Áfengissértæk umritunarvirkni endurþéttingar minnis og bakslags 1. hluti

Bakslag, sem er mikilvægt vandamál í áfengisfíkn, getur minnkað með truflun á áfengistengdum minningum. Talið er að minningar raskist tímabundið við endurheimt meðan á endurþéttingarferlinu stendur.

Samband áfengisfíknar og minnis er mjög umdeilt umræðuefni. Margir telja að ofneysla áfengis geti skaðað heilastarfsemi og leitt til minnistaps, en raunveruleikinn er ekki svo einfaldur.

Áfengi er taugaeitur og óhófleg drykkja getur skaðað heilafrumur, sem leiðir til vitsmunalegrar hnignunar og hugsanlegra aðstæðna eins og minnisleysis. Hins vegar getur hófleg drykkja verið gagnleg fyrir minnið. Rannsóknir sýna að það að drekka eitt til tvö glös af rauðvíni á dag getur aukið vitsmuna- og minnisfærni.

Innihaldsefnin í rauðvíni geta aukið heilbrigði æða, bætt blóðflæði og aukið súrefnisframboð, sem er mjög mikilvægt fyrir heilaheilbrigði. Að auki getur áfengi örvað heilafrumur til að framleiða nýjar taugafrumur, flýtt fyrir endurnýjun tauga og aukið heilatengingar og námsgetu og þar með bætt minni. En þetta virkar bara í hófi. Óhófleg drykkja getur valdið skemmdum á heilanum.

Því ef þú ert alkóhólisti og vilt bæta minnið er best að hætta að drekka eða minnka magnið sem þú drekkur. Á sama tíma er einnig hægt að tryggja hollt mataræði með því að borða meira matvæli sem bætir minnið, svo sem sojabaunir, fisk, sítrónur, grænt grænmeti o.fl., og framkvæma rétta hugarþjálfun, svo sem að læra nýja færni og lesa bækur, til að stuðla að heilavirkni og minnisgetu. Þetta mun ekki aðeins bæta heilsu alkóhólista heldur einnig hjálpa til við að gera heilann heilbrigðari og bæta lífsgæði. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lækningaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni hakkaðs kjöts kemur frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum þess, þar á meðal sýru, fjölsykrum, flavonoidum o.s.frv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margvíslegan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Hér gefum við vísbendingar um einstaka umritunarvirkni sem er undirstaða endurstyrkingar áfengisminni. Með því að nota staðskilyrði fyrir mús, sýnum við að endurheimt áfengisminni eykur mRNA tjáningu strax-snemma gena í dorsal hippocampus og miðlægum prefrontalcortex og að áfengisleit er afnumin með ósértækri hömlun á genaumritun eftir endurheimt, eða með því að minnka tjáningu ARC með því að nota andsense-oligodeoxynucleotides.

Hins vegar, þar sem endurheimt minninga fyrir náttúruleg umbun (súkrósa) jók sömu strax-snemma genatjáningu, könnuðum við áfengissértækar umritunarbreytingar með því að nota RNA raðgreiningu.

Við afhjúpuðum einstakt umritunarfingrafar sem virkjað var af áfengisminningum, þar sem tjáning þessara gena sem tengjast mýkingu var ekki breytt við endurheimt súkrósa-minni.
Niðurstöður okkar benda til þess að áfengisminningar geti virkjað tvö samhliða umritunarforrit: eitt tekur þátt í endurþéttingu minni almennt og annað er sérstaklega virkjuð við vinnslu áfengisminni.

KYNNING

Áfengisneysluröskun (AUD) er skaðleg taugageðræn röskun með alvarlegar læknisfræðilegar, félagslegar og efnahagslegar byrðar [1], en lyfjameðferð er þó takmörkuð [2]. Næstum 70% sjúklinga fá bakslag á fyrsta ári bindindis [3], þar sem bakslag er mikil klínísk áskorun.

Bakslag er oft kveikt af löngun í áfengi, framkallað af umhverfi og vísbendingum sem áður tengdust áfengi [4]. Þess vegna er búist við að truflun á minningum sem kalla fram áfengistengda hegðun muni draga úr eða jafnvel koma í veg fyrir vísbendingar af völdum bakslags [5, 6].
Það er í auknum mæli viðurkennt að hægt sé að virkja vel samstæðar minningar aftur þegar þær eru sóttar.

