Fullorðinn Hippocampal Neurogenesis í öldrun og Alzheimerssjúkdómi hluti 1

Ágrip

Vitsmunaskortur sem tengist Alzheimerssjúkdómi (AD) hefur alvarleg áhrif á daglegt líf milljóna einstaklinga sem verða fyrir áhrifum. Framsækin minnisskerðing hjá AD sjúklingum tengist hrörnun hippocampus. Dentate gyrus hippocampus, svæði sem er mikilvægt fyrir nám og minnisvirkni, er staður fyrir taugamyndun fullorðinna í spendýrum. Nýlegar vísbendingar hjá mönnum benda til þess að hippocampus taugamyndun haldist líklega allt lífið, en lækkar með aldri og er sláandi skert í AD. Skilningur okkar á því hvernig taugamyndun styður nám og minni hjá heilbrigðum fullorðnum er aðeins að byrja að koma fram. Að hve miklu leyti minnkuð taugamyndun stuðlar að vitrænni hnignun í öldrun og AD er enn illa skilið. Hins vegar, rannsóknir á nagdýralíkönum af AD og öðrum taugahrörnunarsjúkdómum vekja möguleika á því að miða á taugamyndun geti bætt vitræna truflun í AD. Hér skoðum við nýlegar framfarir í skilningi á því hvernig taugamyndun fullorðinna hefur áhrif í samhengi við öldrun og AD.

Leitarorð

Alzheimer-sjúkdómur; Fullorðinn Hippocampal Neurogenesis; Taugamyndun í heilbrigðri öldrun; AD og taugavaka sess;Áhrif Cistanche.

Smelltu hér til að kaupaCistanche pillur

Kynning

Alzheimerssjúkdómur (AD) er lamandi taugahrörnunarsjúkdómur sem fer stöðugt fram og hefur áhrif á milljónir manna um allan heim. Einstaklingar sem þjást af AD þróa minnisskerðingu sem hefur alvarleg áhrif á daglegt líf. Entorhinal cortex og hippocampus gegna lykilhlutverki í orsökum AD (Braak og Braak, 1991; Thompson o.fl., 2003). Vefja- og myndgreiningarrannsóknir benda til þess að entorhinal cortex sé fyrir áhrifum snemma í AD (Go´mez-Isla o.fl., 1996), fylgt eftir með útbreiðslu til hippocampus og heilaberki (Braak o.fl., 2006). Auk hrörnunar einkennist AD af uppsöfnun sjúklegra strúktúra, þar með talið utanfrumuskjöld sem samanstendur af amyloid beta (Ab), klofningsafurð amyloid forverapróteins (APP), og innanfrumu flækjum sem samanstanda af offosfórýleruðu tau. Tilvist veggskjala og flækja í hippocampus er sterk fylgni við vitræna hnignun (Naslund o.fl., 2000). Hins vegar munu viðbótareiginleikar hippocampus líklega vera mikilvægir til að skilja vitræna hnignun AD og til að þróa nýjar meðferðir. Ólíkt flestum svæðum fullorðins spendýraheila, hýsir hippocampus taugastofnfrumur (NSCs) sem geta myndað nýjar taugafrumur, ferli sem kallast taugamyndun. Samt er skilningur okkar á því hvernig taugamyndun hippocampus er skert í AD eða jafnvel við heilbrigða öldrun aðeins að koma fram. Hér rifjum við upp nýlegar framfarir í skilningi á því hvernig áhrif taugamyndun fullorðinna hippocampus hefur í samhengi við öldrun og AD.

