Nýtt taugasamvirknikóði fyrir kraftmikið minni

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ágrip

Taugafylgni ytri breyta veita hugsanlega innri kóða sem stýra hegðun dýrs. Athyglisvert er að fyrsta flokks eiginleikar taugavirkni, eins og skothraði eins tauga, hafa verið bendlaðir við kóðun upplýsinga. Hins vegar er enn óljóst að hve miklu leyti æðra röð eiginleikar, eins og samvirkni fjöltauga, gegna aðalhlutverki í kóðun upplýsinga eða aukahlutverki við að styðja við eintaugakóða. Hér sýnum við að samvirkni millisekúndna tímakvarða meðal CA1 taugafrumna í hippocampus greinir mismunandi millisekúndna lífshættulega hegðunartilvik. Þessi ófyrirséð mismunun var ótengd stillingu einstakra taugafrumna en í staðinn komandi eiginleiki samvirkni þeirra. Mismununarmynstur viðbúnaðar voru endurvirkjuð án nettengingar eftir að hafa lært og endurupptaka þeirra spáð fyrir um tilraun fyrir tilraunminniframmistaða. Þar að auki, optogenetic bæling á aðföngum frá andstreymis CA3 svæðinu sértækt meðan á námskertum samvirkni byggðum viðbragðsupplýsingum í CA1 og síðari dynamicminniendurheimt. Þessar niðurstöður bera kennsl á samvirkni sem aðaleinkenni taugaskots sem greinir mismunandi breytur sem skipta máli fyrir hegðun og styðurminniendurheimt.

bæta minniCistancheviðbót

Hvaða eiginleika taugavirkni notar heilinn til að umrita upplýsingar um ytri heiminn? Margar vísbendingar benda til þess að skothraði1,2 og tímastillingareiginleikar3,4 einstakra taugafrumna sýni sterka fylgni við ytri breytur. Þessir fyrstu stigs eiginleikar taugavirkni gætu þjónað sem taugakóðar sem eru lesnir af niðurstraumsbyggingum til að leiðbeina hegðun í kjölfarið5. Þar að auki hafa framfarir in vivo fjöleiningaupptökur leyft frekari skilning á hlutverki gangverki taugafrumuþýðis við að styðja við innri framsetningu - Tímakvarðinn sem íbúavirkni er skipulögð getur verið mikilvæg. Sérstaklega er hægt að flokka tilviljunartaugar á tímakvarða himnutímafasta taugafrumna (~10-30 ms fyrir taugafrumur í heilaberki) niðurstraums viðtakandataugafrumur5,10, hægt að flokka innan netsveiflna sem hraða hleðslu taugafrumahópa og geta verið stöðugt hratt með spike-time-dependent plasticity (STDP) l1,2. Reyndar er samvirkni millisekúndna tímakvarða einkenni sumra taugakóða5-15. Slík samvirkni á stuttum tíma skipuleggur kveikingu taugafrumna með tengdri stillingu á ytri breytur, sem gefur tilefni til öflugra, íbúatengdra framsetninga sem eru í samræmi við taugafrumurnar sem taka þátt l4,16,17. Þar að auki gæti samvirkni millisekúndna tímamarka einnig gegnt aðalhlutverki í kóðun upplýsinga. Það er, hópar af taugafrumum geta kóðað breytu sem fall af sameiginlegri virkni þeirra óháð því hvort hver taugafruma er stillt á þessa breytu fyrir sig. Þó að þessari tegund af uppkominni, samvirknitengdri kóðun hafi verið lýst fyrir líkamlega vel skilgreindar breytur eins og sértækar skynjunarinntak og aðgerðir-20, hefur möguleg vitræna virkni hennar ekki verið könnuð.

Cistanchegetur meðhöndlað Alzheimereyðimerkur cistanche fríðindi

Miðað við möguleikann á hraðri stöðugleika og endurheimt taugakóða byggt á millisekúndna tímakvarða samvirkni, geta slíkir kóðar stutt hegðunarframmistöðu þegar dýr verða að læra hratt og á sveigjanlegan hátt sækja mikilvægar upplýsingar - ferli sem við vísum hér sem "dýnamísktminni". Samræmdar vísbendingar benda til áberandi hlutverks hippocampus fyrir svo hratt og sveigjanlegt nám21-23, sem styðja líkön sem ramma inn hippocampus sem hraðnámskerfi24. Þar að auki er taugavirkni í hippocampus skipulögð í tímanlega nákvæm samvirkni mynstur15, 225. Við gerðum því tilgátu um að samvirknimynstur á millisekúndnatíma í hippocampus gegni aðalhlutverki í kóðun

hegðunarfræðilega viðeigandi upplýsingar sem styðja dynamicminni, Til að prófa þessa tilgátu. við þróuðum eins dags, tveggja ófyrirséð mismununarverkefni sem við sameinuðum við fjöleininga skráningu á CAl taugafrumum í hippocampus og orsakafræðilegri meðferð á taugamótum innan hippocampus. Niðurstöður okkar sýna fram á hlutverk nýrra framsetninga sem byggjast á samvirkni við að kóða viðbúnaðarupplýsingar og styðja við kraftmikla endurheimt minni.

