Aldurstengd NAFLD: Notkun probiotics sem stuðningsmeðferðaríhlutun 1. hluti

Ágrip: Öldrun mannsins, náttúrulegt ferli sem einkennist af uppbyggingu og lífeðlisfræðilegum breytingum, leiðir til breytinga á homeostatic aðferðum, hnignun á líffræðilegri starfsemi, og í kjölfarið verður lífveran viðkvæm fyrir utanaðkomandi streitu eða skemmdum. Aldraðir eru hætt við að þróa með sér sjúkdóma vegna hrörnunar á lífeðlisfræðilegum og líffræðilegum kerfum. Með öldrun eykst framleiðsla hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) og það veldur skemmdum á lípíðum, próteinum og DNA, sem leiðir til truflunar á frumustarfsemi og breyttra frumuferla. Reyndar gegnir oxunarálag lykilhlutverki í meingerð nokkurra langvinnra sjúkdóma, þar á meðal lifrarsjúkdóma, eins og óáfengan fitulifrarsjúkdóm (NAFLD). NAFLD, algengasti lifrarsjúkdómurinn í hinum vestræna heimi, einkennist af fitusöfnun í lifur; er mjög ríkjandi meðal öldrunar íbúa; og er nátengt offitu, insúlínviðnámi, háþrýstingi og blóðfituhækkun. Meðal áhættuþátta sem taka þátt í meingerð NAFLD gegnir dysbiotic þarmaörvera mikilvægu hlutverki, sem leiðir til lágstigs langvarandi bólgu, oxunarálags og framleiðslu á ýmsum eitruðum umbrotsefnum. Örvera í þörmum er kraftmikið vistkerfi örvera sem taka þátt í viðhaldi lífeðlisfræðilegs jafnvægis; Breyting á samsetningu þess og virkni, við öldrun, er fólgin í mismunandi lifrarsjúkdómum. Þess vegna gæti endurheimt örveru í þörmum verið viðbót við meðferð NAFLD. Gjöf probiotics, sem getur dregið úr oxunarálagi og framkallað nokkra eiginleika gegn öldrun, gæti verið aðferð til að breyta samsetningunni og endurheimta heilbrigða örveru í þörmum. Reyndar gætu probiotics verið gild viðbót til að koma í veg fyrir og/eða hjálpa til við að meðhöndla suma sjúkdóma, svo sem NAFLD, og ​​bæta þannig lyfjafræðilega inngrip sem þegar er tiltæk. Ennfremur, í öldrun, mun inngrip prebiotics og saurörveruígræðslu, sem og probiotics, veita nýjar lækningaaðferðir. Hins vegar eru viðeigandi rannsóknir takmarkaðar og nokkrar vísindarannsóknir þurfa að fara fram fljótlega til að staðfesta virkni þeirra.

Glýkósíð af cistanche getur einnig aukið virkni SOD í hjarta- og lifrarvef og dregið verulega úr innihaldi lipofuscins og MDA í hverjum vef, hreinsar í raun ýmsar hvarfgjarnar súrefnisradicals (OH-, H₂O₂, osfrv.) og verndar gegn DNA skemmdum af völdum af OH-róttækum. Cistanche phenylethanoid glýkósíð hafa sterka hreinsunargetu sindurefna, meiri afoxunargetu en C-vítamín, bæta virkni SOD í sæðisviflausn, draga úr innihaldi MDA og hafa ákveðin verndandi áhrif á virkni sæðishimnu. Cistanche fjölsykrur geta aukið virkni SOD og GSH-Px í rauðkornum og lungnavef í tilraunamúsum af völdum D-galaktósa, auk þess að draga úr innihaldi MDA og kollagens í lungum og plasma og auka innihald elastíns, hafa góð hreinsunaráhrif á DPPH, lengja tíma súrefnisskorts í öldruðum músum, bæta virkni SOD í sermi og seinka lífeðlisfræðilegri hrörnun lungna í öldruðum tilraunamúsum. Með frumuformfræðilegri hrörnun hafa tilraunir sýnt að Cistanche hefur góða andoxunargetu og hefur tilhneigingu til að vera lyf til að koma í veg fyrir og meðhöndla öldrunarsjúkdóma í húð. Á sama tíma hefur echinacoside í Cistanche umtalsverða getu til að hreinsa DPPH sindurefna og getur hreinsað hvarfgjarnar súrefnistegundir, komið í veg fyrir niðurbrot á kollageni af völdum sindurefna og hefur einnig góð viðgerðaráhrif á anjónaskemmdir af sindurefnum af týmíni.

