Önnur markmið til að berjast gegn Alzheimerssjúkdómi: Einbeittu þér að stjörnufrumum Part 4

Nýlegar rannsóknir bentu á Janus kínasa 2-merkjabreytir og virkja umritunar 3 (JAK2-STAT3) ferilinn sem lykilferil til að framkalla og viðhalda viðbrögðum stjarnfrumna.

Umritunarvirkjar eru flokkur próteina sem stuðla að tjáningu gena og gegna mikilvægu hlutverki á sviði taugavísinda. Fleiri og fleiri rannsóknir hafa sýnt að umritunarvirkjar gegna einnig mikilvægu hlutverki í minni okkar.

Í fyrsta lagi geta umritunarvirkjar aðstoðað heilafrumur við að koma á og styrkja nýjar synaptic tengingar. Þessar taugamótunartengingar eru undirstaða taugaupplýsingamiðlunar og hornsteinn náms okkar og minnis. Þess vegna getur hlutverk umritunarvirkja hjálpað okkur að ná betri tökum á nýrri þekkingu og reynslu.

Í öðru lagi geta umritunarvirkjar einnig hjálpað okkur að viðhalda minningum okkar. Rannsóknir hafa sýnt að með því að virkja umritunarvirkja getum við gert sumar minningar stöðugri og auðveldara að muna þær. Þetta er mjög mikilvægt fyrir upplýsingar sem við þurfum að muna í okkar daglega lífi, svo sem símanúmer, leiðir o.s.frv.

Að lokum geta umritunarvirkjar einnig hjálpað til við að koma í veg fyrir og draga úr sumum minnissjúkdómum, svo sem sjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi. Þessir sjúkdómar leiða oft til apoptosis heilafrumna og taugamóta, sem leiðir til minnistaps. Með því að virkja umritunarvirkja getum við hjálpað heilafrumum og taugamótum að viðhalda orkunni betur og þannig komið í veg fyrir og linað þessar minnissjúkdómar.

Þess vegna getum við séð að umritunarvirkjar og minni eru óaðskiljanleg. Við getum aukið virkni þeirra með sumum aðferðum, svo sem hreyfingu og mataræði, til að bæta minni okkar. Við skulum horfast í augu við þennan vanda með jákvæðum hætti og ég tel að við munum ná meiri árangri í þessum efnum. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyf með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Áhrif Cistanche deserticola koma frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á Vita skammtímaminni hvernig á að bæta

Með því að nota adenoviral flutningsaðferðir, höfundar annaðhvort niður- eða uppstýrðu JAK2-STAT3 ferlið sérstaklega í hippocampus stjörnufrumum. Þeir komust að því að JAK2-STAT3 ferillinn er nauðsynlegur og fullnægjandi til að kveikja á stjörnuhvarfsemi í hippocampus erfðabreyttra APP músa, sem stjórnar einnig fyrir genatjáningu ýmissa gena, þar af mörg sem taka þátt í bólguferlinu.

Niðurstilling þessarar brautar minnkaði einnig A-útfellingar og bætti staðbundið nám músa en ekki endurheimt minni. Á hinn bóginn leiddi uppstýring JAK2-STAT3 ferlisins gagnstæðar og skaðlegar niðurstöður [207].

Stjörnufrumur taka þátt í bæði framleiðslu og úthreinsun ROS, samhliða oxunarálagi sem finnast í AD, en minnkun þess hefur verið prófuð sem hugsanlegt meðferðarmarkmið. Athyglisvert hefur verið sýnt fram á að útvarpsbylgjur í farsíma (EMF) draga úr bæði A og H2O2-framkallaðri ROS framleiðslu í frumstrófrumum manna og rotta, sem og samstaðsetningu milli frumufrumu (p47-phox) ) og himnu (gp91-phox) undireiningar NADPH oxidasa, sem gefur til kynna bælingu á virkni þess [212].

Önnur andoxunarefni anthocyanin efnasambönd hafa nýlega verið rannsökuð [277]. Þar á meðal hefur pelargonidín, sem virkar sem estrógenviðtakaörvi, verið prófað á rottum sem fengu A (25–35) inndælingu í hippocampus.