Fullorðinn Hippocampal Neurogenesis

Taugamyndun fullorðinna í nagdýrum og prímötum sem ekki eru úr mönnum hefur verið rannsökuð ítarlega í áratugi (Altman og Das, 1965; Gould o.fl., 1999), með nokkrum rannsóknum sem sýna að hve miklu leyti ævilangt taugamyndun á sér stað í mönnum (Boldrini o.fl., 2018; Eriksson o.fl., 1998; Ernst o.fl., 2014; Johansson o.fl., 1999a, 1999b; Knoth o.fl., 2010; Moreno-Jimenez o.fl., 2019; Spalding o.fl., 2013; Tobin o.fl. al., 2019). Hippocampal NSCs í subgranular zone (SGZ) mynda fyrst og fremst dentate granule neurons, sem eru örvandi taugafrumur sem mynda megnið af dentate gyrus (DG) (Mynd 1). Virknilega séð tekur DG við inntak frá entorhinal heilaberki, sendir upplýsingar í gegnum trisynaptic hringrásina til CA3 og CA1 og gegnir þannig mikilvægu hlutverki í námi og minni. Hér ræðum við gangverki taugamyndunar fullorðinna í DG nagdýra og vísbendingar um taugamyndun á þessu sviði hjá mönnum.

Taugamyndun fullorðinna hjá nagdýrum

Megnið af þekkingu okkar á taugamyndun fullorðinna hippocampus kemur frá vinnu hjá nagdýrum. Snemma tilraunir á rottum með því að nota týmidín-H3 bentu á myndun nýrra taugafrumna úr kyrni í fullorðnum DG (Altman og Das, 1965; Cameron o.fl., 1993). Síðari rannsóknir sameinuðu týmidín hliðstæða innlimun með merki þroskaðra taugafrumna (NeuN), sem staðfestir enn frekar að NSCs skiptast og geta aðgreint sig í þroskaðar korntaugafrumur í SGZ DG (Kuhn o.fl., 1996). Með því að nota svipaða aðferðafræði fundu aðrir vísbendingar um ævilanga taugamyndun í subventricular zone (SVZ) hliðarhvolfanna (Luskin, 1993). Að hindra stöðuga myndun nýrra taugafruma truflar vitræna frammistöðu, sem gefur til kynna að taugamyndun fullorðinna sé mikilvægur þáttur í hippocampal hringrásinni (Imayoshi o.fl., 2008). Nokkrar rannsóknir styðja þessa hugmynd enn frekar og sýna að taugamyndun fullorðinna hippocampus myndar taugafrumur sem eru mikilvægar í námi og minni, sem og í tilfinningalegri stjórnun (Sahay o.fl., 2011; Shors o.fl., 2001). Sérstaklega er taugamyndun fullorðinna stjórnað af umhverfis- og hegðunarvísum. Líkamsrækt og umhverfisauðgun (EE) er vel þekkt fyrir að auka taugamyndun og vitræna frammistöðu hjá heilbrigðum nagdýrum. Að auki, þjálfun á hippocampal háð náms- og minnisverkefnum skilar marktækri aukningu á lifun nýrra kornfrumna í DG (Aimone o.fl., 2006; van Praag o.fl., 2005). Aftur á móti eru streita, öldrun og taugahrörnun öflugir neikvæðir stjórnendur taugamyndunar fullorðinna (Gould og Tanapat, 1999; Kuhn o.fl., 1996).

