Yfirlit yfir algengar taugahrörnunarsjúkdómar: Núverandi meðferðaraðferðir og hugsanlegt hlutverk nanómeðferðar 1. hluti

Ágrip:

Taugahrörnunarsjúkdómar einkennast fyrst og fremst af tapi taugafrumna. Algengustu taugahrörnunarsjúkdómar eru Alzheimer og Parkinsonsveiki.

Taugahrörnunarsjúkdómur er sjúkdómur sem hefur alvarleg áhrif á líkamlega og andlega heilsu aldraðra. Helstu birtingarmyndir þess eru hægfara hnignun heilastarfsemi og minnistap. Þó að taugahrörnunarsjúkdómur sé mjög hræðilegur sjúkdómur, ættum við ekki að vera heltekinn af neikvæðum áhrifum hans, heldur ættum við að kanna virkan hvernig á að koma í veg fyrir og meðhöndla þennan sjúkdóm.

Samband minni og taugahrörnunarsjúkdóms er mjög náið. Þegar taugahrörnunarsjúkdómur kemur fram mun heili sjúklingsins skemmast í mismiklum mæli. Þessi skaði mun ekki aðeins hafa áhrif á líkamlega heilsu sjúklingsins heldur einnig áhrif á vitræna getu og minni sjúklingsins. Þess vegna er vernd heilans forgangsverkefni okkar í baráttunni við taugahrörnunarsjúkdóma.

Svo, hvernig á að vernda heila heilsu? Hér eru nokkrar tillögur:

1. Haltu áfram að hreyfa þig: Rétt hreyfing getur stuðlað að blóðrásinni, aukið ónæmi og þol líkamans, hjálpað til við að hægja á þróun taugahrörnunarsjúkdóma og draga úr hættu á veikindum.

2. Halda hollt mataræði: Að borða hollan mat getur veitt heilanum næga næringu, sem hjálpar til við að hægja á þróun taugahrörnunarsjúkdóma. Gefðu gaum að inntöku fitu og sykurs í fæðunni og forðastu ofát.

3. Halda félagsstarfi: Regluleg þátttaka í félagsstarfi getur stuðlað að heilastarfsemi og hjálpað til við að hægja á þróun taugahrörnunarsjúkdóma.

4. Virkt nám: Að viðhalda áhuga á námi getur örvað lífsþrótt heilans og hjálpað til við að hægja á þróun taugahrörnunarsjúkdóma.

Í stuttu máli ættum við að horfast í augu við taugahrörnunarsjúkdóma á jákvæðan hátt í stað þess að láta undan neikvæðum áhrifum þeirra. Aðeins með því að viðhalda jákvæðu viðhorfi getum við á áhrifaríkan hátt komið í veg fyrir og meðhöndlað taugahrörnunarsjúkdóma og haldið heilanum heilbrigðum og fullum af orku. Það má sjá að við þurfum að bæta minni. Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að Cistanche hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þannig heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu á Vita skammtímaminni hvernig á að bæta

Þó að það séu til nokkur lyf sem nú eru samþykkt til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma, hjálpa stór meirihluti þeirra aðeins við tengdum einkennum.

Þessi skortur á sjúkdómsvaldandi meðferðum er fyrst og fremst vegna takmarkandi áhrifa blóð-heila hindrunarinnar (BBB), sem heldur nærri 99% af öllum „erlendum efnum“ frá heilanum.

Frá uppgötvun þeirra hafa nanóagnir verið notaðar með góðum árangri með miðaðri sendingu í mörg líffæri, þar á meðal heilann. Þessi úttekt lýsir í stuttu máli lífeðlisfræði Alzheimers, Parkinsonsveiki og amyotrophic lateral sclerosis og núverandi stjórnun þeirra.

Við leggjum síðan áherslu á helstu áskoranir við lyfjagjöf í heila, fylgt eftir með hlutverki nanólækninga við greiningu og meðferð ýmissa taugasjúkdóma.

