Greining á nýrnastarfsemi og krabbameinshættu með kreatíníni og cystatíni C í hóprannsókn

Tengiliður: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, o.fl

Ágrip:

Bakgrunnur:Við skoðuðum hvort aukin hætta á krabbameinstíðni og dauða tengistnýruvirkaog albúmínmigu og hvort auðveldara sé að bera kennsl á hættuna þegar nýrnastarfsemi er metin með cystatíni C.

Aðferðir:Þátttakendur voru frá UK Biobank (nýliðun nær yfir 2007-2010), að undanskildum þeim sem höfðu áður greinst með krabbamein. Áætlaður gaukulsíunarhraði (ml/mín/1,73m2) var reiknaður út með kreatíníni (eGFRcr), cystatíni C (eGFRcys) og kreatínínsýstatíni C (eGFRcr-cys). Cox hlutfallshættulíkön prófuðu tengsl milli eGFR, albúmíns í þvagi: kreatínínhlutfalls (ACR) og tíðni krabbameins og dauða.

Niðurstöður:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 eða uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmól (HR 1,09 (1.06-1.12)) tengdust meiri hættu á krabbameini. eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmól (HR 1,17 (1,11 1,24)) tengdust krabbameinsdauða

Túlkun:Of mikil hætta á krabbameinstíðni og krabbameinsdauða er auðveldara að fanga snemmalangvarandinýru sjúkdómurmeð eGFRcys en með núverandi ráðstöfunum. Sambandið millinýru virka, ACR og krabbameinsdauði, sérstaklega, er áhyggjuefni og réttlætir frekari athugun.

Fjármögnun:Aðalvísindaskrifstofa; ANID Becas Chile; Læknarannsóknaráð; British Medical Association; British Heart Foundation.

Smelltu hér til að fá frekari upplýsingar um Cistanche

1. Inngangur

Krabbamein er algengara hjá fólki með langt gengið langvinntnýru sjúkdómur(CKD) og/eðanýrubilunkrefjastnýruuppbótarmeðferð (KRT) [1]. Það er óljóst hvenær meiri hætta á krabbameini hefst í tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm.

Semnýru virka, skilgreint með áætluðum gauklasíunarhraða (eGFR), fer niður fyrir 60 ml/mín./1,73m2, er vel lýst aukin hætta á hjarta- og æðasjúkdómum [2] en þetta er óljósara fyrir krabbameinshættu. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á hugsanleg tengsl milli marka langvinnrar nýrnasjúkdóms (undir eGFR 60 ml/mín./1,73m2, eitt sér eða í samsettri meðferð með albúmínmigu) við meiri hættu á nýgengi og dauða vegna þvags í heild [3 6] og staðbundinnar þvags [3 ,7 9], lungna[3] og blóðfræðileg [10] krabbamein. Hins vegar eru gögnin ósamræmi [1,4,7,11], hugsanlega þar sem flestar rannsóknir hafa metið tengsl við eGFR reiknað út frá kreatíníni í sermi [1,3,5,7 12], sem hefur reynst hafa U-laga samband við krabbameinsáhættu [12]. Óháð áhrifum eGFR og sykursýki hefur albúmínmía tengst meiri hættu á krabbameini í heildina [4,5,13], og sérstaklega staðbundin lungu [4,5,13,14] og þvagfærum [4, 14] krabbamein.

Í samanburði við kreatínín er cystatín C ekki undir áhrifum af vöðvamassa, aldri, þjóðerni og kyni og, sameinað í jöfnu við kreatínín, gefur það nákvæmara mat ánýruvirkaen kreatínín eitt sér [15]. Fyrir hjarta- og æðasjúkdóma eykst áhættuspá fyrir nýrnasjúkdóm þegar cystatín C er notað til að metanýruvirka[2,16]. Þetta hefur ekki áður verið kannað með tilliti til krabbameinsáhrifa.