1Medical Research Council Brain Network Dynamics Unit, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Bretlandi

2Physiological Laboratory, Department of Physiology Development and Neuroscience, University of Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Bretlandi

3Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Bretlandi

Niðurstöður

Mýs læra og sækja á kraftmikinn hátt tvo nýja hegðunartilvik á hverjum degi

Við stofnuðum fyrst eins dags hegðunarhugmynd sem nýtir kraftmikið minni (Mynd 1). Mýs voru upphaflega forþjálfaðar til að safna tímabundið tiltækum (5-sekúndu) dropa af súkrósa úr vökvaskammtara eftir að heyrnarbending var kynnt (fyrirþjálfunarfasi l; aukin gögn mynd 1). Í kjölfarið upplifðu dýr nýjan námshólf á hverjum degi, sem var skilgreind af nýrri staðfræði, tveimur nýjum settum af veggfestum LED skjáum og tveimur nýuppsettum skammtara (forþjálfunarfasi 2; Aukin gögn mynd 1). Í þessari kennsluskýringu fundu dýr eftirfarandi reglu: Strax eftir tóninn gefur annar skammtari dropa af súkrósalausn en hinn gefur samtímis beiskri(kínín)lausn; báðir droparnir eru fáanlegir tímabundið. Mikilvægt er að pörun skammtara og lausnar var háð því hvor af tveimur settum LED vísbendinga er upplýst samhliða tóninum (Mynd la,b). Þegar dýr náðu að meðaltali 80 prósenta frammistöðu í þessum forþjálfunarfasa, byrjuðum við síðan á þjálfunarfasa, sem innihélt þrjú stig á hverjum degi (mynd Ic). Á fyrsta stigi könnuðu dýr nýja námshólfið í tveimur lotum, hvert með öðru af tveimur LED-settum sem er stöðugt upplýst en án tónakynningar eða fallafhendingar, auk annarrar könnunarlotu í stjórnunar(verkefnatengdum) girðingum ("könnunarstigi"; mynd, lc og aukin gögn mynd.2a). Á öðru stigi lærðu dýr að tengja hvert ljósdíóðasett við tón-kveikt sending af sértækri dropaútkomu á hverjum skammtara yfir fjórar lotur sem skiptast á milli virkra ljósdíóða ("Learming'stage; mynd lc).

eyðimerkur cistanche fríðindi

Við vísum til þessara félaga sem LED-skilgreindra hegðunar "viðbúnaðar" (Xand Y, mynd, la), þar sem dýr læra tvo nýja viðbúnað á hverjum degi (útvíkkuð gögn mynd 2b). Meðan á námi stóð, þróuðu mýs fljótt árangursríka nálgunarsvörun við rétta (súkrósa) skammtara yfir röngum (kínín) skammtara í hverju tilviki (mynd ld, e og útvíkkuð gögn mynd 2b). Á lokastigi sem framkvæmt var í lok kl. á hverjum degi (einni klukkustund eftir að námi loknu) var minni fyrir nýlærða viðbúnaðinn prófað í rannsakandi lotu þar sem tónninn var sýndur án dropasendingar á meðan skipt var á gervi-handahófi á milli LED-settanna tveggja ("Probe" stig; mynd; .1c). Í þessum könnunarprófunum héldu mýs áfram að bera kennsl á réttan skammtara (mynd, 1f og útvíkkuð gögn mynd 2c). Minnisframmistaða á tilteknum degi var ótengd því sem var daginn áður (útvíkkuð gögn mynd 3a) og var haldið þegar meðaltal var reiknað yfir alla frammistöðu rannsakanda fyrir hverja einstaka mús (útvíkkuð gögn mynd 3b).

Ennfremur, þó að dýr hafi gert fleiri mistök í fyrstu könnunarprófuninni eftir að skipt var um ljósdíóða samanborið við hinar tilraunirnar (útvíkkuð gögn mynd. 3c), var engin versnun á frammistöðu eftir því sem leið á rannsóknalotunni (útvíkkuð gögn mynd 3d). Þannig lærðu mýs með góðum árangri að greina á milli tveggja nýrra hegðunartilvika á hverjum degi og sóttu á sveigjanlegan hátt minningu um þessa mismunun, sem gaf hugmyndafræði til að rannsaka taugaundirlag kraftmikils minnis.