Flestir NSC í heila fullorðinna eru í kyrrstöðu og fjölga sér ekki með virkum hætti. Róandi NSCs geta virkjast og skipt sér til að mynda dótturfrumur sem annað hvort fara aftur í kyrrstöðu (sjálfsendurnýjun) eða aðgreina sig í taugafrumur eða glia (Codega o.fl., 2014). Hjá músum á sér stað ferlið við taugamyndun á um það bil 7 vikum og er hægt að skipta því niður í fjóra áfanga: (1) virkjun frumufrumna, (2) snemma lifun, (3) snemmþroska eftir kvefa og (4) seinþroska (Ambrogini et al. al., 2004; Kempermann o.fl., 2015) (Mynd 1). Á forverafasanum virkjast stjörnufrumulíkar kyrrðar NSC og annað hvort skipta sér samhverft til að búa til nýja NSCs eða ósamhverfa til að mynda forvera og NSC (Bond o.fl., 2015). NSCs geta endurnýjast sjálfir, á meðan forfrumurnar hafa takmarkaða fjölgunargetu og geta sérhæft sig í taugafrumur eða glia. Nýmyndaðir taugablöðrur, forfeður með örlög taugafrumna, fá GABAergic inntak og þróast í óþroskaðar taugafrumur (Tozuka o.fl., 2005). Í fyrstu lifunarfasa er allt að 50 prósent frumna útrýmt með frumudauða, sem dregur úr fjölda nýmyndaðra taugafrumna (Dayer o.fl., 2003). Nýjar taugafrumur sem lifa lengur en í 2 vikur flytjast yfir í kornfrumulagið (GCL), byrja að þróa axon og dendrites og að lokum aðlagast hippocampal netinu (Kempermann o.fl., 2003). Snemma þroskunarfasinn eftir mítósu felur í sér lengingu á öxum, myndun tannhryggjar og taugamótamyndun (Sun o.fl., 2013), sem stjórnast að miklu leyti af netvirkni, svo sem GABAergic inntak (Piatti o.fl., 2011). Að lokum einkennist seinþroskafasinn af því að skipt er úr calretinin tjáningu yfir í calbindin tjáningu og þróun raflífeðlisfræðilegra einkenna eldri kornfrumna (Ambrogini o.fl., 2004; Brandt o.fl., 2003). Á þessum tíma mynda nýjar taugafrumur glutamatergic taugamót og fara inn í mikilvægt tímabil með minni þröskuld fyrir langtímastyrkingu samanborið við nýfædda taugafrumur. Þessar breytingar eru mikilvægar fyrir lifun frumna, miðla mýkt í taugamótum og minniskóðun (Aimone o.fl., 2006; Schmidt-Hieber o.fl., 2004).

Ferlið við taugamyndun á sér stað í sérhæfðum sess sem inniheldur einkennandi utanfrumu fylkishluta, mismunandi æðakerfi og fjölda seyttra þátta. Þó full lýsing á sessarkitektúrnum og áhrifum hans á taugamyndun sé utan gildissviðs þessarar endurskoðunar (sjá Bond o.fl., 2015), þá er sessið mikilvægt til að styðja við heilbrigða taugamyndun. Truflanir á taugavaldandi sess geta leitt til náms- og minnisskerðingar, en endurnýjun á öldruðum sess getur bjargað skilningi (Navarro Negredo o.fl., 2020).

Cistanche bætiefni

Taugamyndun í fullorðinsheila

Þrjár sjálfstæðar aðferðir hafa verið notaðar til að meta fjölgun og taugamyndun í heila fullorðinna manna: innlimun brómódeoxýúrídíns (BrdU), ónæmisvefjafræði með merkjum fyrir óþroskaðar taugafrumur og geislavirku kolefnis-14 DNA mælingar (Boldrini o.fl., 2018; Eriksson et al. al., 1998; Ernst o.fl., 2014; Knoth o.fl., 2010; Moreno-Jimenez o.fl., 2019; Sorrells o.fl., 2018; Spalding o.fl., 2013). Fyrstu vísbendingar um taugamyndun fullorðinna hjá mönnum komu úr rannsókn Eriksson o.fl. (1998) þar sem innlimun týmidín hliðstæðunnar BrdU var notuð til að bera kennsl á frumur í heila sem fjölga sér. BrdU-jákvæðar frumur sem tjáðu taugamerki samhliða sáust bæði í GCL DG og SVZ. Frá þeirri fyrstu skýrslu hafa nokkrar rannsóknir greint frá taugamyndun fullorðinna í mönnum (Boldrini o.fl., 2018; Ernst o.fl., 2014; Johansson o.fl., 1999a, 1999b; Knoth o.fl., 2010; Moreno-Jimenez o.fl. , 2019; Spalding o.fl., 2013). Sögulega hefur verið erfitt að mæla algert magn nýrra taugamyndunar hjá mönnum og það hefur verið deilt um umfang taugamyndunar eftir fæðingu. Eitt mat úr gögnum um innlimun kolefnis-14 gefur til kynna að samfelld taugamyndun fullorðinna hippocampus eigi sér stað með áætlaðri árlegri veltuhraða upp á 1,75 prósent á þessu svæði (Spalding o.fl., 2013).