Lífbankinn í Bretlandi hefur yfir 500,000 þátttakendur og næstum 5 milljónir þátttakendaára í eftirfylgni. Með því að nota UK Biobank, prófuðum við þá tilgátu að nýrnabilunarmerki (eGFR og albúmínuría) tengist aukinni hættu á heildartíðni og staðbundinni krabbameinstíðni, krabbameinsdauða og að þessi áhætta sé óháð þekktum áhættuþáttum krabbameins. Að auki settum við fram tilgátu um þaðnýruvirkaáætlanir um að innihalda cystatín C, samanborið við kreatínín eitt og sér, væri sterkara tengt krabbameinstíðni og krabbameinssértækum niðurstöðum.

2. Aðferðir

2.1. Þátttakendur og grunngagnasöfnun

Gögnum var safnað frá 502.536 þátttakendum í breska lífsýnasafninu frá 2007 til 2010 á milli matsmiðstöðva í Bretlandi eins og áður hefur verið lýst [17,18]. Allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki fyrir svipgerð og eftirfylgni (með gagnatengingu við rafrænar sjúkraskrár) þar til dauða eða samþykki var afturkallað. Lífbankinn í Bretlandi fékk siðferðilegt samþykki frá North West Multi-Centre Research Siðanefnd (REC tilvísun 11/NW/03/820). Rannsóknin var gerð undir UK Biobank verkefniskóða 7155 og greint frá samkvæmt STROBE meginreglum.

Þátttakendur með tiltæka lífefnafræði við grunnlínu og sem veittu áframhaldandi samþykki fyrir eftirfylgni voru teknir með. Þátttakendur voru útilokaðir ef þeir voru með fyrirliggjandi greiningu á krabbameini við fyrsta mat á lífefnabankanum í Bretlandi eða ef þeir voru ekki með grunnmælingar á lífefnafræði.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/mín/1,73m2. Þátttakendur með eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmól.

Aldur var reiknaður út frá fæðingardögum og grunnmati. Líkamsþyngdarstuðull (BMI) var reiknaður út frá þyngd (kg)/hæð (m)2. Þjóðerni, reykingar og áfengissaga var sjálfsögð. Townsend sviptingarvísitala [24] var reiknuð út frá heimilispóstnúmeri.

Eftirfylgni var skráð frá fyrsta matsdegi breska lífsýnasafnsins fram að dagsetningu viðkomandi niðurstaðna. Lok eftirfylgni var skilgreint sem fyrri dánardagur, fyrsta greining krabbameins eða lok gagnasöfnunar (1. júní 2020 fyrir andlát (símamiðstöðvar), 1. júní 2020 fyrir sjúkrahúsinnlagnir í Englandi; 31. mars 2017 fyrir sjúkrahúsinnlagnir í Skotlandi og Wales).

2.2. Niðurstöður áhuga

(i) Krabbameinstíðni: með tengingu við innlendar krabbameinsskrár voru viðeigandi krabbameinsgreiningar fengnar með því að nota núverandi ICD10 kóðaflokkun og flokkuð sem hér segir: krabbamein í heild (C00-C97, að undanskildum húðkrabbameini sem ekki var sortuæxli (D44)), meltingarfæri kerfi (vélinda, magi, smágirni, ristli, rectosigmoid, endaþarm og endaþarm: C1521), krabbamein í höfði og hálsi (vör, tunga, gúmmí, munnur, gómur, parotid, munnvatnskirtlar, hálskirtlar, munnkok, nefkok, sinus, undirkoki, annað inntöku; C00- 14), öndunarfæri (barki, berkju og lungu: C33-34), fasta líffæri í kviðarholi (lifur, gallblöðru, gallvegur, bris, önnur meltingarfæri:C2225), blóðsjúkdómar ( eitilæxli, hvítblæði, mergæxli, ónæmisfjölgunarsjúkdómar og aðrir illkynja blóðsjúkdómar (C8196), krabbamein í nýrum (nýru, nýrnagrindur, þvagleggur, þvagblöðru: C6467), krabbamein kvenna (brjóst, vulva, leggöngum, leghálsi, legi, eggjastokkum: 50- 56), krabbamein karla (getnaðarlim, blöðruhálskirtli, eistu: C60-62) og illkynja sortuæxli (C43).

(ii) Krabbameinsdauði: orsök og dánardagsetning voru fengin úr dánarvottorðum (National Health Service Information Centre for England and Wales eða NHS Central Register for Scotland).

