Önnur markmið til að berjast gegn Alzheimerssjúkdómi: Einbeittu þér að stjörnufrumum Part 2

2.3. Óbrotin próteinviðbrögð og gallaður próteinstakur

AD er taugasjúkdómur sem einkennist af alls staðar nálægum tengslum misbrotinna og samansafnaðra próteina, en hlutverk þeirra í meingerð og framgangi sjúkdómsins er enn óljóst.

Taugakerfið er stjórnstöð mannsheilans. Það er flókið kerfi sem ber ábyrgð á starfsemi allra hluta líkama okkar. Þetta kerfi inniheldur hugsun okkar, gjörðir, tilfinningar, minni o.s.frv. Heilbrigt taugakerfi er nauðsynlegt til að viðhalda eðlilegri starfsemi líkamans og bæta minni.

Margir glíma við taugasjúkdóma eins og Alzheimer eða Parkinsonsveiki. Þessir sjúkdómar geta haft áhrif á lífsgæði fólks, en það þýðir ekki að það geti ekki haft heilbrigt minni. Það eru margar leiðir til að bæta og auka minnið, jafnvel í ljósi þessara sjúkdóma.

Í fyrsta lagi er mjög mikilvægt að krefjast þess að auka tíðni og styrk heilaæfinga. Þessu er hægt að ná með ýmsum hugrænum athöfnum, eins og lestri bóka, að leysa þrautir, læra nýtt tungumál eða spila parkour leiki. Rannsóknir hafa sýnt að þessi starfsemi getur styrkt samhæfingarhæfni heilans, bætt einbeitingu og bætt andlega skýrleika og þar með bætt minni.

Í öðru lagi er gott mataræði og svefn líka mjög mikilvægt. Sum matvæli, eins og fiskur og chiafræ, eru rík af Omega-3 fitusýrum, sem stuðla að heilsu heilans. Á hinn bóginn er svefn mjög mikilvægur fyrir bata heilans vegna þess að svefn hjálpar til við að stuðla að minnisflutningi og varðveislu tiltekinna upplýsinga.

Að lokum er mikilvægt að halda tilfinningum þínum jákvæðum. Langvarandi streita, áhyggjur, ótti og aðrar tilfinningar geta haft áhrif á minni fólks. Þvert á móti, með því að stunda hugleiðslu, jóga eða aðrar slökunaraðferðir má draga úr spennu og kvíða sem getur hjálpað til við að bæta minni.

Almennt séð geta taugasjúkdómar ekki komið í veg fyrir að við höfum heilbrigt minni. Með því að grípa til ýmissa jákvæðra aðgerða getum við aukið heilastarfsemi okkar og stuðlað að heilbrigðu taugakerfi og þannig náð betra lífi og betra minni. Það má sjá að við þurfum að bæta minni og Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að Cistanche hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxunar- og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þannig heilsu heilans. taugakerfi. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

Hins vegar er sanngjarnt að gera ráð fyrir því að veruleg truflun á starfsemi próteinajafnvægis (proteostasis) eigi sér stað. Proteostasis er flókið þar sem það krefst þess að prótein séu í ákveðinni staðsetningu, samloðun, styrk og lögun.

Mörg atvik sem eiga sér stað í AD hafa verið bent til að virka sem próteinstasa truflanir, þar á meðal NFTs [86], taugabólgu [87], breytt kalsíumboð [88], orkujafnvægi í hvatbera [89] og oxunarálag [90].

Flest þessara hafa verið tengd við endoplasmicreticulum (ER) streitu [91]. ER er ómissandi frumulíffæri í heilkjörnungum sem ber ábyrgð á myndun og samanbroti allra seytingar- og himnupróteina [92].

Við lífeðlisfræðilegar aðstæður, þegar afbrigðileg prótein eru mynduð, flytur ER þau út í umfrymis, þar sem þeim er beint til ubiquitin-próteasómkerfisins til niðurbrots [93].

Í AD veldur gríðarmikil uppsöfnun afbrigðilegra, misbrotna próteina á bráðamóttökunni óbrotið prótein svar (UPR), flókið boðkerfi streituviðbragð sem skipuleggur próteinbrot og kemur af stað frumudauða, eða sjálfsát, í óafturkræfum skemmdum frumum [94]. Vaxandi vísbendingar benda til þess að ER streituviðbrögð geta einnig haft áhrif á efnaskiptaferla sem mynda A , sem bendir til beins hlutverks þess í AD orsök.

