Alzheimer-sjúkdómstengd SNP Rs708727 í SLC41A1 gæti aukið hættuna á Parkinsonsveiki: Skýrsla úr stækkaðri slóvakískri rannsókn hluta 1

Ágrip:

SLC41A1 (A1) SNP rs11240569 og rs823156 tengjast breyttri hættu á Parkinsonsveiki (PD), aðallega í Asíubúum, og rs708727 hefur verið tengt við Alzheimerssjúkdóm (AD). Í þessari rannsókn höfum við skoðað möguleg tengsl þriggja áðurnefndra SNP og rs9438393, rs56152218 og rs61822602 (allir þrír liggja á A1 verkefnissvæðinu) við PD í slóvakíska íbúanum.

Parkinsonsveiki er taugasjúkdómur sem hefur oft áhrif á getu fólks til að hreyfa líkama sinn, en margir vita kannski ekki að Parkinsonsveiki getur einnig haft áhrif á minni fólks. Þó að þetta gæti valdið sumum áhyggjum, þá eru hlutir sem við getum gert til að bæta minni okkar og viðhalda líkamlegri og andlegri heilsu.

Fyrst skaltu skilja tengsl Parkinsonsveiki og minni. Parkinsonsveiki eyðileggur fyrst og fremst taugavef, sérstaklega dópamín taugafrumur, sem eru mikilvægar fyrir hreyfisamhæfingu líkamans. Á sama tíma hafa dópamín taugafrumur einnig áhrif á vitræna hæfileika okkar, þar á meðal athygli, vinnsluminni og framkvæmdastarfsemi. Þess vegna, á fyrstu stigum þróunar Parkinsonsveiki, geta komið fram einkenni minnistaps, sem mun versna smám saman.

Í öðru lagi ættum við að skilja hvernig á að viðhalda góðu minni. Þó að Parkinsonsveiki geti verið áhyggjuefni, þá eru til leiðir sem við getum hjálpað til við að viðhalda góðu minni. Til dæmis geta ráðstafanir eins og góður svefn, hollt mataræði, hófleg hreyfing og stöðugt að læra nýja hluti hjálpað okkur að viðhalda góðu minni. Að auki hefur félagsmótun einnig verið sýnt fram á góð vitræna þjálfun sem stuðlar að reglulegri þjálfun á taugastarfsemi heilans.

Að lokum ættum við að halda jákvæðu viðhorfi. Þó að Parkinsonsveiki geti haft áhrif á líkamlega og vitræna virkni einstaklingsins, ættum við ekki að láta það verða aðaláherslan í lífi okkar. Þess í stað ættum við alltaf að viðhalda jákvæðu hugarfari og hafa dagana eins ánægjulega og kærleiksríka og mögulegt er.

Í stuttu máli má segja að Parkinsonsveiki tengist minni, en við getum hjálpað til við að viðhalda góðu minni með nokkrum ráðstöfunum og aðferðum. Auk þess ættum við líka að viðhalda jákvæðu viðhorfi til að takast betur á við ýmsar áskoranir. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta minni okkar. Cistanche getur bætt minni verulega, því Cistanche getur einnig stjórnað jafnvægi taugaboðefna, svo sem aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti, sem eru mjög mikilvægir fyrir minni og nám. Að auki getur kjöt einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái næga næringu og orku og þar með bætt orku og úthald heilans.

Smelltu á vita bætiefni til að auka minni

Af sex prófuðum SNPs höfum við greint aðeins rs708727 sem tengist aukinni hættu á PD í Slóvakíu. Minni samsætan (A) í rs708727 tengist PD í ríkjandi og algjörlega of ríkjandi erfðalíkönum (ORD=1.36 (1.05–1.77), p=0.02 og ORCOD {{11 }}.34 (1.04–1.72), bls=0.02). Ennfremur gæti arfgerðarþrískiptingurinn GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) skipt klínískt máli þrátt fyrir að sýna miðlungs (h Stærri en eða jafnt og 0,5) stærðarmun (h=0.522) á milli PD og viðmiðunarhóparnir.

RandomForest líkan hefur bent á að kraftur prófaðra SNPs til að greina á milli PD sjúklinga og viðmiðunar til að vera í meginatriðum núll. Hin auðkenndu tengsl rs708727 við PD í slóvakíska þýðinu leiðir til tilgátu að þessi A1 fjölbreytileiki, sem tekur þátt í erfðafræðilegri stjórnun á tjáningu AD-tengda gensins PM20D1, eigi einnig þátt í meinafræði PD (eða almennt í taugahrörnun) með sama eða svipuðu fyrirkomulagi og í AD.

Leitarorð:

Parkinsons veiki; Alzheimer-sjúkdómur; PARK16; Na+/Mg2+ skiptari; SLC41A1; einskirnisfjölbreytni.