2.3. tölfræðigreining

Fyrir allar greiningar fengust niðurstöður fyrir eGFR flokka með því að nota eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Dreifing grunnlínu áhættuþátta og gagna sem vantaði var sýnd í heild og eftir eGFR flokkum.

Samfelldar breytur voru sýndar sem meðaltal (staðalfrávik; SD) eða miðgildi (millifjórðungsbil) ef þær voru ekki normaldreifðar. Eðlileiki var prófaður með sjónrænni skoðun á súluritum og skammtareitum fyrir allan árganginn og yfir eGFR flokka. Flokkaðir áhættuþættir voru sýndir sem tölur ( prósent ). Próf fyrir þróun þvert á flokka voru metin með ANOVA, kí-kvaðratprófum eða Wilcoxon röðsummuprófum eftir því sem við á.

Gögnin sem vantaði voru margfölduð með keðjujöfnum, með því að nota meðaltal fimm tilreiknuðra gagnasetta, að því gefnu að gögnin vantaði af handahófi og að hlutfall gagna sem vantaði væri<>

Tíðni krabbameinstilvika var lýst í öllum árganginum á hverja 100,000þátttakendur og á 100,000 mannár. Ennfremur var krabbameinstíðni eftir undirtegundum krabbameins einnig lýst með sömu aðferð á hverja 100,000 þátttakendur og á 100,000 mannár.

Til að meta sambandið milli hverrar eGFR mælingar og krabbameinstíðni og krabbameinsdauða (í heildina), voru refsað splines eGFR gegn hættuhlutföllum fyrir hverja útkomu teiknuð, eftir leiðréttingu fyrir aldri, kyni, reykingum og áfengissögu, BMI, þjóðerni, skortivísitölu, C -viðbragðsprótein, uACR, slagbils- og þanbilsþrýstingur, heildar- og lágþéttni lípóprótein (LDL) kólesteról, notkun blóðþrýstingslækkandi lyfja, notkun kólesteróllækkandi lyfja, háþrýstingur í upphafi, sykursýki og hjarta- og æðasjúkdómar. eGFR 90 ml/mín/1,73m2 var talið viðmiðunargildi fyrir allar niðurstöður.

Cox hlutfallshættulíkön voru smíðuð til að meta tengsl milli eGFR mælinga og hættu á krabbameinstíðni (heildar og eftir undirtegund) og krabbameinsdauða (heildar og eftir undirtegund) um 10 ml/mín./1,73m2 lækkun á eGFR, með einni staðalfrávikslækkun í eGFR, og yfir eGFR flokka (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Líkanið af Cox hlutfallshættulíkönum til að spá fyrir um krabbameinstíðni og dauða (í heild og eftir undirtegund) var metið með C-tölfræði með því að bæta við hverri eGFR mælingu eins og að ofan, Akaike og Bayesian Information Criteria (AIC og BIC í sömu röð; marktektarprófun með log- líkindahlutföll)

Hraðaframfaratímabilið (RAP): tíminn sem áhættan er lengra komin samanborið við 1 árs öldrun) var metinn út frá aðhvarfsstuðlum (b) í fullleiðréttum Cox hlutfallshættulíkönum með aðferðum sem lýst var áður [25]: RAP { {3}} bE/bA, þar sem bE táknar leiðrétta stuðul útsetningarbreytunnar og bA táknar aðhvarfsstuðul fyrir aldur. Öryggisbil voru metin sem hér segir [25]: bE/bA § 1.96 xvar(bE/bA). Fyrir RAP greiningar voru BMI og skortstuðull metinn í samræmi við áhrif 5-einingaaukninga.