Smelltu á Anti-aging Cistanche Root Supplement

【Frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Inngangur

Svokölluð þarmaörvera (GM) samanstendur af fjölmörgum mismunandi stofnum örvera (bakteríur, fornbakteríur, sveppir og veirur) sem búa í meltingarvegi spendýra. Á undanförnum árum hefur verulegur áhugi á örveru í þörmum breiðst út, þar sem hún er talin vera einn af lykilþáttum sem stuðla að viðhaldi lífeðlisfræðilegrar samstöðu í þörmum, vörn gegn sýklum og mótun ónæmiskerfisins. Allar þessar mikilvægu aðgerðir gera erfðabreyttu kerfið að grundvallarkerfi sem getur stjórnað heilsu hýsilsins [1,2]. Margar tegundir rannsókna á erfðabreyttum samsetningu, gerðar bæði á dýrum og mönnum, hafa bent á þátttöku þess í upphafi og framvindu nokkurra sjúkdóma, þar á meðal taugahrörnunar; hjarta- og æðakerfi; meltingarvegi; og efnaskiptasjúkdóma, svo sem offita, sykursýki af tegund 2 og óáfengur fitulifur (NAFLD) [3].

Stöðug hrörnun vefja, með tilheyrandi breytingum á byggingu og starfsemi líffæra, og tap á samvægi, gera aldrað fólk hættara við að þróa með sér sjúkdóma [4-6]. Við öldrun er víða greint frá því að aukið ójafnvægi milli framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) og andoxunarensímtjáningar leiðir til upphafs oxunarálags (OS), með tilheyrandi skemmdum á próteinum, DNA og frumulíffærum [7]. Nánar tiltekið, í þörmum, veldur OS, ásamt kyrrsetu lífsstíl, breytingum á mataræði og lyfjagjöf, erfðabreyttu dysbiosis, sem stuðlar að aukinni gegndræpi í þörmum, sem leiðir til losunar baktería, endotoxins og foroxunarefna í þörmum. kerfisbundna blóðrásina. Að lokum stuðla allir þessir þættir að þróun lifrarsjúkdóma, svo sem NAFLD [8]. Eins og er er NAFLD talinn algengasti langvinni lifrarsjúkdómurinn í hinum vestræna heimi og einkennist af of mikilli fitusöfnun í lifur og er sterklega tengdur offitu, háþrýstingi og insúlínviðnámi [9]. Meingerð NAFLD er ekki að fullu skilin, en viðurkenndasta tilgátan er samspil umhverfisþátta (svo sem ofkalorískt mataræði), erfðabreyttra breytinga, kyrrsetu lífsstíls og erfðafræðilegrar tilhneigingu [10]. Með tímanum getur NAFLD orðið óalkóhólísk steatohepatitis (NASH) og þróast að lokum í bandvefsbólgu, skorpulifur og lifrarfrumukrabbamein [11]. Til að hindra framgang NAFLD og bæta þannig heilsu aldraðra er forvarnir gegn sjúkdómnum mikilvægt. Notkun probiotics, sem eru lifandi örverur með margvíslegan heilsufarslegan ávinning, gæti verið gild stefna, þökk sé hæfni þeirra til að endurheimta erfðabreyttu lífveruna og létta oxunarálag [12].

Þessi yfirferð miðar að því að undirstrika mögulega þætti sem valda erfðabreyttri erfðabreytileika og truflun á gegndræpi í þörmum hjá öldruðu fólki, með áherslu umfram allt á stýrikerfi, með sérstakri athygli að tengslum milli breyttrar erfðabreyttrar erfðabreyttar og þróunar NAFLD. Við ræðum einnig NAFLD-tengdar erfðabreyttar undirskriftir og notkun probiotics sem hugsanlega lækningaaðferð til að endurheimta erfðabreytt ástand í heilbrigt ástand og vinna gegn framvindu NAFLD.