Pelargonidin meðferð leiddi til betri árangurs í Morris vatns völundarhúsprófunum. Hærri hippocampal katalasa og asetýlkólínesterasavirkni hefur greinst, samfara minni GFAP próteintjáningu, en engin breyting á framkallanlegum nituroxíðsyntasa (iNOS), samanborið við samanburðardýr [213]. Nýlega hefur efnasambandið mónasín reynst virkja tjáningu nokkurra andoxunargena eins og SOD-1, SOD-2, SOD-3 og HSP16.2 og draga úr A eituráhrifum í C. elegans stofni [214], sem bendir til andoxunargetu hans.

Að auki, resveratrol [278], tocotrienol [279], epicatechins [280], H-1,2-dítíól-3-þíón [281], curcumin, andepigallocatechin-3-gallat [282] hafa sýnt in vitro og in vivo and-/oxunareiginleika ýmis líkön af A-miðluðum eiturhrifum og AD.Sem grundvallarstjórnendur á heilajafnvægi stjórna stjarnfrumur einnig innanfrumu Ca2+ styrk með millileiðni kalsíumvirkjað kalíumrás, KCa3.1.

Þessi rás tekur virkan þátt í svipgerðabreytingu á stjarnfrumum við astrogliosis sem kom fram í AD. Með því að nota KCa3.1 útsláttarmýs, var minnisbrestur, taugatap, glial virkjun, tau fosfórun og insúlínmerkjaskortur bætt samanborið við samanburðardýr, sem gerir þessa rás að áhugaverðu lyfjafræðilegu markmiði í AD [215].

Meðan á taugabólguferlinu stendur, losna ATP og ADP í kringum skellur, sem leiðir til virkjunar á metabotropic P2Y1 púrínviðtaka (P2Y1Rs) sem tjáð eru af stjarnfrumum, sem eykur tíðni sjálfkrafa kalsíumtilvika [283].

Langvarandi innrennsli í heila-sleglum P2Y1R hemla leiddi til uppbyggingu og starfrænnar endurheimt stjarnfruma og varðveislu minnisskorts [216]. Þar sem AD sjúklingar sýna aukið magn af Gs-tengdum adenósínviðtaka A2A inastrocytum, Orr o.fl. rannsakað in vivo eyðingu stjarnfrumu A2A viðtaka sem sýnir að það eykur langtímaminni [284].

Adenósíntónninn á A2A-viðtakanum í stjarnfrumu hefur einnig verið stilltur með nýjum BBB-gegndræpum jafnvægis núkleósíðflutningshemli (ENT), J4, sem var prófaður í APP/PS1 músum.

Sérstaklega hamlaði J4 hringrás adenósíns úr utanfrumurýminu sem framkvæmt var af hálskirtli, sem leiddi til þess að koma í veg fyrir hnignun á staðbundnu minni, sem er algengt einkenni hjá AD sjúklingum [217]. Að auki jók istradefyllín, sértækur mótlyf A2A viðtaka, frammistöðu í hegðunarprófum hjá erfðabreyttum APP músum [218].

3.7. Mótun stjarnfrumna eftir formgerðu ástandi þeirra: Tilfelli Palmitoýletanólamíðs

Í AD, eins og í öðrum taugahrörnunarsjúkdómum, gangast stjarfrumur í formfræðilegum, lífefnafræðilegum, efnaskipta- og umritunarbreytingum, auk lífeðlisfræðilegrar endurgerðar.

Allar þessar endurröðun gæti leitt til annaðhvort ávinnings eða taps á einni eða fleiri aðgerðum [126]. Þannig ættu sjúklegar breytingar á stjarnfrumum ekki bara að vísa til ofstækkunar. Reyndar gæti líka formfræðileg rýrnun stuðlað að snemma taugamótabilun og vitsmunalegum bilun í AD [126,285]. Af þessum ástæðum gætu sameindir sem geta mótað formgerð stjarnfruma og virkni í samræmi við viðbragðs- eða rýrnunarstöðu þeirra verið mögulega verðmæt lækningalyf.

Eftir því sem við best vitum er eina sameindin sem hefur hingað til sýnt einhverjar vísbendingar um slík áhrif palmitóýletanólamíð (PEA). PEA er náttúrulegt amíð af etanólamíði og palmitínsýru, fyrst einangrað úr sojalesitíni, eggjarauðu og hnetumjöli. Það virkar sem lípíðboðefni sem líkir eftir ýmsum endókannabínóíðknúnum aðgerðum, jafnvel þó að það bindist ekki við kannabisviðtaka [286].