Greiningar voru gerðar með því að nota tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner og table one pakka fyrir R tölfræðihugbúnað (útgáfa 4.0.3) [26]

3. Hlutverk fjármögnunar

JSL er styrkt af Chief Scientist Office (Scotland) Postdoctoral Lectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. fá fjárhagsaðstoð

frá ríkisstjórn Chile fyrir að gera Ph.D. (ANID-Becas Chile). MKS er styrkt af Medical Research Council Clinical Research Training Fellowship (MR/V001671/1). Tími BDJ var að hluta fjármagnaður af rannsóknarstyrk Dawkins og Strutt frá breska læknafélaginu. NS er styrkt af British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Úrslit

Það voru 502.493 þátttakendur tiltækir í öllu gagnasafninu: 33.484 áttu lífefnafræðileg gögn sem vantaði og 37.746 voru með krabbameinsgreiningu í upphafi: 431.263 þátttakendur voru með í greiningunum. Á miðgildi eftirfylgni 11,3 (IQR 10,6 12,0) ár voru 41.745 ný greiningar á krabbameini, 23.525 dauðsföll af hvaða orsök sem er, þar af 11.674 dauðsföll af krabbameini.

4.1. Dreifing grunnlínu áhættuþátta eftir eGFR flokkum

Upphafsgögn eftir CKD stigum má finna í töflu 1 (eGFRcys), viðbótargagnatöflum 1 (eGFRcr) og 2 (eGFRcr-cys). Í heildina voru 53,4 prósent konur, miðgildi aldurs í heild var 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) ár og 94,2 prósent voru af hvítum þjóðerni ( 2,0 prósent Suður-Asíu og 1,6 prósent svarta). Með minnkandi eGFR höfðu áhættuþættir hjartaefnaskipta tilhneigingu til að aukast: samanborið við viðmiðunarhópinn voru þátttakendur með langvinnan nýrnasjúkdóm G3- 5 eldri (miðgildi aldurs 64 (IQR 61 67) samanborið við 52 (IQR 46 59) ár, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Tíðni krabbameinsviðburða eftir eGFR flokki

Krabbameinstíðni og tíðni á hverja 100,000 þátttakendur og á 100,000 mannár eru birt í heild, eftir undirtegundum krabbameins og eftir eGFR flokkum í viðbótartöflum 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) og 5 (eGFRcr-cys). Í öllum þremur mælikvörðunum jókst tíðni krabbameins í heild og meðal krabbameinsundirtegunda með lækkun á eGFR. Þetta var meira áberandi fyrir eGFRcys og eGFRcr-cys.

4.3. Lifunargreining

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/mín/1,73m2. Þetta var meira áberandi fyrir eGFRcr. Fyrir hverja lækkun á eGFR um 10 ml/mín./1,73m2 eða með einu staðalfráviki voru sterkari tengsl milli krabbameinstíðni og dauða í heild með eGFRcys en með eGFRcr eða eGFRcr-cys (tafla 2). Aukning uACR tengdist jákvætt hættunni á báðum krabbameinsútkomum, hálendi við uACR ~90 mg/mmól fyrir krabbameinstíðni og ~80 mg/mmól fyrir krabbameinsdauða.

4.3.1. Krabbameinstíðni - í heild

Við fjölbreytugreiningu tengdust hækkandi aldur, karlkyns, hærra BMI, C-viðbragðsprótein, reykingar og áfengissaga, þjóðerni, aukinn skortur, heildar- og LDL kólesteról, kólesteróllækkandi og blóðþrýstingslækkandi lyf og saga um sykursýki af tegund 2, óháð öðru. með meiri hættu á að fá krabbamein (bls<0.05 for="">

Eftir fjölbreytu aðlögun varð lítil en greinanleg aukning á krabbameinstíðni hjá fólki með eGFRcys60- 89 (HR 1.04(95 prósent CI 1.02-1.07), p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Krabbameinsdauði - í heild

Hækkandi aldur, karlkyns kyn, hærra BMI, C-hvarfandi prótein, reykingar og áfengissaga, þjóðerni, vaxandi skortur, uACR, C-hvarfandi prótein, slagbilsþrýstingur, lyf við kólesteróli og blóðþrýstingi, heildar- og LDL kólesteról, og saga um Sykursýki af tegund 2 og hjarta- og æðasjúkdómar tengdust öll óháð meiri hættu á krabbameinsdauða (bls<0.05 for="">

Eftir aðlögun varð í meðallagi aukning á krabbameinsdauða hjá fólki með eGFRcys60- 89 (HR 1.15 (1.10- 1.21), bls.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Margföldunarvíxlverkun greindist milli aldurs og kyns fyrir allar eGFR mælingar með bæði krabbameinstíðni og krabbameinsdauða (p.<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Með því að bæta við eGFRcys og eGFRcr-cys, en ekki eGFRcr, bætti líkan hæfni fyrir krabbameinstíðni í heildina (viðbótartöflur 7 og 8). Mesta batinn sást með eGFRcys.