Lykilorð: nanóögn; taugahrörnunarsjúkdómur; taugamyndun; Alzheimerssjúkdómur; Parkinsonsveiki; blóð-heila hindrun; amyotrophic lateral sclerosis.

1. Inngangur

Taugahrörnun hefur verið skilgreind sem lykilmeinalífeðlisfræðilega breytingin í flestum heilatengdum sjúkdómum [1]. Burtséð frá stanslausri viðleitni nútímavísinda til að búa til læknisfræðilega eða skurðaðgerðalausn, hefur niðurstaðan ekki verið hagstæð.

Taugahrörnunarsjúkdómar (ND) eins og Alzheimers og vitglöp eru áfram klínískt áhyggjuefni hjá flestum eldra fólki [2,3]. Mjög áhrifarík blóð-heila hindrun (BBB) ​​heldur áfram að vera raunveruleg hindrun fyrir árangursríka stjórnun á ND.

Þrátt fyrir margvíslegan árangur sem hefur verið sýnt fram á með skurðaðgerðum og mjög sniðgengum aðferðum er klínískt samþykki þeirra takmörkuð vegna mismunandi áhyggjuefna um langtímaávinning þeirra, vegna hugsanlegs skemmda á heilaþröskuldinum.

Sem hentugur valkostur til að stöðva eða snúa við taugahrörnun, hafa nanólækningalyf sem geta farið yfir BBB (án skemmdar á hindruninni) verið lögð til og sýnt fram á í mörgum tilfellum [4,5]. Nanómeðferðarnotkun er að ná tökum á sér vegna margvíslegra ávinninga samanborið við hefðbundin skammtaform [6].

Þrátt fyrir þessar miklu framfarir er þörf á að betrumbæta nanómeðferð til að tryggja bestu niðurstöður. Í þessari endurskoðun lýsum við upphaflega meinalífeðlisfræði helstu ND og núverandi stjórnunaraðferðum þeirra.

Við ræðum einnig hlutverk BBB og aðrar áskoranir fyrir heilamiðaða lyfjagjöf. Ennfremur skoðum við hugsanlegt hlutverk nanólækninga í baráttunni gegn taugahrörnun. Að lokum ræðum við byltingarkennd og núverandi niðurstöður í nanómeðferðum til að stjórna NDs og veita sjónarhorn fyrir framtíðar umsóknir.

2. Taugahrörnunarsjúkdómar (NDs)

Taugafrumur eru miðpunktur í réttri starfsemi mannsheilans þar sem þær gegna mikilvægu hlutverki í samskiptum [7,8]. Flestar taugafrumur eiga uppruna sinn í heilanum; þó eru taugafrumur til staðar alls staðar í líkamanum [9,10].

Á bernskuárum framleiða taugastofnfrumur meirihluta taugafrumna, en þeim hefur fækkað verulega á fullorðinsárum [11]. Þó að taugafrumur séu ekki ódauðlegar er sífellt tap taugafrumna, uppbyggingu taugafrumna og/eða starfsemi þeirra, þekkt sem taugahrörnun, miðlægur í meinalífeðlisfræði nokkurra heilasjúkdóma [12] og er einnig mikið heilsufarslegt áhyggjuefni.

Taugahrörnun tengist truflun á taugamóti og tauganeti og útfellingu á eðlisefnafræðilega breyttum afbrigðum próteina í heila (Mynd 1) [13-16].

Sjúkdómar með taugahrörnun sem aðaleinkenni þeirra eru í sameiningu kallaðir NDs [17,18]. Algengustu ND-sjúkdómarnir eru Alzheimerssjúkdómur, Parkinsonssjúkdómur, príonsjúkdómur, Amyotrophic lateral sclerosis, hreyfitaugasjúkdómur, Huntingtonssjúkdómur, vöðvaskemmdir í mænu og mænuheilaskerðingu [17] 19–21].

Mynd 1. Leið til vitrænnar hnignunar í taugahrörnun. Amyloid-beta (A) einliður klessast saman til að mynda fáliður af mismunandi byggingum. Í kjölfarið safnast fáliðurnar saman og mynda A trefjar, sem misraðast og mynda A veggskjöldur. Plaque myndun framkallar bólgusvörun Mynd 1. Leið til vitrænnar hnignunar í taugahrörnun.

