minni hópstærð. Þessi rannsókn var með stórt úrtak, 27.556 sjúklinga og fól í sér víðtæka leiðréttingu fyrir truflandi þáttum. VA sjúklingahópurinn, sem inniheldur umtalsverðan hluta aldraðra sjúklinga með marga samhliða sjúkdóma, hentar einnig til að kanna áhrif ACEI/ARB í viðkvæmustu áhættuhópunum fyrir COVID-19. Hins vegar vilja höfundar einnig taka eftir nokkrum takmörkunum þessarar rannsóknar. Þrátt fyrir umfangsmikla aðlögun fyrir breytum í þessari athugunarhóprannsókn, getum við ekki útilokað leifar ruglinga né gert orsakaályktanir. Við gátum ekki aðlagast öðrum hugsanlegum truflunum, þar á meðal vísbendingum um alvarleika COVID-19 sjúkdómsins eins og bólgusýtókín. Uppspretta okkar fyrir váhrifa- og útkomugögn voru rafrænar sjúkraskrár stjórnvalda og enn er möguleg váhrif eða rangflokkun á niðurstöðum. Að lokum getur verið að niðurstöður okkar séu ekki alhæfanlegar fyrir almenning í ljósi þess að hópurinn okkar samanstóð af VA sjúklingum sem eru fyrst og fremst eldri karlar.

Niðurstaða 5

Rannsókn okkar bendir ennfremur til þess að ACEI og ARB hafi öflug tvíþætt áhrif, ekki aðeins til að koma í veg fyrir og meðhöndla hjarta- og æðasjúkdóma heldur einnig sem bólgueyðandi og ónæmisbælandi lyf [78]. Niðurstöður okkar eru í samræmi við ráðleggingar margra fagfélaga og NIH COVID-19 meðferðarleiðbeiningar sem styðja áframhaldandi ACEI og ARB hjá sjúklingum sem nú er ávísað slíkum lyfjum, í ljósi þess að sjúklingar með hjarta- og æðasjúkdóma eru í aukinni hættu af alvarlegu COVID-19 [79]. Klínískar rannsóknir munu einnig vera mikilvægar til að kanna áhrif ACEI/ARB notkunar á klínískar niðurstöður hjá COVID sjúklingum. Áhrif nýrrar ACEI/ARB notkunar hjá COVID-19 sjúklingum verða einnig að rannsaka frekar.

Heimildir

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C o.fl. Félags- og efnahagsleg áhrif kransæðavírussins og
2.COVID-19 heimsfaraldur: endurskoðun. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: A Viewpoint on the Potencial Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blokkar við upphaf og alvarleika alvarlegs bráðrar öndunarfæraheilkennis Coronavirus 2 sýkingu. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Uppstjórnun angíótensínbreytandi ensíms 2 eftir hjartadrep með blokkun angíótensín II viðtaka. Háþrýstingur. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Staðsetning ACE2 í nýrnaæðum: mögnun með angíótensín II tegund 1 viðtakablokkun með því að nota telmisartani. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, o.fl. Áhrif hömlunar á angíótensínbreytandi ensímum og angíótensín II viðtakablokka á angíótensínbreytandi ensím í hjarta 2. Blóðrás. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Aðferðir sem angíótensínviðtakablokkar auka ACE2 gildi. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Angíótensín II-örvað próteinklofnun á ACE2 í hjartavöðva er miðlað af TACE/ADAM-17: jákvæðu endurgjöfarkerfi í RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, o.fl. Uppstjórnun angíótensínbreytandi ensíms (ACE) 2 í lifrarfbrosis með ACE hemlum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, o.fl. ACE2 tjáning er aukin í lungum sjúklinga með fylgisjúkdóma sem tengjast alvarlegu COVID-19. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Inngangur SARS-CoV-2 frumna fer eftir ACE2 og TMPRSS2 og er læst af klínískt sannaðum próteasahemli. Cell. 2020;181:271-280.e278.