4.3.3. Krabbameinstíðni-undirgerðir

eGFRcys60 89 tengdist aukinni hættu á illkynja blóðsjúkdómum (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 prósent mergæxli) og krabbameinum í fastum kviðarlíffærum (HR 1,12 (1.01-1.25)), nýrna (HR) 1.11 (1.01-1.21)) og öndunarfæri (HR 1.11 (1.03-1.20)), og þessi hætta var aukin fyrir hverja þessara krabbameins undirtegunda þegar eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Með því að bæta við eGFRcys bætti líkan hæfni fyrir krabbameinstíðni í öndunarfærum og nýrum, föstum kviðlíffærum og blóðsjúkdómum en ekki höfuð og hálsi, meltingarvegi, karlkyns/kvenkyns-sértæk krabbamein eða sortuæxli (viðbótartafla 7).

4.3.4. Krabbameinsdauða-undirgerðir

eGFRcys60 89 tengdist aukinni hættu á dauða af völdum illkynja blóðsjúkdóma (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 prósent dauðsföll af völdum mergæxlis), meltingarfæra (HR 1,22 (1.10-1.35) og krabbamein í öndunarfærum (HR) 1,15 (1,03 greind fyrir eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Með því að bæta við eGFR cys bætti líkanið við dauða vegna krabbameins í meltingarvegi, öndunarfærum, kviðarholi, höfuð og hálsi, blóðsjúkdómum og nýrnasjúkdómum (viðbótartafla 8).

4.3.5. Niðurstöður að undanskildum þátttakendum með mergæxli eða krabbamein í nýrum

Eftir útilokun 4524 þátttakenda sem greindust með mergæxli eða krabbamein í nýrnavegi, héldust eGFRcys tengd við aukna hættu á krabbameinstíðni (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Eins árs tímamótagreining

Eftir útilokun 6386 þátttakenda sem greindust með krabbamein eða dóu innan eins árs frá skráningu, héldust eGFRcys tengd aukinni hættu á krabbameinstíðni (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), bls.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Framfaratímabil gjalda

Eftir fjölbreytu aðlögun, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Umræður

Við höfum sýnt fram á að aukin hætta á krabbameinstíðni og krabbameinsdauða gæti verið greinanleg snemma í langvinnri lungnaskemmdum og greinast auðveldara með því að nota eGFRcys, sem er næmari og innsæi línulegt en eGFRcr eða eGFRcr-cys. eGFRcys og uACR tengjast aukinni hættu á staðbundnum blóðsjúkdómum, nýrum, öndunarfærum og kviðarholi. eGFRcys virðist auka hættuna á krabbameinstíðni og krabbameinsdauða í svipuðum mæli og aðrir þekktir áhættuþættir, svo sem sykursýki af tegund 2, hærra BMI, meiri skortur og fyrri reykingar.

Að því er við vitum er þetta fyrsta rannsóknin sem ber saman eGFRcr, eGFRcys og eGFRcr-cys fyrir krabbameinsáhættu. Öfugt við rannsóknir sem mátu tengsl milli eGFRcr[3,5,7 11,27] eða eGFRcr-cys [4] við krabbameinstíðni og dauða, höfum við sýnt að eGFRcys 60 89 ml/mín/1,73m2 tengist litlum en marktæk aukning á krabbameinstíðni, og meira áberandi samband við krabbameinsdauða.

Sterk tengsl milli langvinnrar nýrnasjúkdóms og blóðfræðilegra krabbameina [10] geta verið vegna sameiginlegra áhættuþátta þar á meðal veirusýkingar (lifrarbólga B, C, HIV, Epstein-Barr og cýtómegalóveiru) og áhrifa ónæmisbælingar [28]. Sumir blóðfræðilegir illkynja sjúkdómar (td mergæxli) geta beint valdið nýrnabilun: minnkandi nýrnastarfsemi getur verið snemmbúin birtingarmynd illkynja sjúkdóms. Við gerðum næmisgreiningar (að undanskildum þátttakendum sem fengu krabbamein í nýrnavegi og mergæxli, og eins árs tímamótagreiningu) til að reyna að meta og draga úr áhrifum foreinkennakrabbameins á eGFR mælingar. Niðurstöður okkar voru óbreyttar, en við sættum okkur við að enn sé möguleiki á að sumar niðurstöður okkar séu tengdar öfugu orsakasamhengi.