2. Óáfengur fitulifur sjúkdómur og óáfengur lifrarbólga

Óáfengur fitulifur sjúkdómur er regnhlífarhugtak þar á meðal einföld fituhrörnun eða óalkóhólísk fitulifur (NAFL) og framvindu þess í óáfenga fitulifrarbólgu. NAFLD er birtingarmynd „efnaskiptaheilkennisins“ í lifur, sem einnig samanstendur af blóðfituhækkun, háþrýstingi, insúlínviðnámi og sykursýki [13,14]. Nýlega hefur verið lagt til að hugtakið NAFDL verði skipt út fyrir almennari skilgreiningu á efnaskiptatengdum fitulifrarsjúkdómi (MAFLD), jafnvel þó að almennt sé hið hefðbundna nafnakerfi enn valið af meirihluta sérfræðinga, aðallega vegna þess að margar klínískar rannsóknir eru nú sérstaklega að miða á NASH [15]. Um það bil fjórðungur jarðarbúa þjáist af NAFLD [16], með tíðni yfir 43 prósent hjá sjúklingum með efnaskiptaheilkenni [17]. Framfarir í NASH hefur sést hjá um það bil 10 prósentum sjúklinga sem þjást af NAFLD og oftar hjá sjúklingum sem þjást af sykursýki (37,7 prósent), sem einnig sýnir hæsta algengi NAFL (55,5 prósent) [18]. Í NASH fylgir fituútfellingunni í lifur aukin oxun óbundinna fitusýra og truflun á starfsemi hvatbera, sem leiðir til langvarandi bólguástands, sem aftur getur leitt til mikillar hættu á bandvefsmyndun, skorpulifur og þróun lifrarfrumukrabbameins [11,19] . Hefð er talið að tvö aðal "hits" hafi átt þátt í sjúkdómsmyndun NAFLD, sem er fyrsta fitusöfnun í lifur sem kemur af stað kyrrsetu lífsstíl, slæmum næringarvenjum og insúlínviðnámi [20], og hið síðara offramleiðslu af völdum fitu á ROS [21]. Tveggja högg tilgátan, með samstöðu, er nú talin of einfölduð og "multiple hit tilgáta" hefur verið sett fram í staðinn [11]. Margfeldistilgátunni hefur verið lýst sem "samþættri svörun" lífverunnar við samsetningu næringar með ofhita og kyrrsetu í erfðafræðilega tilhneigingu hýsils, sem leiðir til efnaskiptaheilkennis og offitu [22]. Þessum atvikum fylgir insúlínviðnám í vöðvanum sem svar við auknu magni óbundinna fitusýra í blóðrás, sem leiðir til aukningar á nýliða fitumyndun í lifur (DNL) og ójafnvægis í fitusundrun fituvef, sem leiðir til hærra magns fitusýra í blóði. borist í lifur [22]. Insúlínviðnám stuðlar einnig að losun fitupókína og bólgusýtókína úr fituvef [23]. Öldrun hefur áhrif á ferlið de novo lipogenesis (DNL) aðallega með breytingum á kerfisbundnum miðlum eins og insúlíni og leptíni; í raun er öldrun insúlín- og leptínþolið ástand [24]. Margir þættir stuðla að insúlínviðnámi við öldrun, þar á meðal aukning á fitu í líkamanum og innyfitu, aukin fituvefsbólga, aukning á cýtókínum í blóðrás, kyrrsetu lífsstíl og breytingar á vaxtarhormóni/insúlínlíkum vaxtarþáttum I ( GH-IGF) ás [25]. Sýnt hefur verið fram á að insúlínviðnám veldur aukningu á prósentu framlagi DNL til uppsöfnunar fitu í lifur [26]. Umritunarþættir sterol regulatory element-bindende prótein (SREBP)-1c og kolvetnasvörun frumefnisbindandi prótein (ChREBP)-1, knúin áfram af insúlíni og glúkósa, í sömu röð, gegna mikilvægu hlutverki við að örva DNL í lifrarfrumur með aukningu á umritun hraðatakmarkandi DNL ensíma eins og fitusýrusyntasa (FAS), stearoyl-CoA desaturasa -1 (SCD1) og acyl coA karboxýlasa (ACC) [27]. Líkt og insúlínviðnám, við öldrun, eykst einnig magn leptíns í sermi, ásamt mótsagnakenndum skorti á áhrifum af mörgum orsökum, þar með talið afnæmingu viðtaka, stökkbreytingum í genum sem kóða leptín og viðtaka þess, auk próteina sem taka þátt í sjálfsstjórnun leptíns. nýmyndun og breytingar á gegndræpi blóð-heila hindrunar [28,29]. Leptín þjónar sem "mettunarmerki", sem virkar fyrst og fremst á stigi undirstúku til að draga úr matarlyst; þannig að minnkað leptínmagn eða leptínviðnám veldur meiri fæðuinntöku [30]. Til viðbótar við aðalhlutverk þess getur leptín haft bein áhrif á DNL; viðtakar fyrir leptín hafa einnig fundist í útlægum vefjum þar á meðal lifur [31], þannig að breytingar á leptínboðum geta einnig leitt til beinni DNL ensím jákvæðrar mótun [24]. Í lifur leiðir of mikil fitusöfnun til fitueiturhrifa, ástands sem stuðlar að oxunarálagi og hefur áhrif á lífeðlisfræðilega starfsemi hvatbera og endoplasmic reticulum [32]. Samanlagt leiða þessi ferli til langvarandi lifrarbólgu ásamt frumudauða, virkjun lifrarstjörnufrumu (HSC) og bandvefsmyndun. Hins vegar er upphaflega forsenda þess að fituhrörnun komi alltaf á undan bólgu ekki alltaf rétt; Reyndar getur NASH einnig verið upphaflegi lifrarskaði: það er tímasetningin og samsetning móðgana sem ákvarðar hvort fituhrörnun eða NASH eigi sér stað fyrst [33]. Nýlega hefur skortur á fitusýkingu verið greindur sem frekari þátttakandi í ofsöfnun fitu í NAFLD meingerð [34]. Lipophagy er mjög stjórnað þrepaferli sem samanstendur af (1) próteinmiðluðum bindingu fitudropa í frumublöðrum og myndun phagosome; (2) flutningur áfagósóms til lýsósóms og myndun sjálfsfagólýsóms; og (3) niðurbrot lípíðs af völdum lípasa í lýsósomum [35]. Mörg prótein taka þátt í þessu ferli. Flutningamillistykkið p62 er nauðsynlegt þar sem það tengir lípíðfarminn við sjálfsáhrif; hækkað P62 gildi eru venjulega merki um minnkuð sjálfsát. LC3-II, prótein sem miðar að ílangri sjálfsáthimnu, er brotið niður af lýsósomal próteasum; því gefur hækkun á LC3-II til kynna skerta veltu [36]. Bæði P62 og LC3-II prótein reyndust safnast upp í C57BL/6J karlkyns músum sem fengu fituríkar fæði og Huh7 frumum í ræktuðum fitu/glúkósa [35]. Að auki, hjá NAFLD sjúklingum, voru lípíðdropahlaðin lýsósóm og P62/sequestosome (SQSTM)1 þyrping tengd við NAFLD virkniskor (NAS) og bandvefsstig, í sömu röð, sem og tjáningarstig lýsósómgena og sjálfsátatengdra gena, sem sýnir að skert sjálfsát tengist einkennum langt gengið sjúkdóms [35].