Nýkomin millisekúndna-tímakvarða samvirkni mismunun á hegðunartilvikum

Til að kanna hvort framkominn samvirknikóði myndist í verkefni okkar, fylgdumst við með CAl taugafrumum hippocampus á æfingadögum. Við þjálfuðum fyrst bayesískan flokkara til að afkóða ríkjandi viðbúnað á tilraunagrundvelli frá bæði meðalskothraða helstu taugafrumna og skammtímabundinni fylgni (25-ms) tímabundin fylgni milli taugafrumna. Uppstokkun tímabundinna fylgni milli rannsókna, en viðhalda meðaltali skothraða prufu fyrir prufu, skert verulega umkóðun á áframhaldandi viðbúnaði (Mynd 2a; Útvíkkuð gögn Fig.4a). Þar að auki voru viðbragðsupplýsingar í tímabundnum fylgni eingöngu verulega skertar þegar skipt var um toppa til að eyðileggja samvirkni á stuttum tíma en viðhalda fylgni vegna hægra sveiflna á skothraða íbúa í hverri rannsókn (mynd 2b). Fylgni á stuttum tíma hafði einnig marktækt útskýrt dreifni fyrir ófyrirséð verkefni (mynd 2c). Þessar niðurstöður bentu til þess að viðbúnaðartengdar upplýsingar væru til staðar í samvirkni á stuttum tíma umfram upplýsingarnar í hleðslutíðni einnar tauga.

Til að kanna mikilvægi verkefnis viðbúnaðartengdrar samvirkni, einangruðum við samvirknimynstur sem voru hreiður innan 25- ms tímaglugga26sérstaklega í hverjum viðbúnaði innan námsskýringar. Við táknuðum hvert mynstur með þyngdarvigru sem inniheldur framlag hverrar taugafrumu til samvirkninnar sem liggur til grundvallar því mynstri (Mynd 2d). Þessi samvirknimynstur voru frábrugðin þeim sem dregin voru út í viðmiðunargirðingunni (Mynd 2e, f), sem sýnir staðbundna samhengisvaltæka tjáningu þeirra. Að auki mismunuðu sum námslokamynstur þessum tveimur viðbúnaðartilvikum, þar sem þau voru sértæk fyrir annað hvort X eða Y(Mynd 2e,f; Ítarleg gögn mynd 4b; appelsínugult). Til að kanna hagnýta þýðingu slíkra mynstra bárum við þau saman við samsvarandi hóp. af því að læra girðingarmynstur með mikilli líkingu á milli viðbúnaðar (Mynd 2e,f Ítarleg gögn Mynd.4b; blá). Við vísum til þessara sem ófyrirsjáanlegra samvirknimynsturs og óbreytanlegrar samvirknimynsturs. Taugafrumur sem lögðu mest til tiltekins mynsturs eru héðan í frá kallaðar "meðlimir" þess mynsturs (sjá Aðferðir).

Við staðfestum að fyrir meðlimi sama ófyrirséðs aðgreiningar, en ekki óbreytilegt, var mynstrið meira tengt í einu viðbúnaðinum en hinum (mynd 3a). Mikilvægt er þó, að meðlimir ófyrirsjáanlegra mismununarmynstra voru ekki sértækir fyrir viðbúnað (mynd 3b; útvíkkuð gögn mynd 4c), óháð aðildarþröskuldinum sem notuð var (útvíkkuð gögn mynd 4d, e); og eru þar af leiðandi aðskiljanlegar frá áður tilkynntum samhengisstýrðum taugafrumum2-29. Þar að auki var slík samvirkni-undirstaða ófyrirséð mismunun ekki útskýrð af mismun á tímabundnum skoteiginleikum einstakra meðlima taugafrumna milli ófyrirséðra (mynd 3c-e). Ennfremur voru meðlimir ófyrirsjáanlegra munsturs ekki stilltir á markmiðið (Mynd 3fg) og tilkynntu því ekki um feril að markmiði 30. Við tókum heldur ekki eftir neinum mun á þátttöku taugafrumna meðfram þverás CAl til ófyrirsjáanlegrar mismununar og óbreytileg mynstur (52,1 prósent og 48,2 prósent af taugafrumum mynsturmeðlima sem finnast í nærliggjandi og fjarlægum CAl, í sömu röð; Nákvæmt próf Fisher: líkindahlutfall =1.17; P=0.55), engin aðgreining eftir heilahvel ( Útvíkkuð gögn mynd 4f) og enginn munur á þátttöku taugafrumna frá djúpu eða yfirborðslegu CAl pýramída undirlagi yfir í ófyrirséð mynstur samanborið við óbreytt mynstur (39,9 prósent og 28,4 prósent af taugafrumum mynsturmeðlima, í sömu röð; Nákvæmt próf Fisher: líkur hlutfall=1.44; P-0.20). Hins vegar sáum við tilhneigingu í átt að ófyrirsjáanlegum samvirknimynstri meðlimum sem skjóta á fyrri þetafasa samanborið við meðlimi óbreytanlegrar óbreytanlegrar mynstrum (útvíkkuð gögn mynd 4g). Á heildina litið benda þessar niðurstöður til nýrrar, skammtímabundinnar taugasamvirkni sem byggir á mismunun á hegðunartilvikum í hippocampal CA1.