Samræmdara samband sést á milli langvinnrar nýrnasjúkdóms og krabbameins í þvagfærum [1,3,7 9,29], sem eiga sameiginlega áhættuþætti, svo sem efnaskiptaheilkenni, reykingar, fyrri nýrnabrottnám, erfðafræðilegar aðstæður (svo sem berklahersli), váhrif í starfi og notkun lyfja. Vitað er að bráð nýrnaskaði (AKI) stuðlar að þróun langvinnrar nýrnabilunar [30] og er líklegri til að koma fram hjá þeim sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm. Sýnt hefur verið fram á að frumuskemmdir af völdum AKI stuðla að klónafjölgun nýrnaforfeðra sem hluti af lækningasvöruninni, sem leiðir til þróunar undirtegunda nýrnafrumukrabbameins, þar með talið meinvörpum [31]. Aðferðir til að koma í veg fyrir bæði AKI og CKD (sem áhættuþáttur fyrir AKI) geta beint dregið úr hættu á nýrnakrabbameini hjá þessum hópi.

Lungnakrabbamein hefur áður verið tengt skertri eGFR [3] og meira í samræmi við albúmínmigu [3 5,14]. Þessi áhrif eru örlítið dregin upp þegar tekið er tillit til sögu reykinga [4,14], sem bendir til þess að albúmínmía geti verið merki um næmi fyrir krabbameini eða vefjaskemmdum sem tengjast reykingum. Krabbamein og albúmínmía hafa verið tengd bólguástandi [32,33] og albúmínmía getur einfaldlega verið merki um aukna bólgu og vanstarfsemi æðaþels. Hins vegar var albúmínmía áfram tengd hættunni á heildar- og staðbundnum blóðsjúkdómum, kviðarholi, nýrum og öndunarfærum og veikari tengslum við meltingar- og höfuð- og hálskrabbamein, jafnvel eftir aðlögun fyrir C-viðbragðsprótein sem merki um bólgu. Frekari könnun á þeim aðferðum sem liggja til grundvallar þessum samtökum er réttlætanleg.

Langvinn nýrnasjúkdómur tengist hjarta- og æðasjúkdómum: aukin hætta greinist fyrr og sterkari af eGFRcys eða eGFRcr-cys samanborið við eGFRcr [2,16,34]. Mendelískar slembivalsrannsóknir sýna að tengslin milli hækkaðs cystatíns C og kransæðasjúkdóms eru ekki orsakavaldur, heldur miðlað af eGFR [35]. Krabbamein, hjarta- og æðasjúkdómar og nýrnasjúkdómar eiga sameiginlega áhættuþætti eins og hækkandi aldur, reykingar, bólgur og efnaskiptaheilkenni. eGFRcys virðist fanga samansafnað efnaskipta- og bólgusnið sem tengist langvinnum sjúkdómum á þann hátt sem er klínískt viðeigandi og einfalt fyrir lækna að prófa og túlka. Í ljósi aukinnar hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og krabbameini getur bætt þekking á nýrnastarfsemi hjálpað til við áhættulagskiptingu og skipulagningu heilsugæslu, sérstaklega í ástandi sem er að mestu einkennalaust þar til seint á sjúkdómsferlinu.