Við og aðrir hópar höfum sýnt að PEA hefur bólgueyðandi og taugaverndandi eiginleika í nokkrum forklínískum gerðum af A-framkölluðum eiturverkunum og AD [287]. PEA in vitro dregur úr A-framkölluðum stjarnfrumu tjáningu GFAP og S100Band losun bólgueyðandi sameinda [273,288]. Í skurðaðgerð líkani af A taugaeiturhrif PEA meðferð dró úr stækkun stjarnafrumna og merkjum um bólgu, þar á meðal iNOS, sýklóoxýgenasa (COX)-2, IL-1 og TNF- [289].

PEA sýndi einnig fram á getu til að vernda A-framkallaða skerta lífvænleika og tap í taugafrumum in vitro, ex vivo og in vivo [208,209,286,289,290]. Þessar niðurstöður hafa einnig verið staðfestar í frumstjarnfrumum sem fengnar eru úr framhliðarberki 3xTg-AD músa, þar sem PEA stuðlaði að lífvænleika tauga [210]. Allar þessar skýrslur voru sammála um að sýna fram á að PEA hafi haft þessi áhrif í gegnum PPAR með því að nota sértæka mótlyf, staðfest með tilraunum í líkönum þar sem viðtakinn var erfðafræðilega fjarlægður [291-293].

Hins vegar sýndu rannsóknir að PEA áhrif gætu einnig falið í sér munaðarlausa G-prótein tengda viðtakann55 [294] og tímabundinna viðtaka hugsanlega vanilloid tegund 1 rás [295].

Ennfremur getur PEA beitt óbeinni virkjun kannabínóíðviðtaka, með svokölluðum entourageeffect [296], sem virkar sem falskt hvarfefni fyrir fitusýruamíðhýdrólasa, ensím sem tekur þátt í umbrotum endókannabínóíðsins anandamíðs (AEA) [297]. Reyndar, vegna þess að niðurbrot þess minnkar, hækkar AEA gildi. Þannig gæti AEA tengst kannabínóíðviðtökum.

Einn sérkennilegur eiginleiki PEA til viðbótar er hæfni þess til að virka sem sjálfvirkur staðbundinn skaðamótlyfur og dempa þannig mastfrumur sem nú eru taldar mikilvægar áhrifavaldar við framvindu AD [298].

Á þennan hátt stuðlar PEA að því að vernda taugafrumur gegn eiturverkunum [297]. Athyglisvert er að mótun krosstala milli mastfrumna og glialfrumna er að koma fram sem dýrmæt nálgun til að meðhöndla nokkra taugabólgusjúkdóma í heila, þar á meðal AD [299]. Sumar greinar sýna umfangsmikla umfjöllun um PEA líffræðilega virkni í miðtaugakerfi [296.297.300].

Mismunandi samsetningar af PEA hafa verið smíðaðar til að bæta aðgengi þess og virkni, þar á meðal örmíkrónuðu (um-PEA) og PEA-oxazólínformin sem og samsetning PEA með lúteólíni (Lut), andoxunarefnasambandi, örmíkrónuð saman (samhliða ultra-PEA/ Lut). Formeðferð með um-PEA af rottum hippocampal sneiðar ögraði bráðum með A42 marktækt minni iNOS og GFAP tjáningu [301].

Það endurheimti einnig lífvænleika glioma og taugafrumuæxla sem skert var af lípópólýsykrum og interferón-gamma meðferð, sem dregur úr próteintjáningu bæði iNOS og COX -2 [211]. Um-PEA sýnt fram á aðgengi til inntöku og langvarandi gjöf þess dró úr taugabólgumerkjum og sýndu taugaverndandi áhrif í 3xTg-AD músum [210,219,302,303].

Þegar hippocampi 6-mánaðagamla var borinn saman við 12-mánaðargamlar 3xTg-AD músa, sýndu yngri dýrin ekki stækkun stjarnafrumna (mæld sem aukning á GFAP ónæmissvörun) en sýndu áframhaldandi ákaft taugabólguferli með mikið magn af iNOS, TNF-, chemokines og interleukins, en eldri mýs sýndu verulegan rýrnun á blóðfrumum án hækkunar á taugabólgumerkjum.