Til dæmis hefur verið sýnt fram á að UPR merkjaatburðir auka BACE1 stig, sem veldur A offramleiðslu og stuðlar að umritun PSEN gensins [95].

2.4. Viðbót Cascade og taugabólgu

Bólga hefur verið viðurkennd sem lykilþáttur AD meinafræði [96], sem líklega stuðlar jafnvel að framgangi sjúkdómsins [97,98]. Nokkrir umritunarþættir sem taka þátt í bólguviðbrögðum hafa fundist taka þátt í AD.

Til dæmis, CCAAT/enhancer-bindende prótein (c/EBP) fjölskyldu umritunarþátta er hækkuð í heila AD sjúklinga, samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa [99], og það reyndist stuðla að örverubólgusvörun [100]. Annað dæmi er NF-kB ferillinn sem stjórnar frumumyndun og lifun frumna, sem er sterklega tengd við AD taugabólgu [101].

Bæði klassísku og óhefðbundnar viðbótarleiðirnar eru framkallaðar in vitro af fibrillar A [102] og NFTs [103]. Senile plaques colocalize með microglia og mörgum próteinum af komplement fossinum í dýralíkönum af sjúkdómnum og manna AD [62,104-106]. Þar að auki sýna AD heili manna merki um virkjun komplementsins á sömu svæðum sem sýna senile plaques og NFTs [107].

Viðbótarþættir eru hækkaðir við framvindu AD, líklega sem almenn viðbrögð við óeðlilegri próteinútfellingu og öðrum heilaáverkum sem eiga sér stað í AD heilanum [108-110].

Þetta kemur ekki á óvart, þar sem komplement fossinn er grundvallaráhrifavaldur hins meðfædda ónæmiskerfis sem stuðlar að hraðri úthreinsun sýkla, apoptótískra frumna og rusl þeirra, sem og umfangi og stöðvun bólguónæmissvörunar [111]. Sumir þættir komplement fosssins gegna lykilhlutverki í taugamótaklippingu.

Þetta ferli er virkt og grundvallaratriði við þróun taugakerfisins. Hins vegar er það varla í fullorðinsheila þegar talið er að það sé skaðlegt, eins og í AD-heilum. Reyndar hefur verið greint frá vísbendingum um óhóflega complement-miðlaða synapse pruning í AD og dýralíkönum um öldrun [112-114].

Burtséð frá því sýna sumar mannlegar vísbendingar um ósamræmi milli blóðs og heila- og mænuvökva (CSF) styrks komplementpróteina [110], sem undirstrikar misleitni meinafræðinnar, sem flækir leiðina að því að nota komplementprótein sem greiningarlífmerki. Hins vegar gætu þættir viðbótarinnar einnig verið hugsanleg ný lækningaleg markmið [111,115].

Í forklínískum gerðum af taugahrörnunarsjúkdómum hafði hömlun á sértækum komplementpróteinum jákvæð áhrif [116,117]. Því miður er blóð-heila hindrunin (BBB) ​​ekki aðgengileg núverandi viðbót-miðuðum meðferðum, sem gerir lyfjahönnun krefjandi [117]. Að auki hefur sameindaaðferðin sem liggur að baki bólguferlinu sem sést í AD ekki verið skýrð að fullu.

Þetta gæti útskýrt bilun í klínískum rannsóknum sem gerðar hafa verið fram að þessu með hefðbundnum bólgueyðandi lyfjum [118-122]. Taugabólga er flókið varnarferli sem skiptir sköpum fyrir varðveislu heilajafnvægis sem verður skaðlegt við ákveðnar aðstæður, sem er ekki alveg skilið.

Nú er viðurkennt að hvers kyns móðgun í heila kveiki á virkjun glialfrumna í varnar, rotvarnarferli sem miðar að því að endurheimta glataða jafnvægisstöðuna. ].

Míkrógliafrumur, sem eru ónæmissvarðar miðtaugakerfisins (CNS), eru fyrstu frumurnar sem bregðast við öflugri bólgusvörun, sem leiðir þar af leiðandi til virkjunar á öðrum glial frumugerðum, þar á meðal stjarnfrumur [123,124].

