Alzheimer-sjúkdómur: Deilur í grunnvísindarannsóknum, mismunandi kenningar og ástæður fyrir misheppnuðum rannsóknum

Heilabilun samanstendur af safni vitræna og skynrænna einkenna, þar á meðal minnistap, samskiptaörðugleika, erfiðleika við skipulagningu og úrlausn vandamála, stefnuleysi og rugl, skertan lyktarskyn, sjónskerðingu, skynjunarleysi; og sálræn einkenni, þar á meðal persónuleika- og hegðunarbreytingar, þunglyndi, kvíði, ofskynjanir, skapsveiflur, æsingur og sinnuleysi.

Smelltu til að finna herba fyrir Alzheimerssjúkdóm

Heilabilun getur stafað af margvíslegum heilasjúkdómum. Algengasta orsök heilabilunar er Alzheimerssjúkdómur (AD) eða elliglöp af Alzheimer-gerð. Aðrar tegundir eru æðavitglöp, vitglöp með Lewy bodies, frontotemporal vitglöp, áfengistengd vitglöp, Downs heilkenni, Parkinsonsveiki vitglöp og HIV-tengd vitglöp [1,2].

AD, sem stendur fyrir 60–80 prósent greindra heilabilunartilfella, er ríkjandi, hrikalegur og langvinnur sjúkdómur sem byrjar með minnisleysi (minnisleysi) og þróast yfir í skapsveiflur, persónuleikabreytingar, skert samskipti (málstol) og skort á sjálfviljug hreyfifærni (apraxia), sem nær hámarki með hnignun andlegrar getu (agnosia) og að lokum og því miður dauða.

AD hrjáir venjulega sjúklinga á áttunda eða níunda áratug ævinnar, þar sem tíðni þess eykst eftir 65 ára aldur. Alþjóðlegar tölur um algengi AD eru ógnvekjandi [3] og sálrænar og fjárhagslegar umönnunarbyrðar á fjölskyldur með heilabilun og alþjóðlegt heilbrigðiskerfi eru ómældar. Bannandi tölfræði hefur staðfest AD sem djúpt ógnvekjandi alþjóðlega heilsukreppu.

Þrátt fyrir ömurlega tölfræði hefur rannsóknum á AD þróast jafnt og þétt og hefur myndast mikið safn flókinna bókmennta síðan upphaflega lýsingin á AD árið 1901 af Alois Alzheimer [4]. Hinar víðáttumiklu og stundum ruglingslegu AD bókmenntir krefjast sértækrar, gagnrýninnar og ítarlegrar skoðunar á AD staðreyndum áður en markvissar, verðmætar, upplýsandi, óhlutdrægar og brautryðjandi rannsóknir eru hannaðar, framkvæmdar eða birtar.

Mismunandi, og stundum misvísandi kenningar um orsökum AD, á meðan margar klínískar rannsóknir byggðar á ríkjandi kenningum um orsökum AD hafa hingað til ekki tekist að framleiða árangursríka sjúkdómsbreytandi eða læknandi meðferð [5]. Núverandi, viðurkennd AD lyf veita aðeins hóflega léttir á einkennum. Í þessu sérblaði í líflækningum vonast ég til að safna umræðum og nýlegum skilningi á fjölþættu eðli AD orsökarinnar, á sama tíma og ég hvet höfunda, ritstjóra og fjármögnunarstofnanir til að íhuga aðra þætti þessa lamandi og tilfinningalega og fjárhagslega dýra sjúkdóms sem hefur enga samþykkta læknandi meðferð.

Í "Exposition to CuO Nanoparticles Mediates NFκB Activation and Enhances Amyloid Precursor Protein Expression", Mou et al. notað frumulíkan til að sýna að útsetning fyrir CuO nanóögnum eykur tjáningu NFκB, sem aftur á móti eykur tjáningu á amyloid-prótein forveraprótein (APP) [6]. Sýnt var að endurox, NFκB virkjun og taugabólga tengdust APP tjáningu [7,8]. Mou og félagar staðfestu einnig að þegar p65 var hamlað af siRNA, olli frumuörvun með TNF eða CuO nanóögnum ekki APP framleiðslu [6].