Sóttar minningar gangast undir tímabundna óstöðugleika og í kjölfarið endurstöðugleika, sem kallast reconsolidation [7-11]. Þannig kemur endurvirkjun minni af stað tímabundið „endurþéttingarglugga“ sem varir í nokkrar klukkustundir, þar sem minnið er óhæft fyrir ákveðnum aðgerðum[7, 8, 11, 12].

Reyndar var sýnt fram á að truflun á endurþéttingu lyfjaminninga dregur úr síðari tjáningu þeirra og vísbending af völdum bakslags, sem gefur þannig mögulega stefnu til að koma í veg fyrir bakslag [13, 14].

Þrátt fyrir að enn eigi eftir að einkenna nákvæma aðferðina sem liggur til grundvallar vinnslu endurvirktra lyfjaminna, var almennt sýnt fram á að endursamþjöppun lyfja- og áfengisminna væri trufluð af hömlun á NMDA [15-17] orbeta-adrenvirkum viðtökum [17, 18]; eða með því að koma í veg fyrir próteinmyndun [5, 10, 15].

Samkvæmt nýlegum rannsóknum á ótta og lyfjaminni krefst endurþétting minni ekki aðeins próteinmyndun heldur einnig umritun gena [19]. Ennfremur var umritun ákveðinna strax snemma gena (IEG), þar á meðal Arc, sem kóðar virknistýrt frumubeinagrind-tengd prótein og umritunarþáttakóða Egr1 (Zif268), tengd endurþéttingu ýmiss konar minnis [19-22], sem gefur til kynna að svipuð gangverki gæti stjórnað endurþéttingu áfengisminninga.

Á sama hátt sýndum við áður að hömlun á vélrænu markmiði rapamýsínfléttu 1(mTORC1), sem stjórnar nýmyndun undirmengis dendriticproteins [23], truflaði endurþéttingu alkóhólminninga[5], og fleiri rannsóknir hafa sýnt að það truflaði einnig það að styrkja minningar sem tengjast ótta [24] eða með næringarefnum eftir inntöku [25].

Hins vegar eru einnig vísbendingar um að sumir af þeim aðferðum sem liggja að baki áfengisleit geta verið frábrugðnir þeim sem stjórna náttúrulegri verðlaunaleit [5, 26-28]. Ennfremur eru vísbendingar um að minningar fyrir mismunandi umbun (þar á meðal mismunandi lyfjamisnotkun) séu unnin á mismunandi hátt [29-32].

Þess vegna getur endurþétting áfengisminni einkennst af einstökum umritunarsniði.

Sem slík reyndum við að ákvarða umritunarvirknina sem liggur að baki endurþéttingu áfengisminni innan dorsal hippocampus (DH) og miðlæga prefrontalcortex (mPFC) [5, 33, 34], heilasvæði sem tengjast áfengisnotkunarröskun [35, 36] og í myndun , varðveisla og tjáning lyfjaminninga [5, 37, 38].

NIÐURSTÖÐUR

Endurþétting áfengisminni fer eftir de novo erfðaskráningu í DH

Þó að það hafi verið staðfest að endurþétting alkóhólminninga krefst nýmyndunar próteina [5, 15], er enn óljóst hvort það sé einnig háð de novo erfðaskráningu.

Þess vegna metum við hlutverk genaumritunar við endurþéttingu áfengisminni innan DH, heilasvæðis sem tengist áfengisneysluröskun [35] og tekur þátt í myndun lyfjaminni, varðveislu og tjáningu [37, 38], auk endurþéttingar minnis [39, 40 ].

Til að mynda áfengistengdar minningar notuðum við hugmyndina um áfengisskilyrði staðvals (CPP).

Þessi hugmyndafræði hefur verið notuð til að skoða styrkjandi eiginleika áfengis, sem og til að kanna vinnslu og viðhald minninga sem kalla fram aftur áfengisleit hjá nagdýrum [41, 42], sérstaklega í DH [43].

Til að meta hlutverk hippocampal gena umritunar í alkóhólminni endurþéttingu, mynduðum við áfengistengdar minningar í alkóhól-CPP málsmeðferðinni, með því að skilyrða eitt hólf af CPP-búnaðinum til áfengis (mynd 1A, tilraunahönnun).

Dagi eftir að hafa staðfest sterka val á áfengispöruðu hólfinu í CPP prófi, voru mýsnar endurskoðaðar fyrir áfengispöruðu hólfið í 3 mínútur til að ná í áfengistengdar minningar, eins og við sýndum áður [44, 45].