Það eru nokkrar mögulegar skýringar á umfram krabbameinsdauða sem sést í langvinnri krabbameini. Fólk með langvinnan nýrnasjúkdóm getur greinst með krabbamein á ífarandi stigi, annað hvort með óákjósanlegri greiningu einkenna eða árásargjarnari sjúkdómi. Fólk með langvinnan nýrnasjúkdóm er kerfisbundið undirfulltrúa í klínískum krabbameinsrannsóknum [36 38]: sönnunargögnin fyrir krabbameinsmeðferð við langvinnri nýrnahettu eru síður rótgróin og sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm geta fengið krabbameinsmeðferðir sem eru minna árangursríkar eða minna árásargjarnar. Í langvinnri nýrnahettu geta aukaverkanir (sérstaklega nýrna aukaverkanir þar á meðal AKI [39]) verið algengari og sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm geta ekki þolað skammtinn eða lengd krabbameinsmeðferðar fyrir árangursríka meðferð. Lyf sem notuð eru við meðferð á langvinnri lungnateppu geta haft samskipti við almenna krabbameinsmeðferð, sem takmarkar virkni þeirra. Könnun á þessum málum er réttlætanleg í gagnasöfnum með nákvæmari upplýsingum um stig krabbameins og meðferðir hjá þátttakendum með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Við viðurkennum nokkrar takmarkanir á þessari vinnu. Í fyrsta lagi er nýrnastarfsemi metin út frá einu grunngildi kreatíníns eða cystatíns C, án upplýsinga um framvindu nýrnasjúkdóms með tímanum. Í öðru lagi geymir UK Biobank ekki gögn um krabbameinseinkenni, stigun við greiningu eða meðferðaraðferðir, þannig að við getum ekki metið áhrif CKD merkja á meðferðir og niðurstöður. Í þriðja lagi var dánarorsök sönnuð út frá tengingu við dánarskrárskrár, frekar en sem ákveðna endapunkta: það er mögulegt að rangflokkun á dánarorsök gæti hafa átt sér stað sem leiddi til of- eða vanmats á áhættu tengdri eGFR eða albúmínmigu. . Í fjórða lagi höfum við ekki leiðrétt fyrir hormónaáhrifum hjá konum, hins vegar tengist langvinn nýrnasjúkdómur truflun á hormónaboðum og frjósemi [40] og eGFR mælingar gætu hafa náð sumum þessara áhrifa. Ennfremur verða hormónasnið ekki reglulega mæld í heilsugæslunni. Í fimmta lagi eru færri þátttakendur með eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Það er of mikil hætta á krabbameinstíðni og krabbameinsdauða í langvinnum lungnateppum sem greinast fyrr og auðveldara með eGFRcys en með núverandi mælikvarða. Aukin áhætta tengd eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Fjármögnun

Yfirmaður vísindamanns; ANID Becas Chile; Læknarannsóknaráð; British Medical Association; British Heart Foundation.