eyðimerkur cistanche fríðindi

Næst spurðum við hvort samvirknimynstur sem mismuna ófyrirséð tengist viðbúnaðarnámi. Þegar við fylgjumst með styrk hvers mynsturs (Mynd 2d) með tímanum, komumst við að því að óbreytt mynstur fór að aukast að styrkleika við upphaflega könnun á nýju hólfinu. á hverjum degi, áður en dýr upplifðu viðbúnað við verkefni, jókst styrkur þeirra enn frekar og hækkaði síðan á meðan á námi stóð (Mynd 4a; Útvíkkuð gögn mynd 5a,b). Aftur á móti var samvirkni sem mismunaði ófyrirséð stöðugri meðan á könnun stóð en jókst verulega við ófyrirséð nám (mynd 4a; aukin gögn mynd 5a, b). Mynsturstyrking meðan á námi stendur endurspeglaði aukna tímabundna fylgni á milli virkni meðlima frekar en breytingar á meðaltal skothraða þeirra (útvíkkuð gögn mynd, 5c, d). Ennfremur jókst sambrenning óbreyttra mynsturmeðlima við skarpbylgju/gára eftir-samanborið við svefn fyrir könnun, og jókst aftur í svefnlotu eftir að hafa lært, á meðan meðlimir sem mismuna óbreyttu mynstur jók aðeins skarpa bylgju/gára. cofiring eftir viðbragðsnám (Mynd.4b,c). Þannig var greinarmunurinn á óbreytilegum og ófyrirséðum mynsturmeðlimum ekki jafngildur muninum á áður lýstum „stífum“ og „plasti“ frumum31. Þar að auki endurspegluðu niðurstöður okkar ekki einfaldlega framsetningu á verðlaunuðum/frávikum stöðum2/þar sem mynsturstyrkur var reiknaður utan skammtarastaðsetningar, né voru þær einfalt endurspeglun á mismunandi hegðun dýrsins á milli viðbúnaðarins tveggja (þ. mynd 5e). Mikilvægt er að endurupptaka á ófyrirséðum mynstrum við endurheimt minni spáði frammistöðu tilrauna fyrir tilraun; þessi mynstur voru sterkari áður en þau voru rétt, samanborið við röng, hegðunarviðbrögð við tónframsetningu (mynd 4d; útvíkkuð gögn mynd 5f). Þessi ófyrirsjáanlega og afkastatengda endurkoma á CAl samvirkni tengdist hvorki skothraðaskekkju meðlima taugafrumna né hlaupahraða dýra (útvíkkuð gögn mynd 5gh) og var sérstaklega fjarverandi þegar dýr stóðu sig við tækifæri (þ.e. þegar rétt og rangar tilraunir voru jafngildar, útvíkkuð gögn mynd 5i). Aftur á móti var styrkur óbreyttra mynsturs ekki tengdur frammistöðu minnis í tilrauna-til-prófi (mynd 4d). Þar að auki, á meðan það voru viðbragðstengdar upplýsingar í lengri (1-sekúndu) samvirkni á tímakvarða (útvíkkuð gögn mynd 5j), spáði endurupptaka á viðbragðsmismunandi samvirkni á öðrum tíma á könnunarlotunni ekki frammistöðu minni (framlengdur Gögn mynd, 5k). Þessar niðurstöður sýna að CAl taugafrumur eru smám saman skipulögð meðan á námi stendur til að mynda millisekúndna samvirknimynstur sem táknar nýlærða ófyrirséða aðstæður, sem síðan eru settar á ný í tilraunaskyni við endurheimt minnis.