Strax eftir endurheimt minni var actinomycin D (4 µg/µl; 0,5 µl á hlið) eða burðarefni gefið inn í DH [19]. Í varðveisluprófi sem gerð var 24 klukkustundum síðar, komumst við að því að mýs sem fengu actinomycin D eftir endurheimt sýndu ekki alkóhól-CPP, en valið fyrir áfengistengda hólfið hélst mikið í músunum sem fengu burðarefni (mynd 1B; sjá mynd S1 fyrir einstök gögn) .

Þannig leiddi hömlun á umritun gena í DH eftir minnisheimsókn til taps á alkóhól-CPP, sem bendir til þess að endurþétting áfengisminnis krefjist denovo gena umritunar í DH.

Mynd 1 Hömlun á umritun í dorsal hippocampus eftir endurheimt áfengisminni truflar tjáningu á áfengisskilyrðum staðvali (CPP). Skýringarmynd af tilraunahönnun og tímalínu.

Actinomycin D (4 µg/µl) var gefið með innrennsli tvíhliða í dorsal hippocampus músa strax í kjölfar þess að áfengisminningar voru sóttar. B Staðsetningarstig, gefið upp sem meðaltal ± SEM af hundraðshluta tíma sem varið er í áfengispöruðu hólfinu.

Mýs sem sýndu sterkan áfengis-CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) misstu val á áfengisstað við endurheimt minni var fylgt eftir með innrennsli í DH af actinomycinD en ekki burðarefninu (blönduð gerð ANOVA: Test X Treatment(F(1,16) {{10}}.97, p < 0.01), post hoc: CPP próf 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 á hóp).

Til að meta hlutverk hippocampal gena umritunar í alkóhólminni endurþéttingu, mynduðum við áfengistengdar minningar í alkóhól-CPP málsmeðferðinni, með því að skilyrða eitt hólf af CPP-búnaðinum til áfengis (mynd 1A, tilraunahönnun).

Dagi eftir að hafa staðfest sterka val á áfengispöruðu hólfinu í CPP prófi, voru mýsnar endurskoðaðar fyrir áfengispöruðu hólfið í 3 mínútur til að ná í áfengistengdar minningar, eins og við sýndum áður [44, 45].
Strax eftir endurheimt minni var actinomycin D (4 µg/µl; 0,5 µl á hlið) eða burðarefni gefið inn í DH [19]. Í varðveisluprófi sem gerð var 24 klukkustundum síðar, komumst við að því að mýs sem fengu actinomycin D eftir endurheimt sýndu ekki alkóhól-CPP, en valið fyrir áfengistengda hólfið hélst mikið í músunum sem fengu burðarefni (mynd 1B; sjá mynd S1 fyrir einstök gögn) .

Þannig leiddi hömlun á umritun gena í DH eftir minnisheimsókn til taps á alkóhól-CPP, sem bendir til þess að endurþétting áfengisminnis krefjist denovo gena umritunar í DH.

Endurheimt áfengistengdra minninga veldur tímaháðri uppstillingu á Arc og Egr1 en ekki Bdnf mRNA tjáningu í DH og mPFC

Næst var metið hvort endurheimt alkóhólsminni breytir tjáningu gena sem áður voru tengdir við endursamþjöppun minni, nefnilega virknistýrt frumubeinagrind-tengd prótein (Arc) [5, 22, 46, 47], umritunarþáttur Egr1 (einnig þekktur sem Zif268) [19, 21, 48], og heila-afleiddur taugakerfisþáttur (Bdnf) [49], í DH og mPFC, heilasvæði sem taka þátt í sameiningu lyfjaminninga [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Til að meta Arc, Egr1 og Bdnf mRNA tjáningu eftir alkóhólminnisupptöku, þjálfuðum við mýs fyrst fyrir alkóhól-CPP (mynd 2A, B). Tuttugu og fjórum tímum síðar voru mýs endurútsettar fyrir áfengispöruðu hólfinu (Retrieval group) eða meðhöndlaðar (No Retrievalgroup).

Við ákváðum að útsetja ekki viðmiðunardýrin aftur fyrir saltvatnspöruðu samhengi til að koma í veg fyrir endurheimt óáfengstengdra minninga sem einnig einkennast af breytingum á tjáningu IEGs [46, 47, 50–52], eða endurheimt á a Pavlovian-hamlandi áfengisminni, þar sem saltvatnsparað hólfið er tengt skorti á áfengi. Heilavefjum var safnað á fimm mismunandi tímapunktum eftir endurheimt minni og mRNA-markgildi voru greind.

For more information:1950477648nn@gmail.com