1. Inngangur

Hlutverk magnesíums (Mg) homeostasis (MgH) í meinalífeðlisfræði Parkinsonsveiki (PD) er viðfangsefni áframhaldandi rannsókna og umræðu. Fjölbreytt svið Mg aðgerða í frumulífeðlisfræði og á stigi lífverunnar rökstyður þá forsendu að truflað MgH stuðli að hrörnunarferlum sem tengjast PD.

Magnesíum er nauðsynlegt fyrir frumuorku [1,2]. Það er nauðsynlegt fyrir ATP framleiðslu, stöðugleika uppbyggingu þess og líffræðilega virkni þess [1-3]. Á heildina litið truflar það hvatbera homeostasis (MH) á ýmsum stigum, allt frá skipulagi hvatberanna til ýmissa ferla hvatbera öndunar [1-6].

Náið samband MgH og MH er einnig sýnt með því að hvatberarnir þjóna sem aðalgeymir Mg2+ í frumunni [7]. Ennfremur hefur Mg and-apoptotic, proliferative og pro-vaxtar eiginleika, og innihaldsefni Mg homeostatic véla trufla frumu Akt/PKB og Erk1/2 pro-survival merkjagjöf [8-10].

Taugahrörnunarsjúkdómar, þar á meðal PD, einkennast á frumustigi af skemmdum á MH og orkustöðugleika frumunnar sem stafar fyrst og fremst af afbrigðilegum hvatvefsmyndun, ER-streitustjórnun, retromer virkni, ubiquitination og aðliggjandi próteinveltu, þ.e. þétt tengd við eðlilegar lífeðlisfræðilegar aðstæður [11-13].

Hlutverk Mg í þessum ferlum er aðeins skilið. Engu að síður er vitað að bæði umfrymissafnið (aðallega tryggt með kóensíminu TRPM7) og innra hvatbera/fylkisafnið (tryggt með ofurleiðandi Mg2+ jónarásinni Mrs2) Mg2+ er sérstaklega mikilvæg fyrir viðhald á himnugetu á innri hvatberahimnu (∆ψm) [2,4–6].

Sérhver dropi af fylki [Mg2+} sem rekja má til Mg-svelti frumanna, eða truflunar á Mrs2, veldur afskautun sem kallar fram hvatvef [14]. Nýlega hafa Zhao og félagar sýnt fram á að hár glúkósa framkallar dropa af innanfrumu [Mg2+] ásamt örvun hvatvefs í hFOB1.19 frumum (skilyrt ódauðleg fósturbeinfrumur, ATCC CRL-11372™) [ 15].

Styrkur Mg2+ í umfrymi og, óbeint, innan frumlíffæra (hvatbera, ER, Golgi) er háður Mg2+ flutningsefnum, sem mynda Mg2+ flutningshringrásina umfrymishimna [6]. Þessir flutningsaðilar eru sem hér segir: (1) kóensím TRPM7, aðal frumu Mg2+ innflæðisgátt og (2) Na+/Mg2+ skipti (NME) SLC41A1 (nánar nefnt A1) , aðal frumu Mg2+ útflæðisgáttin [6,16,17].

Reyndar hefur hópur Cornells sett fram þá tilgátu að útgefnu faraldsfræðilegu gögnin „styðji möguleikann á því að stökkbreytingar í genum sem skipta máli fyrir MgH myndu breyta PD áhættu“ en réttlæta „dýpri erfðagreiningar á PD sjúklingum“ til staðfestingar á því að SLC41A1 (nánar vísað til A1) og TRPM7 eru meðal þessara gena [18].

Um mögulega þátttöku NME A1 í upphafi og framvindu PD hafa Tucci og félagar greint tvö ný kóðaafbrigði af genum sem eru frá PARK16 staðlinum og eru aðeins til staðar í PD hópnum, nefnilega RAB7L1 (c.470A > G ; p.K157R) og A1 (c.1049C > T, p.A350V) [19]. Fyrrnefndi hópur Kolisek hefur einkennt A1 c.1049C > T sem aukna stökkbreytingu á virkni sem leiðir til „aukið Mg2+-útflæði framleitt af A1 afbrigði p.A350V“ sem gæti leitt til lengri tíma til að „krónískur innanfrumu Mg2+ - skortur, ástand sem er að finna á ýmsum heilasvæðum PD sjúklinga og sem eykur ferla sem kallar fram taugaskemmdir“ [20].