3. Örverur í þörmum og oxunarálag

Örvera mannsins samanstendur af fjölmörgum örverum sem búa í mismunandi hlutum líkamans, þar með talið húðinni og meltingarfærum, kynfærum og öndunarfærum [37]. Auk þessara líkamshverfa hafa þvagrás og mjólkurkirtlar sínar örverur [38]. Erfðabreytta lífríkið er flókið og kraftmikið vistkerfi trilljóna örvera, þar á meðal mismunandi samfélaga baktería og sumra meðlima forndýra, sveppa og veira, sem lifa í meltingarveginum og skapa gagnkvæmt samband við hýsilinn [39,40 ]. Landnám meltingarvegar með bakteríum hefst í móðurkviði, um fylgju og legvatn móðurinnar [41], á meðan eftir fæðingu, fæðingarmáti (náttúrulegur eða keisaraskurður), brjóstagjöf (brjóstagjöf eða gervi), inntaka sýklalyfja eða probiotics á fyrstu dögum lífsins hafa erfðir og umhverfisþættir áhrif á samsetningu erfðabreyttra eiginleika [39,42]. Bifidobacterium drottnar aðallega yfir örverusniði ungbarna, sem getur stöðugt breyst á fyrstu 3 árum ævinnar [43] samkvæmt ýmsum þáttum, svo sem næringu, landfræðilegri dreifingu [44], erfðafræðilegum bakgrunni og ónæmisfræðilegu áreiti [45] . Eftir 3 ára aldur fær GM flóknara fullorðinsmynstur sem er tiltölulega stöðugt út fullorðinsárin [37]. Erfðabreytt erfðabreyta heilbrigðra fullorðinna er nefnilega samsett úr loftfirrtum bakteríum, sem flestar (meira en 90 prósent) tilheyra flokki Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella og Porphyromonas) og Firmicutes (Clostridia), fylgt eftir með litlu hlutfalli (1– 8 prósent) af Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria og Verrucomicrobia [46,47]. Erfðabreytt erfðabreytt er nauðsynleg fyrir heilsu manna; Reyndar getur það mótað meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun, stjórnað frumuvexti og varðveitt þekjuþekjuhindranir [48]. Ennfremur tekur erfðabreytt efni einnig þátt í umbrotum glúkósa og fitu, orkujafnvægi, afeitrun, nýmyndun K-vítamíns og framleiðslu á stuttkeðju fitusýrum (SCFAs; asetat, própíónat og bútýrat) [45,47].

Á heildina litið, byggt á samsetningu þess, er erfðabreyttu erfðaefninu lýst sem líffæri með mikla breytileika og misleitni, sem getur breytt og lagað sig að þörfum mannslíkamans hýsilsins [37]. Þess vegna hefur GM hvers einstaklings einstaka samsetningu sem er frábrugðin öðrum [49]. Engu að síður breytist erfðabreytt samsetning verulega eftir því sem fólk eldist vegna ýmissa þátta, þar á meðal lífsstíl, matarvenjur, streitu, notkun sýklalyfja og lyfja og umhverfisáreiti [39,50] (Mynd 1). Þessi atburður hefur í för með sér skemmdir og tap á jafnvægi í þörmum [51], og þar með, hjá öldruðum, öðlast erfðabreyttan eiginleika eins og færri gagnlegar bakteríur, breytingar á ríkjandi tegundum í þörmum (fækkun Firmicutes og aukning á tilfinningalegum loftháðum bakteríum), og fjölgun pathobionts (streptokokka, staphylococci, enterobacteria og enterococci), sem eru ábyrgir fyrir því að bólguástand í þörmum kemur fram í þörmum [37,52,53]. Ennfremur er dysbiotic örvera ekki lengur fær um að sinna helstu gagnlegu hlutverkum sínum, sem leiðir þannig til framleiðslu á eitruðum umbrotsefnum og til bólgu, sem aftur veldur þróun margs konar efnaskiptasjúkdóma, svo sem kólesterólhækkun, sykursýki, offitu, NAFLD , og framgangur þess í NASH [54,55].

Þar sem aldraðir eiga í erfiðleikum með bólgu og tyggingu, í tengslum við skert meltingarhreyfingar [56], gegnir næring lykilhlutverki við að breyta erfðabreyttu for-skránni [57]. Mataræði sem skortir trefjar og prótein, til dæmis, auk D-vítamíns og kalsíumskorts, getur breytt samsetningu erfðabreyttra eiginleika, [58,59]. Þar að auki getur neysla plöntupróteina, dýrapróteina, inúlíns, ólífuolíu og ómega-3 fjölómettaðra fitusýra (PUFA) einnig mótað erfðabreytileika [60]. Fyrir utan mataræði getur erfðabreytt dysbiosis einnig stafað af oxunarálagi og meðferð með lyfjum sem miða að frumum manna frekar en örverum, svo sem sykursýkislyfjum (metformín), prótónpumpuhemla (PPI), bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID) og óhefðbundin geðrofslyf (AAP) [61,62].