Sérstök staðbundin stilling á ófyrirsjáanlegum og óbreytilegum samvirknimynstri

Við könnun á nýju umhverfi geta CAl taugafrumur með staðsviðum sem skarast myndað staðbundið samvirknimynstur,17,32. Til að kanna staðbundna stillingu samvirknimynstra við ófyrirséð nám, reiknuðum við fyrir hvert greint mynstur landkortið sem samsvarar tímaferli virkjunarstyrks þess, sem og einstök skothraðakort hverrar taugafrumna. Samvirkni sem mismunaði ófyrirséð var áberandi minna staðbundin en samvirkni óbreytt (Mynd.5a-d og Extended Data Fig.6). Þetta var samhliða minna staðbundnu skoti á meðlimum sem mismuna ófyrirséð mynstri miðað við hliðstæða þeirra sem ekki eru óbreyttir (útvíkkuð gögn mynd Ta,b), þar sem meðlimir sem mismuna viðbúnað sýna einnig tilhneigingu í átt að fleiri staðreitum innan ákveðinnar lotu samanborið. til ófyrirsjáanlegra meðlima (Extended Data Fig, 7c). Þar að auki, á meðan meðlimir tiltekins óviðbragðs-óbreytilegs mynsturs höfðu skarast skotsvið, voru meðlimir tiltekins ófyrirséðs mismununarmynsturs verulega minna staðbundna fylgni (mynd 5a, b, e; útbreidd gögn mynd 6). Þessi veikari landlæga skörun kom fram óháð því hvaða aðildarþröskuldi sem notaður var (útvíkkuð gögn mynd 7d, e) og var sterk fyrir mismun á tímabundinni fylgni meðal meðlima topplesta (útvíkkuð gögn mynd 7f. Að auki, á meðan óbreytt samvirkni var staðbundin hlutdræg í átt að staðsviðum meðlimtaugafrumna þeirra, var þessi hlutdrægni marktækt veikari fyrir ófyrirséð mynstur (Extended Data Fig. 7g,h), Þessi niðurstaða var staðfest með sérstakri greiningu sem sýndi lægri staðsviðslíkingu taugafrumnapara með mikla útskýrða dreifni fyrir ófyrirséð samanborið við taugafrumupör með lágt útskýrt dreifni (útvíkkuð gögn mynd 7i). Að lokum fundum við engar vísbendingar um að ófyrirséð mismunun eftir tilteknu samvirknimynstri endurspegli ófyrirséða staðbundna endurkortlagningu á meðlimtaugafrumum. Einstakur meðlimur af annarri hvorri mynsturtegundinni var að meðaltali líkari á fundum með mismunandi viðbúnaðarlotum en fundum með sama ófyrirséð (mynd. 5f,g; Útvíkkuð gögn mynd. 7j), jafnvel þegar samsvarandi staðbundin samhengi meðlima munsturs sem mismunar viðbúnaði við hliðstæða óbreyttra hliðstæðna (útvíkkuð gögn mynd 7k). Þar að auki, meðlimir sama ófyrirséð-mismununarmynsturs voru staðbundnar fylgnir við hvert annað yfir lotur á valinn viðbúnaði þeirra eins og þeir voru yfir fundi af gagnstæðum viðbúnaði (Extended Data Fig.7). Á heildina litið sýna þessar niðurstöður að óbreytt samvirkni veitir sterka staðsetningar með því að binda staðbundnar samræmdar taugafrumur. Aftur á móti sauma ófyrirséð mynstur saman taugafrumum, óháð staðbundinni virkni þeirra, sem gefur tilefni til staðbundinnar samvirkni í samræmi við sérhæfingu í að tákna áframhaldandi hegðunarviðbúnað.

CA3-→CA1 inntak eru nauðsynleg til að mismuna samvirkni og kraftmikla minnisupptöku