Hins vegar skal tekið fram að sumar rannsóknir hafa mistekist að greina verulega kynslóð nýrra taugafrumna eftir þróun í mönnum (Cipriani o.fl., 2018; Sanai o.fl., 2011; Sorrells o.fl., 2018). Þótt fleiri þættir geti spilað inn í, getur vanhæfni til að greina nýjar taugafrumur í fullorðinsheila stafað af mismunandi aðferðum við vefjafestingu og ósamræmi í langtímageymsluskilyrðum krufningarsýnanna. Nýleg rannsókn fjallaði um þessi undirliggjandi tæknilegu vandamál, sem gætu verið sérstaklega mikilvæg til að greina óþroskaða taugafrumumerkið DCX (Flor-Garcia o.fl., 2020). Þessi vinna, ásamt nýlegum framförum í þróun nýstárlegrar tækni, eins og einfrumu erfðafræði, ryður brautina fyrir framtíðarrannsóknir til að ákvarða nákvæmlega að hve miklu leyti taugamyndun fullorðinna á sér stað hjá heilbrigðum og sjúkum einstaklingum

Taugamyndun í heilbrigðri öldrun

Það er vel skjalfest að taugamyndun fullorðinna minnkar í lífeðlisfræðilegri öldrun hjá spendýrum. Hjá nagdýrum minnkar taugamyndun marktækt með aldri í bæði SVZ og DG sessunum, með alvarlegu tapi á útbreiðslu um 20-24 mánuði (Enwere o.fl., 2004; Kempermann o.fl., 1998). Snemma rannsóknir með því að nota BrdU innlimun í rottum greindu frá marktækt minnkaðri útbreiðslu forfeðra í öldruðum hippocampus, allt að 10 prósent af fullorðinsgildum, sem leiddi til minni myndun nýrra kornfrumna. Það hefur einnig komið fram að hlutfallslegt hlutfall hjólreiða til rólegra NSCs breytist með öldrun, með færri NSCs í virku skiptingu (Dı´az-Moreno o.fl., 2018; Kalamakis o.fl., 2019). Þar að auki er líklegt að heildarsafn NSCs sé uppurin og hlutfall samhverfa og ósamhverfra frumuskiptingar skekkist (Encinas o.fl., 2011; Moore o.fl., 2015). Frekari rannsóknir staðfestu að það er minnkun á taugamyndun eftir 6 mánaða aldur í músinni, sem tengist hnignun á vitsmunalegum og skynjunarstarfsemi (Imayoshi o.fl., 2008; Kempermann o.fl., 1997).

Bæði innri þættir og umhverfisþættir hafa áhrif á taugamyndun spendýra, þar á meðal hjá öldruðum dýrum. Til dæmis getur frjáls hreyfing bjargað aldurstengdum taugamyndunargöllum (van Praag o.fl., 2005). Rannsóknir á parabiosis leiddu í ljós að tilvist altækrar bólgu í öldruðu umhverfi hindrar taugamyndun. Aftur á móti, þegar gömul dýr verða fyrir kerfisbundnu umhverfi yngri dýra í gegnum ofnæmissjúkdóm, eykst taugamyndun og vitsmunaleg frammistaða (Villeda o.fl., 2014). Að auki þarf mjög samþætt net merkja til að viðhalda heilbrigðu ævilangri taugamyndun, og breytingar á þessum merkjaleiðum við öldrun hafa verið tengdar samdrætti í taugamyndun (td BMP, Notch, Wnt, EGF og IGF). Nokkrar aldurstengdar innri frumubreytingar hafa áhrif á taugamyndun hjá öldruðum dýrum, þar á meðal umritunar-, efnaskipta-, próteindabreytingar og epigenetic breytingar (sjá Audesse og Webb, 2020 fyrir ítarlega yfirferð). Til dæmis er helsti aldurstengdur eiginleiki NSCs versnun á gæðaeftirliti próteina, þar með talið sjálfsát-lýsósómavirkni, virkni fylgjenda og heildarvinnsla samanlagðs. Öllum þessum ferlum er breytt með aldri NSC (Audesse o.fl., 2019; Leeman o.fl., 2018; Moore o.fl., 2015; Vonk o.fl., 2020).