Lin o.fl. hafa í kjölfarið greint sjaldgæft tap á starfsemi afbrigði af A1 p.R244H í hópi 80 sjúklinga sem greindust með PD [21]. Fyrirkomulagið á bak við tap á virkni A1 er spurning um vangaveltur, þó að Tatarkova og félagar hafi nýlega lagt fram gögn sem gera það ljóst að "tilvist eða fjarvera, og þar með virkni A1, hefur áhrif á ferli hvatbera sem taka þátt í orkuframleiðslu" [ 1]. Þar að auki hafa Li og félagar nýlega tengt A1 afbrigði p.R285Q við PD [22].

Frekari tilraunavísbendingar um mögulega þátttöku A1 í PD hafa komið fram af Lin og félögum sem hafa sýnt fram á að Mg súlfat (MgSO4) verndar hugsanlega SH-SY5Y frumur gegn taugaeiturhrifum 6-hýdroxýdópamíns (6-OHDA ) [23]. Þeir hafa auk þess sýnt fram á að 6-OHDA dregur úr tjáningu A1 (og annarra magnesíótrópískra gena) í 6-OHDA-meðhöndluðum SH-SY5Y frumum og að MgSO4 getur snúið við hnignun þess [23]. Sami hópur hefur einnig lagt fram gögn sem leiða í ljós að í PD líkani hjá rottum breytir 6-OHDA tjáningu A1/A1 (bæði á RNA- og próteingildum), og að umfang þessarar breytinga er móttækilegt fyrir [ MgSO4] [23].

PARK16 staðsetningin samanstendur af fimm genum, nefnilega SLC45A3, NUCKS1, RAB7L1, A1 og PM20D1 [24]. Hlutverk þess í næmni fyrir PD hefur verið bent á í fjölmörgum erfðamengisvíðum tengslarannsóknum (GWAS) og rannsóknum á tilvikssamanburði. Þrjár A1 einkirnisfjölbreytni (SNP(s)) hafa verið ítarlega rannsökuð varðandi tengsl þeirra við PD.

Sýnt hefur verið fram á að aðal G samsætan af A1 fjölbreytileikanum rs11240569 (fyrir einkenni sjá töflu 1) í Han árgangi í Kína dregur úr hættu á sjálfvaktinni PD, þar sem fólk sem hefur GG og AG arfgerðina sýnir minni áhættu samanborið við þá sem hafa AA arfgerð [25]. Svipuð niðurstaða hefur fengist í rannsókn sem gerð var með írönskum hópi [26].

Annað A1 SNP, rs708727 (tafla 1), hefur verið rannsakað í breskum hópi, en engin tengsl milli þessa SNP og PD hafa fundist [19]. Hins vegar hefur þetta SNP verið tengt við Alzheimerssjúkdóm (AD) [27].

Um PD, rs823156 (tafla 1), er líklega það mest rannsakaða en er einnig umdeildast meðal A1 SNPs. Þetta SNP hefur verið tengt við PD í árgöngum frá meginlandi Kína [28], Japan [29] og Kóreu [30], en ekki í árgöngum frá Austur-Kína [31], norðurhluta Spánar [32] og Malasíu [33] ]. Bai og félagar hafa spáð, í kjölfar kísilgreininga, að rs823156 sem ókóðunlegt afbrigði af A1 "gæti haft áhrif á PD áhættu með því að breyta umritunarþáttabindandi getu genanna" [34].

Áður birt vinna hefur gert það augljóst að frumur stjórna magni Mg2+ útflæðis um A1 á stigi próteina og umritunarstigi [17,20,35,36]. Hins vegar er magn upplýsinga um skipulag verkefnisstjóra A1 og umritunarbindandi getu hans frekar af skornum skammti [34].

Árið 2019 gáfum við út rannsókn sem sýndi að þrjú áðurnefnd A1 SNP eru ekki tengd neinu næmi fyrir PD í slóvakíu íbúa, eins og sýnt er fram á með tíðnilegum tölfræði og vélanámi [37]. Mikil takmörkun á þeirri rannsókn gæti hafa verið tiltölulega fáir þátttakendur í bæði PD (150) og viðmiðunarhópnum (120).

Þess vegna hefur markmið þessarar rannsóknar verið tvíþætt, sem hér segir: (1) að skýra möguleg tengsl rs11240569, rs708727 og rs823156 í stærri hópi PD sjúklinga (150 + 358) og viðmiðunarsjúklinga ({{5} }}), og (2) til að raða frumkvöðlasvæði A1 í undirhópi PD sýna til að bera kennsl á mögulega SNP innan verkefnissvæðisins og til að kanna hugsanleg tengsl þeirra við PD.

2. Úrslit

2.1. Röðun á SLC41A1 verkefnisstjórasvæði

Sanger raðgreiningin og raðgreiningin var gerð í undirhópi 96 PD sjúklinga (allir frá PD Center í Martin). Brot af A1-hvatasvæðinu var rannsakað, sem spannar frá stöðu 205.814.626 til 205.812.988 á litningi 1. Röð brotsins var valin í samræmi við Genecopoeia gagnagrunninn [www.genecopoeia.com/ product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12} }promoter&prod_id=HPRM53412 (sótt 2. maí 2018)].