Dhakal og Macreadie, í handriti sínu sem heitir „Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy“, mátu hlutverk snefilamíns, týramíns, í stjórngeri og ger sem framleiðir A 42 eða GFP-merkt A 42 [9]. Höfundarnir greindu frá því að týramínmeðferð á viðmiðunargerfrumum jók framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegundanna, en frumur sem tjá A 42 eða GFP-A 42 framleiddu marktækt hærra magn af hvarfgjörnu súrefnistegundum, sem bendir til samverkandi eiturverkana milli týramíns og A 42 [ 9]. Einnig var greint frá því að týramín hamli öndunarvexti gersins og skemmir DNA hvatbera í viðurvist A 42 [9].

Ataur Rahman o.fl. veitti umsögn sem ber titilinn „Modulatory Effects of Autophagy on APP Processing as a Potenial Treatment Target for Alzheimer's Disease“, þar sem lögð er áhersla á niðurstöður samtímans varðandi stjórnun sjálfsáts og APP vinnslu í AD ásamt því að draga saman notkun nokkurra lítilla sameinda og náttúrulegra efnasambanda sem móta sjálfsát. til að auðvelda APP og A úthreinsun [10].

Höfundarnir greindu ítarlega frá bakgrunni mTOR-háðra og mTOR-óháðra sjálfsátsferla, hlutverk APP í taugafrumum, ensímvinnslu APP í AD, APP og A vinnslu með sjálfsátsferlum og afleiðingum óvirkra sjálfsátsferla á A vinnslu [ 10].

Með hliðsjón af misheppnuðum mótefnaprófunum gegn A og tau, í greininni sem heitir "Novel MRI Techniques Identifying Vascular Leak and Perivascular Flow Reduction in Early Alzheimer Disease", kynnti Charles R. Joseph yfirlitsgrein sína með því að veita bakgrunn um stjórnun vökva og umbrotsefni í parenchyma í heila með blóð-heila þröskuldinum, glymphatic kerfinu og microglial kerfinu; síðan einbeitti höfundur sér að niðurbroti blóð-heilaþröskuldar í upphafi AD framvindu og kannaði sambandið milli blóð-heilaþröskuldar, glymfakerfisins og örvöktunarkerfisins [11].

Höfundur lagði áherslu á mikilvægi lágmarks ífarandi aðgerða til að kanna heilleika blóð-heilaþröskuldar og sogæðakerfisins og tengja þær við klínískar niðurstöður, og ræddi síðan styrkleika og veikleika eftirfarandi myndgreiningaraðferða: hárupplausn, kraftmikil birtuskil. segulómun (MRI); MRI sem merkir slagæðasnúning; slagæðasnúningur merking gegnflæðis MRI; og 3-víddar pulsed arterial spin-merking MRI [11].

Höfundur kemst að þeirri niðurstöðu að kraftmikil segulómun með mikilli upplausn og birtuskilum gæti sýnt fram á leka úr blóðhindrunum og 3-víddar púlsslagæðasnúningsmerking segulómun gæti greint verulegar seinkun á glymfaúthreinsun hjá sjúklingum með AD [11]. Í yfirlitsgreininni sem heitir "Ástæður fyrir misheppnuðum rannsóknum á sjúkdómsbreytandi meðferðum við Alzheimerssjúkdómi og framlag þeirra í nýlegum rannsóknum", Yiannopoulou o.fl. útskýrt hvers vegna klínískar rannsóknir hafa ekki skilað neinu nýju samþykktu lyfi fyrir AD-meðferð síðan 2003.

Höfundarnir drógu fyrst saman grunn meinafræði AD og lýstu því hvers vegna sjúkdómsbreytandi meðferð AD hafði mistekist hingað til. Dæmi voru sekretasahemlar, BACE1 hemlar, einstofna mótefni sem beinast gegn fibrilla og leysanlegum A samsetningum og hemill tau samloðun [12].

Höfundarnir ræddu síðan og drógu saman mörg ný lífmerki sem skiptu máli fyrir undirliggjandi meinafræðilega virkni AD; þessir innihéldu lífmerki sem skipta máli fyrir A umbrot og samloðun, bólgu, glial virkjun, æðakvilla, truflun á taugamótun, -synuclein meinafræði, TDP-43, járnefnaskipti, oxunarálag og taugalífmerki [12]. Ég þakka öllum höfundum, ritrýnendum, ritstjórum og líflyfjateyminu fyrir framlag þeirra til þessa sérblaðs.