Cistanche tubulosa

Öldrun og taugamyndun manna

Svipað og nagdýr, það eru vísbendingar sem benda til samdráttar í taugamyndun hippocampus við öldrun hjá mönnum. Moreno-Jimenez o.fl. (2019) magngreindu DCX-jákvæðar óþroskaðar taugafrumur hjá 13 heilbrigðum sjúklingum með engan sjáanlegan taugasjúkdóm, 43 og 87 ára. DCX-jákvæðar frumur greindust í hverjum og einum af 13 sjúklingunum, þar sem hlutfall DCX-jákvæðra frumna í DG minnkaði með aldrinum. Viðbótarmerki um versnandi stig taugafrumnaaðgreiningar (td PROX1, PSANCAM, NEUN og bIII-túbúlín) sýndu gallaða þroska DCX-jákvæðra frumna hjá AD sjúklingum. Þessi merki, auk þekktra þroskamerkja, eins og kalsíumbindandi prótein calretinin (snemma óþroskaðar taugafrumur) og calbindin (síðþroska), munu nýtast í framtíðarrannsóknum til að greina að fullu gangverki gallaðrar taugamyndunar hjá öldruðum einstaklingum ( Moreno-Jimenez o.fl. 2019). Önnur rannsókn sem greindi hippocampus heilavef frá 28 einstaklingum á aldrinum 14 til 79 ára komst að þeirri niðurstöðu að taugamyndun sé viðvarandi í öldruðum heila, en að fjöldi taugaforfeðra og óþroskaðra taugafrumna í DG ungra og gamalla sjúklinga haldist svipaður. Í öldruðum vef var hins vegar minni æðamyndun, taugateygni og minni kyrrstæður í fremri DG samanborið við ungan vef (Boldrini o.fl., 2018). Þannig var greint frá því í þessum rannsóknum að taugamyndun fullorðinna héldi áfram á fullorðinsárum hjá mönnum og minnkaði með aldri. Að hve miklu leyti aðferðirnar sem bera ábyrgð á þessari hnignun eru varðveittar þróunarlega er enn óljóst. Þó að rannsókn á taugamyndun fullorðinna hjá mönnum sé enn krefjandi vegna takmarkaðs aðgangs að fullorðnum NSCs, mun nýleg tækni, eins og einfrumu erfðafræði og frumuendurforritun, hjálpa til við að fylla þetta mikilvæga skarð í skilningi okkar á fullorðnum taugamyndun.

AD og taugavaka sess

Einkenni AD eru versnandi minnistap og alvarlegur vitsmunalegur galli. Sjúklingar með AD verða fyrir verulegu tapi á taugafrumum og taugamótatengingum, þar á meðal í entorhinal cortex og hippocampus (Braak o.fl., 2006). Sérstaklega veitir entorhinal cortex aðalinntakið til að tengja kornfrumur, þar á meðal þær sem fæddar eru á fullorðinsaldri. Tilvist utanfrumuvökva og innanfrumu taugatindaflækja eru talin lykileinkenni AD hjá sjúklingum.

Það eru tveir aðalflokkar AD, sjaldgæft ættgengt AD (FAD) og mjög algengt sporadisk AD (SAD). FAD tengist stökkbreytingum í APP, presenilín-1 (PS-1) og PS-2 genum og meinafræði sem venjulega þróast á aldrinum 50 til 60 ára (Scheuner o.fl. , 1996). SAD kemur venjulega seinna fram en FAD og er oft tengt við ákveðna samsætu APOE gensins (Corder o.fl., 1993). Mikilvægt er að í báðum flokkum AD sýna sjúklingar veggskjöldur, flækjur og lamandi vitræna truflun.