Genskipulag A1 og hvata/stýringarraðir þess er lýst á mynd 1. Raðgreiningin gerði kleift að bera kennsl á eftirfarandi fjóra SNP á A1 hvatasvæðinu: rs9438393, rs56152218, rs61822602 og rs14140564 (mynd 9438393). Næst notuðum við RFLP stefnuna til að skoða rs9438393 (takmörkun með Hpy166II), rs56152218 (takmörkun með NIaIII) og rs61822602 (takmörkun með BmrI) í undirhópi 100 viðmiðunarsýna. SNP rs144056491 var ekki skoðað í samanburðarhópnum vegna skorts á hentugri skerðingarensími.

ConSite [38] (tafla 2), tól á vefnum til að finna cis-stýrandi þætti í erfðafræðilegum röðum, var notað til að kanna hvort afbrigðið (minniháttar) samsætan fyrir hverja af fjórum fyrrnefndum SNPs breytti TF-bindingarsniði A1 hvatamaður með því að gera nýjan TF-bindingarstað eða með því að eyða þeim sem fyrir er. Sem inntak notuðum við 33 bp langar raðir, eina með viðmiðunarsamsætunni (meiri) og hina með afbrigði (minni) samsætu fyrir hverja SNP, í sömu röð.

Við rs144056491, sem er staðsett innan bindisstaðar umritunarþáttar p50, leyfa bæði aðalsamsætan (C) og minni samsætan (-, CC, CCC) væntanlega bindingu þessa umritunarþáttar (mynd 1). Tilvist aðalsamsætunnar (A) við rs9438393 gæti gert kleift að binda umritunarþáttinn FREAC-4 (tafla 2, mynd 1). Hins vegar, ef minni samsætan (G) er til staðar, þá er FREAC-4 bindisíðan ekki lengur þekkt af TF-bindandi forspárhugbúnaðinum. Við sama SNP leyfir minni samsætan væntanlega bindingu SP1, sem er ekki raunin í viðurvist meiri samsætunnar (tafla 2, mynd 1).

Meiri samsætan (T) við rs56152218 leyfir væntanlega bindingu Gata2, en samkvæmt spánni mun það ekki vera raunin í viðurvist minni samsætunnar (C). Á hinn bóginn gæti YY1 bundið minniháttar C-samsætu afbrigðið, en ekki meiriháttar T-samsætu afbrigðið (tafla 2, mynd 1). Samkvæmt in silico-spánni er SNP rs61822602 ekki staðsett í neinum TF-bindingaröðum (tafla 2, mynd 1).

Mynd 1. Genaskipulag A1 þar á meðal aðliggjandi andstreymis 50UTR. Samkvæmt Ensembl Transcript: SLC41A1-201 ENST00000367137.4 er þetta gen staðsett á litningi 1 og samanstendur af 11 exonum. Exon 1 táknar 50UTR (óþýtt svæði) og exon 2 inniheldur hluta af þessum 50UTR. 3 0UTR er innifalið í exon 11. Í fyrri rannsókn okkar rannsökuðum við þrjú SNP (stök núkleótíðafbrigði), nefnilega rs11240569, rs708727 og rs823156 í A1 [37]. Í þessari vinnu greindum við röð (1638 bp að lengd) sem staðsett er fyrir framan þetta geni.

Þessi röð nær yfir 50upstream röðina og að hluta til exon 1. Samkvæmt UCSC erfðamengivafranum [39] er röðin eftirlitssvæði sem táknað er með CpG eyjum (grænn rétthyrningur). Á þessu svæði hefur verið lýst verkefnislíkri auðkenni (EH38E1415811) og nálægri eykjandi einkenni (EH38E14112) (rauður og appelsínugulur rétthyrningur, í sömu röð).

Við höfum greint fjóra SNP (rs144056491, rs61822602, rs56152218 og rs9438393) í þessari röð. Í rs144056491 leiddi leit innan viðmiðunarröðarinnar og síðan í röðinni með afbrigðinu til auðkenningar á bindisæti fyrir umritunarþátt p50. Hjá rs9438393 leiddi leitin til auðkenningar á bindistað fyrir umritunarþátt FREAC-4 (A samsætuna). Hins vegar greindist enginn bindistaður í afbrigðisröðinni (G samsætu). Á sama SNP leyfir G samsætan bindingu SP1. Við rs56152218 gerir ráðandi T samsætan kleift að binda Gata2 og minni samsætuna á YY1.

For more information:1950477648nn@gmail.com