Ef áreiti sem virkja glialfrumur eru mjög mikil og/eða langvarandi og/eða ekki mótvægi með truflunarmerki, gæti viðbragðsglíósa komið á og eðlilega heilastarfsemi breyst, sem leiðir jafnvel til taugafrumnadauða [125]. Hins vegar er nákvæm tímasetning og aðferðir sem breyta taugabólgu úr lífeðlisfræðilegu ferli í meinafræðilegt ferli enn í rannsókn [126,127].

Þess vegna gæti skýring á undirliggjandi sameinda- og frumukerfi gert vísindamönnum kleift að þróa og prófa nýjar og vonandi árangursríkar lyfjafræðilegar meðferðir. Til dæmis benti nýleg rannsókn á neikvæðan eftirlitsaðila á umritunarþættinum c/EBPb, sem er ábyrgur fyrir microglia-miðlaðri taugabólgu, sem gæti táknað nýtt AD meðferðarmarkmið [100].

Athugið að c/EBPb er einnig gefið upp með stjarnfrumur. Þess vegna ættu viðbótarrannsóknir að fjalla um möguleikana á því að miða á það í mismunandi frumugerðir sem taka þátt í taugabólguferlinu.

2.5. Taugaorkutilgátan

Glúkósa er aðalorkueldsneyti heilans, sem fer yfir BBB í gegnum GLUT1, himnubundið glúkósaflutningsefni. Bæði öldrun og AD tengjast lækkun á GLUT1 [128,129].

Að auki sýna erfðabreyttar músalíkön fylgni milli minnkaðs þéttleika GLUT1 og A peptíðssöfnunar [129,130]. Hjá öldruðum mönnum hefur tengsl á milli glúkósaskorts umbrots og apoE arfgerðar verið gerð [131]. Helsta merki sem miðlar upptöku glúkósa inni í frumum er samspil brishormónsins insúlíns við viðtaka þess.

AD heilabilaðir sjúklingar sýna mikið magn insúlíns í plasma, en lítið magn af bæði CSF insúlíni og heilainsúlínviðtökum. Í samræmi við það hefur insúlínviðnám verið tengt vitglöpum og sjúklingar með sykursýki af tegund -2 eru í mun meiri hættu á að fá AD [132]. Reyndar virkar glúkósa sem minnisauki þar sem taugavirkni er þétt tengd við nýtingu glúkósa [133].

Með því að nota 5xFAD mýs sem AD líkan, Andersen o.fl. sýndi að nýmyndun GABA í taugafrumum í heilanum hefur bein áhrif á blóðsykursfall í stjarnfrumum [134]. Við venjulegar aðstæður framleiða stjarnfrumur ATP og laktat sem losna til að fæða nærliggjandi taugafrumur, í ferli sem kallast stjarnfrumur-taugafrumur laktat skutla, sem styður orkulega taugafrumum miðað við mikla orkuþörf þeirra, svo sem aðgerðarmöguleika [135-137] .

Þessi skutla er nauðsynleg fyrir langtímastyrkingu [135]. Berchtold o.fl. greint frá því að mörg gen sem taka þátt í líforku hvatbera hafi verið stýrt upp hjá öldruðum einstaklingum með væga vitræna skerðingu (MCI), miðað við aldurssamsvörun viðmiðunarhópa, en lækkuðu ófullkomna AD sjúklinga [138]. Allar þessar vísbendingar stuðluðu að svokölluðu neuroenergetichypothesis, sem heldur því fram að langvarandi hungursvelting heilafrumna gæti valdið orkuskortsstreitu.

Þetta dregur úr taugafrumum og veldur breytingu frá leiðum sem tengjast lífeðlisfræðilegum APP umbrotum til meinafræðilegra, sem tengjast A / tauframleiðslu [139], sem að lokum leiðir til AD.

3. Stjörnufrumur sem skotmörk fyrir AD meðferð

Í upphafi vakti áhuginn á glial frumum í AD aðallega frá hlutverki sem microglia frumur gegna í ónæmissvörun [140]. Eftir það varð ljóst að allar tegundir glial frumur tóku líklega þátt í bæði orsök og framvindu sjúkdómsins, sem gerendur í samhengi við ónæmissvörun og lykilstýringarþætti sem taka þátt í sameinda- og frumuferlum sem breyttust í AD [141].