Hvernig meðhöndlar Cistanche Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki

Cistanche er hefðbundin kínversk jurt sem hefur verið notuð í ýmsum lækningalegum tilgangi, þar á meðal til að meðhöndla Alzheimerssjúkdóm (AD) og Parkinsonsveiki (PD). Mögulegan ávinning af Cistanche við þessum sjúkdómum má rekja til taugavarnar- og bólgueyðandi eiginleika þess.

Cistanche inniheldur ýmis efnasambönd sem geta hjálpað til við að vernda taugafrumur gegn skemmdum og dauða, þar á meðal phenylethanoid glýkósíð, echinacoside og acteoside. Þessi efnasambönd geta einnig hjálpað til við að bæta vitræna virkni, draga úr uppsöfnun beta-amyloid skellu (einkenni AD) og draga úr oxunarálagi í heilanum.

Að auki getur Cistanche hjálpað til við að draga úr bólgu í taugakerfinu. Langvinn bólga er algengt einkenni taugahrörnunarsjúkdóma eins og AD og PD og getur leitt til frekari skemmda á taugafrumum. Cistanche getur hamlað framleiðslu á bólgueyðandi sameindum, svo sem frumudrepum og kemókínum, og þar með dregið úr bólgusvörun og verndað taugafrumur.

Heimildir

1 Heilabilun Ástralía. Tegundir heilabilunar. Aðgengilegt á netinu: https://www.dementia.org.au/node/601 (sótt 27. febrúar 2021).

2. Vinters, HV; Tung, S.; Solis, OE Meinafræðilegar meinsemdir í Alzheimerssjúkdómi og öðrum taugahrörnunarsjúkdómum—Frumu- og sameindahlutar. Í amyloidogenic próteinsamsetningum sem ekki eru trefjaefni—algeng frumueitur sem liggja til grundvallar hrörnunarsjúkdómum; Rahimi, F., Bitan, G., Ritstj.; Springer: Dordrecht, Hollandi, 2012; bls. 37–60. [Krossvísun]

3. Alzheimer's Disease International. ADI—Tölfræði um heilabilun. Aðgengilegt á netinu: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (sótt 16. febrúar 2021).

4. Rosis, S. Alzheimerssjúkdómur Kastljós. Aðgengilegt á netinu: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/ (sótt 21. febrúar 2021).

5. Lowe, D. In the Pipeline: Alzheimers sjúkdómur. Aðgengilegt á netinu: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/ Alzheimers-disease (sótt 21. febrúar 2021).

6. Mou, X.; Pilozzi, A.; klæðskera, B.; Yi, J.; Cahill, C.; Rogers, J.; Huang, X. Útsetning fyrir CuO nanóögnum miðlar NFkB virkjun og eykur tjáningu amyloid forveraprótein. Líflækningar 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]

7. Niranjan, R. Sameindagrundvöllur orsakafræðilegra afleiðinga í Alzheimerssjúkdómi: Áhersla á taugabólgu. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [PubMed]

8. Zuo, L.; Hemmelgarn, BT; Chuang, CC; Best, TM Hlutverk oxunarálags af völdum epigenetic breytinga í amyloid-framleiðslu í Alzheimerssjúkdómi. Oxíð. Med. Cell. Longev. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]

9. Dhakal, S.; Macreadie, I. Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy. Líflækningar 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]

10. Rahman, MA; Rahman, MS; Rahman, MH; Rasheduzzaman, M.; Mamun-Or-Rashid, A.; Uddin, MJ; Rahman, MR; Hwang, H.; Pang, M.-G.; Rhim, H. Mótunaráhrif autophagy á APP vinnslu sem hugsanlegt meðferðarmarkmið fyrir Alzheimerssjúkdóm. Líflækningar 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]

11. Joseph, CR Nýjar segulómunaraðferðir til að bera kennsl á æðaleka og minnkun á æðaflæði í byrjun Alzheimer-sjúkdóms. Líflækningar 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]

12. Yiannopoulou, KG; Anastasiou, AI; Zachariou, V.; Pelidou, SH Ástæður fyrir misheppnuðum rannsóknum á sjúkdómsbreytandi meðferðum við Alzheimerssjúkdómi og framlag þeirra í nýlegum rannsóknum. Líflækningar 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]

Farid Rahimi

Deild lífeðlisfræði og lífefnafræði, Rannsóknadeild líffræði, ANU College of Science, The Australian National University, Canberra, ACT 2600, Ástralía; farid.rahimi@anu.edu.au