Uppsöfnun ROS framleidd með efnaskipta- og öndunarferlum í frumum er viðurkennd sem ein af orsökum sem stuðla að öldrun [63]. Nefnilega, ROS og hvarfgjörn köfnunarefnistegundir (RNS) eru nauðsynlegar fyrir frumufjölgun og aðgreiningu, losun frumuefna, umbrot og ónæmissvörun. Þau eru náttúrulega framleidd af frumum lífverunnar í litlu magni [7]. Við lífeðlisfræðilegar aðstæður hefur lífveran nokkra andoxunarvörn, þar á meðal ensím (katalasi, glútaþíon peroxidasi og súperoxíð dismutasi) og andoxunarefni (eins og C-vítamín, E-vítamín, þvagsýra, karótenóíð og flavonoids), sem geta verndað hana gegn oxunarefnum. tegundir; í staðinn, þegar fólk eldist, er frumuójafnvægi milli þessara varna og ROS-myndunar, í þágu oxunarefna, sem leiðir til OS [7,64]. OS veldur sameinda- og frumuskemmdum, sérstaklega á próteinum, lípíðum, DNA og frumulíffærum [7,65], sem stuðlar þannig að stjórnlausri fjölgun, bólgu og frumudauða með frumudauða [66].

Meðan á öldrun stendur, leiðir breyting á frumu stórsameindum, sem og truflun á stigi hvatbera, sem er aðal orkugjafinn, og síðari frekari framleiðsla á ROS, að lokum til upphafs aldurstengdra kvilla [64].

Nánar tiltekið, á þarmastigi, leiðir stöðug útsetning slímhúðarinnar fyrir oxunarefnum úr mataræði og bakteríum til óhóflegrar framleiðslu á ROS og þar af leiðandi upphaf oxunarálags [66]. OS getur truflað þekjuþekjumót í ristli, í kjölfarið aukið gegndræpi slímhúðarinnar í þörmum, sem leiðir til fyrirbæris sem kallast „leka þörmum“ heilkenni. Þetta ástand einkennist af flutningi pro-oxunarefna og mótefnavaka, svo sem lípópólýsykra (LPS), bakteríur og endotoxins þeirra inn í blóðrásina, þar sem þau ná til ýmissa marklíffæra [40,46], sem leiðir til nokkurra sjúklegra sjúkdóma, þ.m.t. efnaskiptatruflanir og smitsjúkdómar og almennir sjúkdómar (svo sem hjarta, taugahrörnunarsjúkdómar og æxli) [40,67].

Eins og áður hefur komið fram, á meðan samsetning erfðabreyttra erfðabreyttra virðist vera í beinum tengslum við framleiðslu ROS í þörmum [68], sýndu aðrir höfundar [60] öfugt að magn og samsetning erfðabreyttra erfðabreyttra getur haft áhrif á framleiðslu ROS í þörmum. Neysla á probiotic bakteríum og andoxunarefnum næringarefna sem geta breytt erfðabreyttu erfðabreyttum getur dregið úr ROS framleiðslu með því að hindra pro-oxandi ensím og örva andoxunarensím og tengdar leiðir [60]. Ennfremur getur GM sjálft framleitt andoxunarsameindir (glútaþíon, bútýrat og fólat) sem geta verndað þörmum gegn eiturefnum og ROS [69].

Að lokum, í ljósi þess að ójafnvægi milli myndun súrefnistegunda og varna andoxunarefna veldur skaða í þörmum, leiðir of mikið magn af ROS og RNS til aukinnar oxunarálags í frumum, sem stuðlar að erfðabreytilegri dysbiosis, sem stuðlar að ýmsum meltingarfærum, svo sem bólgu og efnaskiptasjúkdómum, eins og NAFLD [60]. Breyting á örveru í þörmum er mikilvægur þáttur sem stuðlar að meingerð NAFLD og framvindu þess í NASH [54]. Sérstaklega leiða dysbiosis og oxunarálag til vanstjórnunar á gegndræpi í þörmum, sem leiðir til losunar endotoxins og umbrotsefna örvera, unnin af sykrunar- og próteinlýsandi gerjun, á stigi lifrar, með tilheyrandi aukningu á uppsöfnun lifrarfitu. og bólga [8], dæmigerð einkenni þessa sjúkdóms. Með tímanum, ef þessar aðstæður eru viðvarandi, þróast NAFLD í NASH, alvarlegri form, sem einkennist af lifrarfrumuskaða, langvinnri bólgu og bandvefsmyndun [70] (Mynd 2).