Að lokum, til að takast á við starfrænt hlutverk ófyrirsjáanlegrar samvirkni, reyndum við að bera kennsl á og meðhöndla taugabraut sem nauðsynleg er fyrir myndun þeirra. CAl samvirkni gæti reitt sig á taugamótainntak frá endurteknu tengdu uppstreymis hippocampal CA3 svæði33,34, og nýleg vinna bendir til mikilvægs minnismerkis hlutverks vinstri CA3(CA3L) inntaks til CA135,36. Í samræmi við það, umbreyttum við CA3-pýramída taugafrumum Grik{{10}}Cre músa með gulu ljósdrifnu róteindadælunni Archaerhodopsin-3.0(Mynd 6a,b); tvíhliða ígræðsla tetrodes og ljósleiðara leyfði ennfremur samtímis eftirlit með og ljósafhendingu til CAl ensembles. Ljósafhending sem miðar að CA3-axónum í CAl meðan á námi stóð dró verulega úr krafti þeta-hreiðra hægra gamma, en ekki miðgamma, sveiflna í CAl (mynd 6c; aukin gögn mynd 8a-c), í samræmi með tillögu um að CAl hægfara gamma sveiflur tilkynni um komandi CA3 inntak37,38. Þó að bæla CA3L→CAl inntak varðveitti bæði skipulag CAl taugafrumna í samvirknimynstri meðan á námi stóð og styrkur slíkra mynsturs á ný við endurheimt minni (Extended Data Fig. 8d,e), breytti þessi inngrip upplýsingainnihald CAl samvirkni. Í fyrsta lagi var dreifing á milli ófyrirséðs mynsturslíkinda og styrkleikahlutfalls breytilegs færð í átt að óviðeigandi óbreytileika (mynd 6d, e; útvíkkuð gögn mynd 8f, útvíkkuð gögn mynd 9). Í öðru lagi minnkaði þessi meðhöndlun útskýrða breytileika fyrir ófyrirséð í stuttum tímalengdum pörunarfylgni (Unbreidd gögn mynd 8g). Í þriðja lagi var Bayesísk afkóðun á ófyrirséðum með því að nota slíka skammtímasamvirkni verulega skert með CA3L→CAl inntaksbælingu (útvíkkuð gögn mynd 8h). Á hegðunarstigi hafði það að bæla CA3-→CAl-inntak valkvætt meðan á námi stóð engin áhrif á áframhaldandi frammistöðu (útvíkkuð gögn mynd 8i) en minnkaði minnisframmistöðu niður í tilviljunarstig í síðara rannsakandaprófinu einni klukkustund eftir það, þar sem var engin inntaksbæling (mynd 6f). Þessi dulda minnisskerðing sást þegar mýs þurftu að sækja tvö ófyrirséð á sveigjanlegan hátt (Mynd 6f; Útvíkkuð gögn mynd. 8j-1), en ekki þegar þeir sóttu aðeins einn viðbúnað (útvíkkuð gögn mynd 8m). Þar að auki var sveigjanleg minnissókn varðveitt eftir að hafa bælt hægri CA3 inntak til CAl (Extended Data Fig 8n-u). Saman sýna þessar niðurstöður að skammtímaupplýsingar um CAl samvirkni byggðar á viðbragðsupplýsingum krefjast CA3L inntaks og eru nauðsynlegar fyrir kraftmikla endurheimt tveggja óviðbragðsminni.

Umræða

Í þessari rannsókn greinum við frá samvirkni sem byggir á hippocampal kóða fyrir kraftmikla endurheimt minni á skammvinnum hegðunartilvikum. Kóðunarupplýsingar eru nýkominn eiginleiki samvirkni meðal margra taugafrumna (útvíkkuð gögn mynd 10a) gerir skilvirka mismunun á nýlegum viðbúnaði á hverjum degi, án þess að einstakar taugafrumur séu gerðar til að tákna slíkar skammlífar vitræna breytur. Hið nýja eðli þessa kóða bendir á samvirkni á stuttum tíma sem aðaleinkenni taugavirkni sem er notuð til að umrita upplýsingar og leiðbeina vitsmuni, frekar en að gegna aðeins aukahlutverkum, eins og að skipuleggja r stöðugleika kóða sem byggja á stakri taugafrumuhraða. Sérstaklega sýna niðurstöður okkar að samvirkni millisekúndna tímakvarða hentar mjög vel fyrir minnisstafavinnslu skammvinnra upplýsinga: hún er fljótt mynduð og endurheimt auðveldlega til að styðja við sveigjanlega endurheimt minni. Taugasamvirkni á millisekúndna tímakvarða getur helst sýnt spike-time-dependent plasticity (STDP) 11,12,39 til að koma kóðanum hratt á stöðugleika í minni. Aftur á móti, á meðan samvirkni á öðrum tíma mælikvarða innihélt viðbragðsupplýsingar í verkefni okkar, var endursetning hennar við kraftmikla endurheimt minni ekki spá fyrir um frammistöðu tilrauna fyrir tilraun, samvirkni á öðrum tíma gæti sýnt hægari mýkt og þar af leiðandi hentað betur fyrir stöðuga framsetningu af langlífum viðbúnaði.

Niðurstöður okkar veita einnig nýja innsýn í hlutverk fylgni taugavirkni við að leiðbeina samhengishegðun. Staðbundin endurkortlagning, þar sem mynstur staðbundinnar fylgni milli höfuðfrumna í hippocampus gera ótvíræða mismunandi staðbundnu samhengi, hefur verið lagt til sem taugagrundvöllur fyrir samhengisnám23. Í þessari rannsókn, sjáum við að ófyrirséð mismunun samvirkni er ekki spegilmynd af staðbundinni endurkortlagningu. Þess í stað eru niðurstöður okkar í samræmi við þá skoðun að staðbundin endurkortlagning gæti verið sérstakt dæmi um almennara fyrirbæri „tímabundinnar endurkortunar“, þar sem tímabundin fylgnibygging taugafrumna er mismunandi eftir mismunandi samhengi23. Reyndar, í verkefnum þar sem dýr verða að gera ólíka staðbundna viðmiðunarramma ótvíræða, er millisekúndna samvirkni tímakvarða sterk fylgni hegðunarmismununar frá augnabliki fyrir augnablik í mismunandi samhengi, bæði í netkerfum sem sýna staðbundna endurkortlagningu2 og þeim sem gera það ekki25. Þetta er einnig í samræmi við lesendamiðaða sýn á taugakóða² þar sem neðanstraums lesandi/virkjataugafrumur geta greint tímabundna, en ekki staðbundna, fylgni meðal inntaktaugafruma þeirra. Athyglisvert er að ein spá úr þessu kóðunarkerfi er sú að neðanstraums móttakarataugafrumur „lesi“ innkomnar upplýsingar, sýndar sem nýja eiginleika sameiginlegrar virkni margra taugafrumna, með því að greina viðeigandi mynstur millisekúndna tilviljunar inntaks frá ótal öðrum inntakum sem þær fá5 . Slík afkóðun getur verið útfærð með "lesara" neti40 eða jafnvel einni "lesara" taugafrumu41 (sjá einnig útbreidd gögn mynd, 10b).