Amyloid-beta (A ) einliður hópast saman til að mynda fáliður af afbrigðum byggingum. Í kjölfarið safnast fáliðurnar saman og mynda A trefjar, sem misraðast og mynda A veggskjöldur.

Plaque myndun framkallar bólgusvörun sem felur í sér myndun tau sameinda sem leiðir til umbreytingar heilbrigðra taugafrumna í sjúkra taugafrumna.

Tilvist fleiri sjúkra taugafrumna kallar fram aðra bólgusvörun sem leiðir til meira taps á taugafrumum og taps í heilastarfsemi sem og vitsmunalegrar hnignunar í kjölfarið.

Taugahrörnunarsjúkdómar hafa áhrif á milljónir manna um allan heim. Þrátt fyrir að aldur sé einn stærsti áhættuþátturinn fyrir þróun allra ND-sjúkdóma, sýna nýlegar niðurstöður að samsetning erfðasamsetningar einstaklings og umhverfisþátta getur jafnt stuðlað að aukinni hættu á ND-sjúkdómum. Ennfremur, þrátt fyrir tjáningu sérstakra gena (innan einstaklings) sem bera ábyrgð á NDs [22], fer tími og umfang taugahrörnunar að miklu leyti eftir nánasta umhverfi þeirra [23,24].

Nýlegri rannsóknir sýna að margar meinafræði getur undirstrikað eina taugahrörnunarröskun [25-28]. Þannig getur ND verið mjög alvarleg eða jafnvel, í vissum tilvikum, lífshættuleg; þó fer það eingöngu eftir tegund og stigi sjúkdómsins.

Þar sem heilinn stjórnar nokkrum þáttum í starfsemi líkamans, hafa taugahrörnunarsjúkdómar þar af leiðandi áhrif á marga þætti mannlegrar starfsemi og takmarka getu til að framkvæma bæði grunn (td tal, hreyfingu, stöðugleika og jafnvægi) og flókin verkefni (td þvagblöðru og þarmastarfsemi, og vitræna hæfileikar).

Flestar ND-sjúkdómar þróast án bata, en í sumum tilfellum miða meðferðir að því að bæta einkenni, lina sársauka ef þeir eru til staðar og/eða endurheimta jafnvægi og hreyfigetu. Í eftirfarandi köflum munum við fjalla stuttlega um nokkrar algengar ND.

2.1. Alzheimerssjúkdómur (AD)

Nýlegri rannsóknir á meinafræði Alzheimerssjúkdóms hafa sýnt að uppsöfnun amyloid-beta (A) og tau próteina er lykilatriði í framvindu AD [29,30].

Myndun á A-innihaldandi skellum í heilanum, tengdum taugatrefjaflækjum (NFT) sem samanstendur af offosfórýleruðu tau, hefur verið skilgreint sem klassískur eiginleiki AD [31-33].

Plaque myndun truflar hippocampal hringrásina sem leiðir til lélegs skammtímaminnis styrkingar í langtíma spor [34]. Í AD er umfangsmikið taugatap, gallaðar taugamótunartengingar og skemmdir á nauðsynlegum taugaboðefnakerfum sem nauðsynleg eru fyrir heilastarfsemi, þar með talið minni. Þannig eru algengustu klínísku einkennin á byrjunarstigi AD sértæk minnisskerðing.

Þar að auki hafa hippocampus og miðlungs tímaflakkháðar aðgerðir, svo sem skýrandi tímabundið minni, einnig oft fyrir áhrifum. Að lokum eru skerðing á framkvæmdastarfsemi, dómgreind og vandamálalausn viðbótar klínísk einkenni og koma venjulega fram snemma [35].