4. Þarma örvera og NAFLD þróun í dýralíkönum

Undanfarna áratugi hafa saurígræðslutilraunir í músum gefið vaxandi vísbendingar um orsakahlutverk milli erfðabreyttra breytinga og NAFLD/NASH þróunar [71,72]. Erfðabreytt erfðabreytt var rannsakað í ýmsum dýralíkönum af NAFLD, og ​​breyting hennar reyndist tengjast NAFLD tilurð og framvindu. Fullorðnar sýklalausar mýs sem voru fóðraðar með reglulegu mataræði sýndu 60 prósenta aukningu á fituinnihaldi í líkamanum og aukningu á insúlínviðnámi, hugsanlega vegna aukins frásogs einsykrna úr holrými í meltingarvegi, sem leiðir til örvunar nýrrar fitumyndunar í lifur [73]. Á sama hátt eru villigerðar sýklalausar mýs sem eru fóðraðar með vestrænu, fituríku, sykurríku fæði minna tilhneigingu til að þróa fituhrörnun samanborið við dýr sem alin eru upp við hefðbundnar aðstæður [74,75]. Þvert á móti myndast fituhrörnun reglulega í sýklalausum knockout (KO) músum sem skortir fituþátt (FIAF), sem er lípóprótein lípasa hemill í blóðrás sem venjulega er bældur af erfðabreyttum einstaklingum, sem bendir til þess að FIAF sé miðlari örverustjórnunar orkugeymslu [74 ]. Að viðurkenna hlutverk GM í þróun NAFLD felur einnig í sér þá hugmynd að NAFLD sé hugsanlega smitanlegt ferli [76]. Sýklalausar mýs náðu sér í búrmagnið sem safnað var frá gjöfum, annað hvort sem svöruðu eða svöruðu ekki fituríku fæði, fengu einkenni sem voru sambærileg við viðkomandi gjafa þegar þeir fengu sama fæði. Með öðrum orðum, sýklalausar mýs sem fengu örveru í þörmum frá músum sem svöruðu þróuðu stórsteatosis og blóðsykurshækkun; öðruvísi, mýs sem fá örveru í þörmum frá músum sem ekki svara, þróa ekki NAFLD þegar þær eru fóðraðar með fituríku fæði [77]. Svipuð áhrif sáust hjá músum sem höfðu nýlendu með erfðabreyttum einstaklingum frá heilbrigðum einstaklingum eða NAFLD sjúklingum: mýs sem fengu fituríkt fæði fengu alvarlegri NAFLD einkenni þegar þær fengu örveru frá NAFLD sjúklingum og öfugt [78]. Í nýlegri vinnu var quercetin gefið gjafamúsum sem fengu fituríkt fæði til að stilla samsetningu örveru; ígræðsla örveru frá quercetin-meðhöndluðum gjöfum í sýklalausum músum leiddi til verndandi svipgerðar gegn mataræði af völdum NAFLD [79]. Ennfremur, hjá músum sem voru fóðraðar með vestrænu mataræði, var versnun á NASH einkennum tengd við eyðingu á G prótein-tengdum kemokínviðtaka CX3CR1; rýrnun erfðabreyttra sýklalyfja með því að nota breiðvirkt sýklalyf reyndist einnig vernda mýs gegn NASH af völdum mataræðis, svipað og sýnt var í sýklalausum músum [80].

Metíónín-kólín skort (MCD) mataræði er annað vel þekkt dýralíkan af NAFLD. Í þessu líkani hefur kólínskortur áhrif á útflutning þríglýseríða í gegnum mjög lágþéttni lípóprótein (VLDL), sem leiðir til fituhrörnunar í lifur; að auki, skortur á metíóníni skerðir nýmyndun glútaþíon, sem veldur marktækri aukningu á oxunarskaða [14]. NAFLD af völdum MCD mataræðis einkennist af lifrarblöðrumyndun, áberandi oxunarálagi, langvinnri bólgu og bandvefsbólgu, án þess að blóðsykurshækkun, blóðfituhækkun og insúlínviðnám myndast; því hentar það betur til rannsókna á bólgum og bandvefsmyndun [81]. Hjá músum veldur gjöf MCD mataræðis viðvarandi breytingar á erfðabreyttu og skerðingu á þörmum [82]. Hins vegar, óvænt, í MCD músum hefur meðferð með breiðvirkum sýklalyfjum, sem miðar að því að eyða örverunni, ekki sömu áhrif og sést hjá sýklalausum eða sýklalyfjameðhöndluðum músum sem eru fóðraðar með vestrænu mataræði, sem leiðir til versnunar fituhrörnunar, bólga, hærra vefjameinafræðilega NAFLD virkniskor (NAS) og marktækt hærra lifrar-til-líkamsþyngdarhlutfall [83]. Aftur á móti hefur örverumótun með probiotics sýnt jákvæð áhrif bæði í fituríku NAFLD líkaninu og í MCD-framkölluðu NASH [84], sem bendir til þess að í MCD líkaninu varðveiti örveran verndandi virkni sína, sem tapast í háum -fitu og vestræn mataræði líkan af NAFLD. Þessi síðustu verk benda til þess að líta beri á örveruna sem bæði hugsanlegt lækningaefni og lyfjamarkmið til meðferðar á NAFLD.