Niðurstöður okkar staðfesta ennfremur að til að "skrifa" millisekúndna samvirknikóða fyrir lærðar ófyrirséðar aðstæður í minni, þá eru CA3-→ Kalainntak nauðsynlegar. Hvort þetta tengist hliðarskiptingu í upplýsingainnihaldi, vinnslu og/eða mýkt35,4 CA3→CAl inntaks á eftir að rannsaka. Engu að síður sýnum við að mismunandi gerðir af samvirknimynstri sýna eigindlega aðgreinda starfræna mýkt. Þó að óbreytt mynstur þróast við könnun og endurvirkjast í skörpum bylgju/gárum á tímum án nettengingar (svefnhvíldar) eftir rýmiskönnun, sýna ófyrirsjáanleg mynstur sterka aukningu á styrk meðan á námi stendur og eru endurvirkjuð án nettengingar í skörpum bylgju/gárum eftir viðbragðsnám. Þannig sýna bæði óbreytt og aðgreiningarmynstur einkenni áður lýstra "plast" frumna, þó í mismunandi hegðunarástandi. Þetta er í samræmi við verkaskiptingu milli samvirknimynstra hippocampus, þar sem óbreytt mynstur endurspeglar eftirlitslaust nám um staðbundna uppbyggingu umhverfisins, og ófyrirséð mynstur sem styðja sveigjanlega minnistýrða hegðun. Alls opna niðurstöður okkar ný sjónarhorn fyrir reynslu- og líkanarannsóknir í framtíðinni til að útskýra aðferðir til að skrifa og lesa upplýsingar sem byggjast á samvirkni og til að tengja kóðunarkerfi yfir marga tímakvarða íbúavirkni.

Hvernig er hægt að skrifa og lesa kóðann?

Hippocampus er fellt inn í breiðari net heilaberkis- og undirbarkabygginga sem geta miðlað eða mótað myndun samvirknikóðans sem við lýsum hér (skrifa) og síðari notkun hans af taugafrumum neðanstreymis (lestur) til að velja sértæka hegðun. Hér að neðan gerum við grein fyrir tilgátum um mögulega aðferðir fyrir bæði ritunar- og lestrarferli.

Við sýnum nauðsyn CA3--CA-inntaks meðan á námi stendur til að tjá nýjan samvirknikóða fyrir skammvinn hegðunartilvik, sem opnar glugga inn í sköpunaraðferðirnar sem eru í leik. CA3 inntak frá vinstra heilahveli í músum sýnir sterkari langtímamýkingu35,42, þar á meðal STDp2, og taka helst þátt í langtímaminni samanborið við hægri CA3 inntak35,6. Slíkur munur á mýkt getur verið hluti af aðferðinni þar sem ófyrirséð mynstur er styrkt meðan á námi stendur. Hið kraftmikla minnisverkefni sem við metum hér krefst hraðrar öflunar og stöðugleika á viðbragðsupplýsingum (innan 30 tilrauna í hverri viðbúnaði yfir ~ 3 klukkustundir) sem og hraðrar og sveigjanlegrar endurheimtar í minnisprófinu (klukkutíma eftir nám, með tíðum, gervitilviljanaskipti í ófyrirséð). Slík hröð minnisminnisvinnsla getur helst verið kóðað með samvirkni á stuttum tíma þar sem STDP kerfi eru líklegri til að koma hratt á stöðugleika í taugafrumum innan skamms (10 sekúndna ms) samanborið við það innan lengri(ls) glugga1,239. Reyndar sýnum við að stutt (25 ms) en ekki lengri (ls) samvirkni á tímamörkum er endurvirkjuð til að spá fyrir um frammistöðu (mynd 4d; Ítarleg gögn mynd 5k). Hins vegar er einnig mögulegt að önnur mýkingaraðferðir séu að spila (þar á meðal ekki taugamótandi). Þó STDP gæti komið á stöðugleika á millisekúndna tímakvarða samvirknimynstri, hvaða ferli mynda slíka ófyrirséða samvirkni í fyrsta lagi? Taugafrumur í dentate gyrus, tveimur taugamótum framan við CAl, hafa verið bendlaðir við mynstur aðskilnaðarferla sem gætu verið nauðsynlegar fyrir samhengishegðun43 og geta gert það með mismunandi millisekúndnatímasamvirkni25. Ennfremur eru vísbendingar um vinstri yfirráð í tjáningu á virknimerkinu cFos í tannhjólinu við könnun á nýjum hlutum. Mikilvægt er að á meðan CA3 taugafrumur á einu heilahveli senda samskonar vörpun til andstæða heilahvelsins33, virðast heilahvelin tvö halda virknimun í vörpun sinni til CA35,2 sem við miðum beint við.