Reyndar hafa frumusértækar umritunarbreytingar í AD heila manna tengst mismunandi sameindaferlum [142]. Glialfrumur eru ólíkur frumuhópur sem framkvæmir ofgnótt af mismunandi aðgerðum sem eru nauðsynlegar fyrir rétta starfsemi heilans [143]. Glial frumur eru venjulega flokkaðar í microglia og microglia.

Þær síðarnefndu hafa taugafrumur og innihalda stjarnfrumur, oligodendrocytes og NG-2 glia, einnig þekktar sem synantocytes [144]. Microglia eru helstu ónæmishæfu frumur taugakerfisins sem eru ekki taugafrumur. Þar sem þeir eru átfrumur gegna þeir fyrst og fremst varnaraðgerðum [145]. Þessar frumur skanna reglulega umhverfið í kring með ferlum sínum og laga formgerð sína og virkni eftir því hvað þær skynja.

Við virkjun, örva efnafræðilega og átfrumueiginleika, hreyfa sig þar sem þörf er á og hreinsa úrgangsefni, frumu rusl og sýkla [146]. Til viðbótar við þessar mikilvægu varnaraðgerðir, beita microglia margar aðrar lykilaðgerðir sem tengjast myndun taugamóta, klippingu og virkni [147-149].

Microglia frumur sýna ýmis virkjunarástand og tjáningarsnið bæði í AD heila manna og músa AD módelum [150]. Ferðagreiningin á einkjarna umritunartilraunum leiddi í ljós að örgræn gen sem aðallega tengdust ónæmissvöruninni voru tjáð á mismunandi hátt milli AD heila manna og viðmiðunaraðila [142].

Að auki hefur stökkbreytingin í TREM2, frumuyfirborðspróteini sem er sértækt og mjög tjáð af míkróglum í heila, verið tengd þrefalt meiri hættu á að fá AD [151]. Fjörufrumur eru upprunnar frá forverafrumum (OPC) sem eru aðallega staðbundnar í sleglasvæðum heilans, þaðan sem þeir flytjast á meðan á þroska stendur, þar sem þeir verða þroskaðar fáfrumur.

Þetta ferli hefst á þriðja þriðjungi meðgöngu og heldur áfram alla ævi [152]. Meginhlutverk Oligodendrocyte er sköpun þemýelínslíðurs, sem skiptir sköpum fyrir skilvirka taugafrumuflutning á verkunarmöguleikum [153].

Undir mýelínslíðrinu, í millihúðuðu persónulegu rýminu, mynda oligodendrocytes beintengingar við axon um umfrymisríkar mýlisgöng, þar sem tvíátta hreyfing stórsameinda á sér stað milli frumanna tveggja [152,154,155].

Skert mýelínmyndun og virkni hefur þýðingu í nokkrum taugaþroska- og taugageðrænum röskunum [156-160] og þroska OPC í fákorna er hraðari vegna taps á mýelíni vegna meiðsla, öldrunar eða sjúkdóma, þar á meðal AD [157]. Stjarnfrumur viðhalda miðtaugakerfi. á sameinda-, frumu-, líffæra- og kerfisstigi skipulags [161].

Nokkrar formfræðilega aðgreindar undirgerðir stjarnfruma hafa verið greindar sem líklega samsvara tilteknum aðgerðum [162]. Reyndar eru þeir til staðar bæði í hvíta og gráa efninu.

Stjörnufrumur eru lykilþættir BBB og stjórna þannig samskiptum milli miðtaugakerfisins og jaðarsins [163]. Þeir stjórna örumhverfi miðtaugakerfisins á nokkra vegu, þar á meðal með því að stuðla utanfrumujónum og pH, stjórna blóðflæði með losun æðavirkra sameinda og hreinsa hvarfgefna súrefnistegundir (ROS) [164].

Stjörnufrumur eru hluti af svokölluðu gliocrinekerfi, sem losar um 200 sameindir, aðallega taugakerfisþætti, og orkuhvarfefni, sem er grundvallaratriði til að viðhalda virkni miðtaugakerfisins [165].

Stjörnufrumur gegna aðalhlutverki í taugamótaflutningi og upplýsingavinnslu með taugarásum. Sýnt hefur verið fram á hæfni eins stjarnfrumu til að vera í snertingu við nokkrar taugafrumur og móta taugaboðsendingu með því að stilla magn taugaboðefna í taugakljúfinum [162,163]. Upphaflega flokkaðar sem OPC, synantocytes eru stjarnafrumur, með stórum ferli arborizations sem tjá sérstaklega nýjan gerð kondroitínsúlfat próteóglýkans [166].