Langvarandi formeðferð undir húð með um-PEA í 3 mánuði kom í veg fyrir myndun blóðflæðisferlis í hippocampi 6-mánaða gamalla 3xTg-AD músa, samanborið við ökutækismeðhöndlaðar. Um-PEA kom einnig í veg fyrir breyttan árangur í vitrænum verkefnum og minnkað A myndun og fosfórun tau próteins í hippocampus [219].

Stjörnufrumnastækkun greindist í heilaberki 6-mánaða gamalla músa sem fengu burðarefni, og um-PEA langvarandi meðferð minnkaði bæði GFAP mRNA og prótein tjáningu [210]. Athyglisvert er að 3xTgAD mýs sem fengu um-PEA undir húð í 3 mánuði, áður en þær voru prófaðar við 12 mánaða aldur, sýndu endurheimta stjörnufrumu GFAP ónæmissvörun að stigi utan Tg viðmiðunar, sem bætti einnig niðurstöðu þeirra í hegðunarmati á skammtímatíma [219] .

Samanlagt sýna þessar skýrslur að um-PEA virkaði til að koma í veg fyrir annaðhvort stækkun stjarnfruma eða rýrnun. Þetta gefur til kynna að PEA hafi hegðað sér sem mótandi á formgerð stjarnfruma og viðbragðsstöðu frumna. Þetta er með því að núverandi sýn lítur á hvarfgjörn stjarnafrumna sem þróun og afturkræf ferli sem orsakast af utanaðkomandi kveikjum [126,304].

Önnur samsetning sem sameinar fyrrnefnd PEA áhrif með andoxunarvirkni Lut hefur verið prófuð í forklínískum AD módelum. Co-ultra PEA/Lut sýndi bólgueyðandi og apoptotic áhrif í 42-áskornum rottu hippocampal sneiðum og neuroblastoma frumum [301].

In vivo, samhliða öfga PEA/Lut gjöf í tvær vikur í rottum sem fengu eitt innrennsli í hippocampal af A 42 kom í veg fyrir A-framkallaða stækkun blóðkorna, sem og uppstjórnun á tjáningu gena á bólgueyðandi frumudrepum og ensímum sem finnast í rottum sem fengu meðferð með farartæki. Þar að auki, co-ultra PEA / Lut kom í veg fyrir A-miðlaða lækkun á genatjáningu bæði glial-afleiddra og heila-afleiddra taugatrópína [35].

Þrátt fyrir að hafa þessa efnilegu eiginleika hafa engar rannsóknir enn útskýrt samverkandi verkunarmáta tengsla PEA við Lut. Burtséð frá því, þar sem samhliða PEA/Lut gjöf hófst sama dag og skurðaðgerðin var innrennsli, til að móta fyrsta áfanga A 42 uppsöfnun eins og á frumstigi AD, líkti ofangreind rannsókn eftir hugsanlegri lækningalegri inngrip á fyrsta stigi sjúkdómsins. Niðurstöðurnar styðja þá ritgerð að miða á stjörnufrumur í upphafi meinafræðinnar gæti haft jákvæð áhrif.

Aðrar mjög nýlegar rannsóknir styðja þessa skoðun. Skýrslur frá hópi Dr. Escartins breyttu virkjun stjarnfruma í 9-mánaðargömlum 3xTg-AD músum. Niðurstilling á JAK2-STAT3 ferlinu endurheimti að fullu snemma taugamótabreytingar og langtímastyrkingarbreytingar á músum [207], bætti skammtímaminni og minnkaði kvíðahegðun [176], styður þannig tilgátuna um að miða á stjörnufrumur á mjög fyrstu stigum AD gæti verið gagnlegt.

Hugsanlegt þýðingargildi örmíkrónuðu eða samörnuðu PEA sem fyrirbyggjandi meðferðaráætlunar við AD er staðfest af öryggi þess og þolanlegu, þar sem það er nú þegar á manna- og dýralæknamarkaði sem fæða í sérstökum læknisfræðilegum tilgangi og viðbótarfóður, í sömu röð.

Sumar rannsóknir á mönnum hafa verið gerðar í stöku eða fáum tilfellum sem sýna hagstæðar niðurstöður við að bæta MCI og frontotemporal vitglöp [305,306], við að jafna sig eftir heilablóðfall [307] og við að stjórna taugaverkjum sem tengjast taugabólgu [308].