Slík lateralization gæti að hluta til stafað af þróun lateralization þátta sem taka þátt í aðgerðaleysi og mýkt45, sem getur verið sterkur fyrir hugsanleg samstillingaráhrif commissural vörpun. Það er því líklegt að sambland af hliðraðri vinnslu á samhengisupplýsingum, sem byrjar strax í mynsturaðskilnaðarhringrásum tannhjólsins, og hliðlægri mýkt við CA3-CAl taugamót stuðla að myndun og stöðugleika nýrra ófyrirsjáanlegra mismunamynstra í CAl, í sömu röð. Í ljósi þess að ófyrirséð mismununarmynstur koma fram við nám frekar en staðbundna könnun (Mynd 4a), er myndun þeirra ekki einfaldlega endurspeglun á skynjunarmun á milli LED skjáanna tveggja (sem eru einnig aðgreindir í könnunarlotum X0 og YO) en tengist þess í stað mismunandi verðlaunaviðbúnaði sem dýrið verður að læra til að greina. Reyndar benda nýlegar vísbendingar til þess að taugamismunun á sérstöku staðbundnu samhengi í CAl, en ekki dentate gyrus, tengist hegðunarmismunun þessara samhengis46, sem bendir til viðbótarhliðar á hegðunarlega mikilvægur umhverfismunur á tannbeygju og CA1. Hvernig slíkum hegðunarupplýsingum er miðlað til CAl er óljóst eins og er og getur falið í sér inntak frá framhliðarberki*7. Niðurstaðan sem lýst er hér, að framkominn samvirknikóði í hippocampal CAl er nauðsynlegur fyrir kraftmikla endurheimt ófyrirsjáanlegrar mismununar, mun hvetja til síðari reynslu- og líkanarannsókna sem útskýra víxlverkun milli hringrása sem taka þátt í að búa til slíka hagnýta samvirkni.

Hvernig er samvirknikóði hippocampus fyrir ófyrirséð afkóðun af taugafrumum í straumi á framkvæmda- og hreyfisvæðum til að kalla fram viðeigandi hegðun í hverju tilviki? Taugafrumur í heilaberki hafa himnutímafasta á bilinu 10-30ms sem þýðir að sameinandi inntak frá taugafrumum sem eru samvirkar á 25-ms tímakvarðanum sem við rannsökum hér getur sýnt árangursríka tímasamantekt í niðurstraums ("lesandi") taugafrumum dendrítar og stuðla að því að það stingist. Þar að auki, samhliða taugamótavirkjun innan þessa tímaglugga er í samræmi við upphaf virkra, spennustýrða leiðni í dendritum, sem gerir yfirlínulegri samantekt þeirra48. Þetta getur einnig þjónað sem aðferð til að gera aðgreiningu mismunandi mynstur samvirkni með einni lesandataugafrumu, þar sem aðföng sem eru helst í rýmisþyrpingum á einstökum dendritum munu vera líklegri til að kalla fram slíka ólínuleika en dreifðari inntak4, jafnvel þegar meðaltaugamótaþyngd slíkra inntaka eru óaðgreinanleg(Unbreidd gögn mynd 10b). Þetta myndi leyfa sértækan lestur á nýkominni samvirkni, þar sem lesendur myndu ekki gera ótvíræðu um uppsögn einstakra meðlima í ófyrirséðum samvirknimynstri, aðeins samvirka virkni þeirra. Einnig hefur verið stungið upp á öðrum eintauga- og nettengdum samvirknilestraraðferðum1041. Í öllum þessum tilfellum ætti hið hraða (10s af ms) eðli þessa kóða að leyfa hraða vinnslu á viðbragðsupplýsingum sem styðja við hröð hegðunarviðbrögð í umhverfi sem er að breytast. Þessar útlistuðu frambjóðendaaðferðir þar sem hægt er að lesa nýja samvirknikóða með niðurstreymisrásum má prófa í framtíðinni ex viva in Vivo og í kísilrannsóknum.