Þau finnast bæði í hvítu og gráu efni og hafa samskipti við aðrar glial frumugerðir og taugafrumur. Synantocytes lengja ferla meðfram myelin slíðrum til að hafa einnig samband við ofsóknarhnúta og hnúta Ranvier. Ennfremur reyndust þeir taka þátt í taugamótavöggunni, en sérstök virkni þeirra við taugamót hefur ekki verið skýrð enn [167,168].

Með hliðsjón af nauðsynlegum og pleiotropic virkni sem knúin er áfram af glial frumum, hefur áhugi á þátttöku þessara frumna í meinalífeðlisfræði nokkurra tauga- og taugageðrænna sjúkdóma vaxið gríðarlega á síðustu árum [169].

Að auki geta mismunandi gljáfrumugerðir átt samskipti og haft áhrif á svipgerð og virkni hverrar annarrar. Hins vegar eru aðferðirnar og afleiðingar þessara krossviðræðna aðeins farnar að skýrast [124,170,171]. Hér að neðan leggjum við áherslu á sönnunargögnin sem styðja hlutverk skertrar starfsemi lungnafruma í AD og hugsanlegum lækningalegum ávinningi sem aðferðir sem miða að því að endurheimta gætu haft.

Erfitt er að ráða í hlutverk stjarfrumna í AD, aðallega af tveimur ástæðum: í fyrsta lagi gegna stjarnfrumur gríðarlega miklu af mismunandi hlutverkum í miðtaugakerfi sem ekki er auðvelt að sundra, og í öðru lagi bregðast stjarfrumur við hvers kyns truflun á samvægi miðtaugakerfisins, af völdum annaðhvort meiðsli eða sjúkdóma, með margvíslegum breytingum á byggingar-, umritunar- og virknistigi.

Að auki eru breytingarnar sértækar fyrir staðsetningu stjarnfruma og móðgun í miðtaugakerfi, og jafnvel mismunandi stigum sjúkdómsins [125,172-174]. Varðandi AD benda þær vísbendingar sem liggja fyrir hingað til tilvist bæði glial hvarfgirni og rýrnunar á fyrstu stigum AD [97]. Að auki sýna stjarnfrumur nálægt amyloid skellum meiri umritunarbreytingar en þær sem eru langt frá skellum [175].

Til að flækja myndina, sýndu nýlegar rannsóknir á mönnum að AD heili eftir mortem innihalda minnkað hlutfall taugavarnarstjarnfruma, sem tengjast glútamat endurvinnslu og taugamótaboðum, samanborið við viðmið [142].

Ennfremur er sú hugmynd að ryðja sér til rúms að stjarnfrumur séu þenískir á lokastigi AD. Burtséð frá því, virka bæði hvarfgjörn og asthenicastrocytes óreglulega og stuðla þannig á mismunandi hátt að versnun sjúkdómsins með skerðingu á taugafrumum og dauða [176].

Þess vegna eykst erfiðleikinn við að þróa lyfjafræðilega nálgun sem miðar að stjörnufrumum, þar sem lyf sem beint er að ofstærðum stjörnufrumum á tilteknu AD stigi gæti verið skaðlegt á öðru stigi þar sem stjörnufrumur eru rýrnar og öfugt.

Þar að auki gæti stýrandi stjarnfrumur haft áhrif á starfsemi annarra glial frumutegunda, fyrir utan taugafrumur [177,178], breytt eðlilegum samskiptum milli heilafrumna. Önnur mikilvæg áskorun sem þarf að sigrast á þegar verið er að hanna meðferð sem beinist að heilanum er nauðsyn þess að hann fari yfir BBB. Það hefur verið greint frá því að aðeins 5% af um 7000 lyfjum sem eru skimuð í Comprehensive MedicalChemistry gagnagrunninum fara inn í miðtaugakerfið og fara framhjá BBB [179,180].

Það er vaxandi fjöldi skýrslna sem skoða hlutverk stjörnufrumna í AD, og ​​nokkrar aðferðir sem miða að stjörnufrumum hafa verið lagðar til (Mynd 1). Í eftirfarandi köflum er farið yfir bæði in vitro og in vivo vísbendingar sem hafa verið birtar á síðustu fimm árum sem miða á stjörnufrumur lyfjafræðilega í líkönum af AD (tafla 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com