4. Ályktanir

Þrátt fyrir krampalegar grunn- og læknisrannsóknir og tilvist viðurkenndra meðferða er gríðarleg óuppfyllt klínísk þörf fyrir árangursríkar meðferðir við AD, sérstaklega meðferðum sem ætlað er að taka á líffræðilegum grunni meinafræðinnar til að breyta langtímaferli hennar á jákvæðan hátt. Núverandi samþykkt lyf miða ekki við undirliggjandi meinafræði AD þar sem þau hafa aðeins lítil jákvæð áhrif fyrir lítinn undirhóp sjúklinga.

Þar að auki eru engar meðferðir í boði til að vinna gegn AD á fyrsta stigi þess, sem gæti verið besti tíminn til að hefja meðferð. Reyndar, útfelling í amyloidplaques, fylgt eftir með merkjum um taugahrörnun, tau meinafræði og minnkun heilarúmmáls, hefst áratugum áður en sjáanleg klínísk einkenni koma fram.

Truflun á starfsemi stjarnfrumna hefur verið tengd sameindabreytingum sem sjást í AD, sem er vænlegt markmið fyrir sjúkdómsstjórnun. Hins vegar eru formfræðilegar breytingar sem eiga sér stað í stjarnfrumum mismunandi eftir stigi meinafræðinnar. Þess vegna gætu sameindir sem geta leiðrétt truflun á starfsemi stjarnfruma táknað efnilega lyfjafræðilega stefnu.

Þegar farið er yfir niðurstöður bókmennta, er eina efnasambandið hingað til sem virðist hafa þessi áhrif, PEA.

Fyrri rannsókn okkar sýndi sannarlega getu PEA til að staðla stjörnufrumubreytingarnar sem sáust í tilraunalíkani af AD, 3xTg-AD músunum, búnar andlits-, byggingar- og forspárréttmæti, sem færði þær aftur í homeostatic ástand. Þetta og aðrir möguleikar á nýjum meðferðaraðferðum eru mikilvægur stökkpallur fyrir þróun meðferðar við ólæknandi sjúkdómi, eins og AD.

Framlög höfundar: Hugmyndafræði, CS; auðlindir, CS og LS; skrifa-frumleg drögundirbúningur, RF, MV og CS; gerð myndum og töflum, GM, RF og MV; skrif-rýni og klipping, MV, LS og CS Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu af handritinu.

Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Hagsmunaárekstrar: Marta Valenza birtir fyrri starfstímasamning (2019–2020) við Epitech Group SpA, sem þegar var lokað þegar þessi endurskoðunargrein var gerð. Aðrir höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. FDA. Fundur ráðgjafarnefndar útlæga og miðtaugakerfis (PCNS). 2020. Í boði á netinu: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (sótt 6. nóvember 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; o.fl. Mótefnið aducanumab dregur úr Abeta skellum við Alzheimerssjúkdóm. Náttúra 2016, 537, 50–56. [Krossvísun]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amyloid: Hið þekkta óþekkta. Öldrun Res. Rev. 2021, 65, 101212. [Krossvísun]

4. 2020 Alzheimer-sjúkdómur staðreyndir og tölur. Alzheimer heilabilun. 2020, 16, 391–460. [Krossvísun]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Seint-onset vs non-mendelian snemma-onset Alzheimer-sjúkdómur: A greinarmunur án mismunun? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [Krossvísun]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; o.fl. Insúlínviðnám tengist meinafræði Alzheimerssjúkdóms: Hisayama rannsóknin. Taugalækningar 2010, 75, 764–770. [Krossvísun]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Skert vitund um skort á Alzheimerssjúkdómi. Alzheimer Dis. Assoc. Óreglu. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Lífsstílsinngrip til að koma í veg fyrir vitræna skerðingu, vitglöp og Alzheimerssjúkdóm. Nat. Séra Neurol. 2018, 14, 653–666. [Krossvísun]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Skert insúlín og insúlínlík vaxtarþáttatjáning og merkjakerfi í Alzheimerssjúkdómi - er þetta sykursýki af tegund 3? J. Alzheimers Dis. 2005, 7, 63–80. [Krossvísun]

10. Krani, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Craft, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al.Glúkósamagn og hætta á heilabilun. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com