Annað NAFLD líkan samanstendur af viðbót við stóra skammta af frúktósa í venjulegu mataræði [14]. Athyglisvert er að mikil frúktósauppbót hefur ekki endilega í för með sér líkamsþyngdaraukningu, heldur í raun aukningu á hlutfalli lifrarþyngdar/líkamsþyngdar [75], sem styður þá nýfengnu hugmynd að fituhrörnun í lifur af völdum mataræðis sé ekki endilega á undan líkamsþyngdaraukningu [85] ]. Frúktósa í stórum skömmtum tengist ofvexti örvera og auknu gegndræpi í þörmum, sem leiðir til endotoxínháðrar virkjunar Kupffer-frumna í lifur. Bæling á endotoxínmiðluðum virkjun Kupffer frumna í toll-like receptor (TLR)-4 stökkbreyttum músum leiddi til minnkunar á þríglýseríðsöfnun í lifur um u.þ.b. 40 prósent samanborið við frúktósafóðraðar villigerðar músa [{{ 11}}]. Frúktósa-framkallað fituhrörnun er einnig fjarverandi í sýklalausum músum, sem staðfestir að bakteríuafurðir eins og LPS eru nauðsynlegar til að framkalla fituhrörnun í lifur og gefur til kynna að örvera í þörmum sé þátttakandi í meingerð tilraunafitulifrarsjúkdómsins [75].

Nokkrar tilgátur hafa verið settar fram um hvernig erfðabreytt getur stuðlað að þróun NAFLD og framvindu í NASH. Eins og áður hefur komið fram fela þau í sér aukið gegndræpi í þörmum, sem leiðir til aukins frásogs hýsils örveruframleiddra eiturefna og umbrotsefna, svo sem LPS, trimethylamine N-oxíð (TMAO), kólíns og etanóls, sem kalla fram bólgu og hafa áhrif á ónæmi [71] . Íferðar ónæmisfrumur eins og átfrumur sem eru fengnar af einstofnum og daufkyrningakornfrumur, tveir miðlarar lifrarbólgu meðan á NASH stendur, virðast hafa mikilvægu hlutverki að gegna í versnun NAFLD sem miðlar örverum; Kemókínviðtakablokkar, með því að hindra nýliðun einstofna, draga úr lifrarfrumublöðrumyndun, bandvefsmyndun og bólgu bæði í vestrænu mataræði og MCD mataræði líkaninu [87]. Íferðar ónæmisfrumur tjá mikið magn sjúkdómsþekkingarviðtaka (PRR), þar á meðal NLR bólgueyðandi fjölskyldumeðlimir, sem eru ætlaðir til að þekkja eiturefni sem losað er af örveru sem berst til lifrarinnar í gegnum gáttarhringrásina [88]. Athyglisvert er að í músum með NLRP3 og NLRP6 bólgueyðandi skort hefur óhagstæð örvera í þörmum verið tengd við tap á þörmum í þörmum og aukinni flutning eiturefna af örveruuppruna inn í lifur, þar sem þau virkja lifrarbólgu [89]. Þessar upplýsingar benda til þess að flutningur bakteríuafurða úr þörmum yfir í lifur sé hluti af mjög stjórnaðri röð flókinna samskipta milli þarma, örveru þess og lifur, oft nefndur þörmum-lifrarás, og stuðlar að lifrinni. fitusöfnun og bólga í NASH [90].

【Frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】