Skellurnar og flækjurnar sem eru til staðar í AD samanstanda af utanfrumu Ab samsöfnun og taugatrefja, misbrotið tau prótein, í sömu röð. Kveðjur myndast yfirleitt snemma í framvindu sjúkdómsins, áður en vitsmunaleg einkenni eru áberandi (Glenner og Wong, 1984). Þessi niðurstaða kveikti á „amyloid tilgátunni“, sem er hugmyndin um að APP klofningsafurðir, eins og Ab42, séu grundvallarorsök AD, sem að lokum leiðir til truflunar á taugamótum, gliosis, taugafrumum og tau meinafræði (Hardy, 2009) . APP er klofið af beta-secretasa ensíminu í N endanum og með gamma-secretasa í C-enda endanum. Klofnun með gamma-secretasa framleiðir Ab prótein af mismunandi lengd, Ab40 og Ab42 (Eckman og Eckman, 2007). Magn Ab42 er aukin í AD og Ab42 er líklegra en Ab40 til að falla út og mynda agnir (Vassar og Citron, 2000). Margar stökkbreytingar sem tengjast snemma upphafs FAD hafa áhrif á klofnun APP þannig að meira Ab42 en Ab40 myndast og er til staðar í AD heila (Scheuner o.fl., 1996). Vísbendingar benda til þess að Ab útfelling gegni hlutverki í AD meinafræði (Hardy og Selkoe, 2002); Hins vegar hefur meðferðaraðferðir sem miða að amyloid útfellingu og klofningsferli ekki tekist að draga úr einkennum sjúkdómsins í klínískum rannsóknum (Panza o.fl., 2019). Þess vegna er enn spurning hvort Ab útfelling sé orsakasamband.

Cistanche ávinningur

Nýlega hafa verið settar fram aðrar tilgátur en amyloid-undirstaða kerfi fyrir AD orsakasamhengi. Samkvæmt ''tau tilgátunni' veldur offosfórun á örpíplum tengdu próteini tau (MAPT) AD með myndun taugatrefja flækja. Talið er að uppsöfnun tau-flækja trufli mikilvæg frumuferli, eins og próteinflutning, sem að lokum leiðir til truflunar á taugafrumum og dauða (Ebneth o.fl., 1998; Simic o.fl., 2016). Þrátt fyrir að það sé augljóst að bæði Ab veggskjöldur og tau flækjur séu til staðar í AD heila, hvernig þessi tvö aðalsmerki hafa samskipti og stuðla að AD meingerð er enn óljóst. Þar að auki benda nýlegar rannsóknir á þessu sviði viðvarandi bólgu, oxunarálag og örveruvirkni sem stuðla að sjúkdómnum (Huang o.fl., 2016; Sudduth o.fl., 2013). Aðrir framlagsaðferðir halda áfram að koma fram, þar á meðal hrörnun af völdum víxlverkana milli amyloid peptíða og stórsameinda í hippocampus sess (td palmitínsýra, málmar) sem geta valdið afturþróaðri hrörnun í entorhinal heilaberki (Young, 2020). Framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna þessar tilgátur til fulls og langtímaáhrif þeirra á framvindu sjúkdómsins.

Kelsey R. Babcock,1 John S. Page,2,3 Justin R. Fallon,3,4,5 og Ashley E. Webb4,5,6,7,

1. Framhaldsnám í taugavísindum, Brown University, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum

2. Warren Alpert læknadeild Brown háskólans, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum

3. Taugavísindadeild, Brown University, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum

4. Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum

5. Center for Translational Neuroscience, Brown University, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum

6. Deild sameindalíffræði, frumulíffræði og lífefnafræði, Brown University, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum

7. Center on the Biology of Aging, Brown University, Providence, RI 02912, Bandaríkjunum