Heimildir
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, o.fl. Langvinnir nýrnasjúkdómar og hætta á krabbameini: smágreining á einstaklingsgögnum um 32.057 þátttakendur úr sex framsýnum rannsóknum. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, velska CE, Celis-Morales CA, o.fl. Glomerular síunarhraði með mismunandi mælikvarða, albúmínmigu og spá um hjarta- og æðasjúkdóma, dánartíðni og nýrnasjúkdóm á lokastigi. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Leiðrétting höfundar í: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, o.fl. Tengsl á milli nýrnastarfsemi og hættu á krabbameini: niðurstöður úr heilsufars- og eftirlaunarannsókn í Kína (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, o.fl. Albúmínmigu, nýrnastarfsemi og krabbameinsáhætta í samfélaginu. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, o.fl. Samband nýrnasjúkdómaráðstafana við orsök-sértæka dánartíðni: kóreska hjartarannsóknin. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, o.fl. Krabbameinshætta tengd langvinnum sjúkdómum og sjúkdómsmerkjum: tilvonandi hóprannsókn. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, o.fl. Langvinn nýrnasjúkdómur og hætta á krabbameini. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, o.fl. Krabbameinssértæk dánartíðni í langvinnum nýrnasjúkdómum: langsum eftirfylgni stórs hóps. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, o.fl. Tengsl á milli langvinns nýrnasjúkdóms og dánartíðni í krabbameinsstigi IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, o.fl. Hætta á krabbameini í langvinnum nýrnasjúkdómi fyrir skilun: landsvísu rannsókn sem byggir á íbúa með samsvarandi samanburðarhópi. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjöberg DD, et al. Samband krabbameins með miðlungs skerta nýrnastarfsemi í upphafi í stórum, dæmigerðum, þýðisbundnum hópi sem fylgt var eftir í allt að 30 ár. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Áætlaður gaukulsíunarhraði og hætta á krabbameini. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, o.fl. Samtök albúmínmigu og krabbameinsdauða. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, o.fl. Samband albúmínmigu og krabbameinstíðni. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, o.fl. Mat gauklasíunarhraða frá kreatíníni og cystatíni í sermi C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, o.fl. Cystatin C á móti kreatíníni til að ákvarða áhættu byggt á nýrnastarfsemi. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, o.fl. Lífsýnasafn Bretlands: núverandi staða og hvað það þýðir fyrir faraldsfræði. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] Lífbanki Bretlands. UK Biobank: Bókun um stórfellda tilvonandi faraldsfræðilega auðlind UK Biobank Coordinating Centre Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Samskiptareglur breska lífsýnasafnsins um meðhöndlun og geymslu sýna fyrir söfnun, vinnslu og geymslu á blóði og þvagi úr mönnum. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] Lífbanki Bretlands. Sýningarsýning í breska lífsýnasafninu. blóðsýnasöfnun, vinnsla og flutningur. (2011).
[21] Lífbanki Bretlands. Sýningarsýning í breska lífsýnasafninu. handbók um lífsýni: safn lífsýna, vinnslu og geymslu. (2011).
[22] Lífbanki Bretlands. Sýningarsýning í breska lífsýnasafninu. fylgiskjal til að fylgja gögnum um lífmerki í sermi. Útgáfa 1.0. (2011).
[23] Starfshópur um ígræðslu í nýrnasjúkdómum: Bæta alþjóðlegar niðurstöður (KDIGO). Kafli 1: skilgreining og flokkun á langvinnri nýrnasjúkdóm. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Heilsa og skort: ójöfnuður og norður. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Áhættu- og hraðaframfaratímabil sem mælikvarði á áhrif váhrifa á tíðni langvinnra sjúkdóma. Faraldsfræði 1993;4:229–36.
[26] R Kjarnateymi. R: tungumál og umhverfi fyrir tölfræðitölvur R Fannst. Stat. Computing 2020 Vín,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, o.fl. Tengsl K-vítamínstöðu við dánartíðni og hjarta- og æðasjúkdóma hjá kviðskilunarsjúklingum. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, o.fl. Krabbameinsdánartíðni hjá nýrnaþegum: Ástralsk og Nýja Sjáland íbúabyggð hóprannsókn, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, o.fl. Samtök nýrnasjúkdóms og krabbameinsáhættu hjá eldra fólki. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Langvinn nýrnasjúkdómur eftir bráðan nýrnaskaða: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Nýra Int 2012;81:442–8. JS Lees o.fl. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Pöruð AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Bráður nýrnaskaði stuðlar að þróun papillary nyrnafrumukirtilæxla og krabbameins frá nýrnaforfrumum. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Bólga og krabbamein. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, o.fl. Samtök C-hvarfs próteina og öralbúmínmíu (úr innlendum heilsu- og næringarkönnunum, 1999 til 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, velska CE, Celis-Morales CA, o.fl. Glomerular síunarhraði með mismunandi mælikvarða, albúmínmigu og spá um hjarta- og æðasjúkdóma, dánartíðni og nýrnasjúkdóm á lokastigi. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cystatin C er ekki orsakatengt kransæðasjúkdómi. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Bæta krabbameinshjálp fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Kynferðisleg framsetning í klínískum rannsóknum í tengslum við FDA krabbameinslyfjasamþykki er mismunandi á milli fastra og blóðfræðilegra illkynja sjúkdóma. Krabbameinslæknir 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, o.fl. Fulltrúi sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm í rannsóknum á krabbameinsmeðferð. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, o.fl. Tengsl nýrnasjúkdóms og krabbameins: fylgikvillar og meðferð. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Kynhormón hjá konum með nýrnasjúkdóm. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, o.fl. Samanburður á áhættuþáttasamböndum í UK € lífsýnasafni á móti dæmigerðum, almennum þýðisrannsóknum með hefðbundnum svörunarhlutfalli: tilvonandi hóprannsókn og smágreiningu einstaklings þátttakenda. BMJ 2020;368:m131.