2.2. Parkinsonsveiki (PD)

Parkinsonsveiki er versnandi taugasjúkdómur sem leiðir til skjálfta, vöðvastífleika, óstöðugra gangandi og jafnvægis- og samhæfingarerfiðleika. Bæði erfðafræðileg og óerfðafræðileg áreiti valda PD.

Aldur er talinn aðal áhættuþátturinn fyrir PD [36,37]. Að auki er vitað að nokkrir aðrir þættir, svo sem óhófleg koffínneysla, reykingar og útsetning fyrir eiturefnum í umhverfinu, eru þekktir fyrir að móta hættuna á þróun PD [38], þó að nákvæm aðferðin sé enn óljós [39-41]. Meinalífeðlisfræði PD felur fyrst og fremst í sér rýrnun í heilaberki og sleglastækkun.

Hins vegar er mest áberandi formfræðileg breyting sem sést í PD heilanum tap á litarefni í locuscoeruleus og substantia nigra pars compacta (SNpc), sem stafar af dauða dópamínvirkra (DA) taugafrumna sem innihalda taugamelanín [42].

Í PD leiðir þetta marktæka frumutap til truflunar á nigrostriatal brautinni, sem nær hámarki í minnkaðri dópamínþéttni í striatum, og þar af leiðandi, aðal hreyfieinkennum [42].

Frumutap á mismunandi svæðum, þar á meðal kjarna basalis Meynerts, raphe kjarna, locus coeruleus, pedunculopontine kjarna, bakhreyfilkjarna vagustauga, undirstúku og lyktarperu, skýra óhreyfanleg einkenni PD [ 43].

Nokkrir aðferðir hafa verið auðkenndar til að gegna lykilhlutverki í framgangi PD sjúkdóms, og þar á meðal eru -synuclein misfolding og samloðun, truflun á hvatberum, truflun próteinúthreinsunarkerfi, ubiquitin-proteasome kerfið og autophagy-lysosome kerfi og taugabólgu [37,42, 44].

Í smásjá, tilvist Lewy bodies (óeðlileg umfrymisútfellingar sem eru ónæmisvirkar fyrir próteinið -synuclein) í frumufrumulíkamum taugafrumna, ásamt dystrophic neurites (Lewy neurites), einkennir PD [36,45].

Lewy bodies geta fosfórýlerað og dreift sér til annarra svæða miðtaugakerfisins. Svipað og AD, kemur prótein misfolding einnig fram í PD [45], og próteinið sem er almennt misfoldað er tau próteinið. Óeðlileg offosfórun tau próteins leiðir til NFT-myndunar. Í undirhópi PD sjúklinga eru útbreiddir skellur af NFTs og amyloid-beta skellum [46].

2.3. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

ALS, oftar kallaður hreyfitaugasjúkdómur eða Lou Gehrigs sjúkdómur, er versnandi sjúkdómur í taugafrumum og mænu, sem leiðir til vöðvaslappleika og lömun [47,48]. Í ALS versna hreyfitaugafrumur smám saman áður en þær deyja [49].

Þegar hreyfitaugafrumur eru skemmdar eða dauðar berast ekki lengur merki sem ætti að senda til heilans. Þrátt fyrir að yfir 30 mismunandi gen hafi verið tengd við ALS, eru stökkbreytingar í fjórum aðalgenum (C9orf72, TARDBP, SOD1 og FUS) meira en 70% af ALS tilfellum [49].

Þessi fjögur gen kóða prótein sem taka þátt í helstu hreyfiþáttum eins og DNA viðgerð, jafnvægi, starfsemi hvatbera og starfsemi glialfrumna. Samsetning þessara skertu aðgerða er talin stuðla að hrörnun hreyfitaugafruma sem sést við ALS. Uppsöfnun próteinauppsöfnunar innan tauga er meinafræðilegt einkenni ALS.

Algengasta próteinið sem sést í flestum ALS sjúklingum er TAR DNA bindandi prótein; Hins vegar geta önnur prótein eins og súperoxíð dismutasi-1og taugaþráður einnig myndað einingar [50,51]. Engu að síður er óljóst hvort próteinsamstæður eða próteinfléttur komi á undan taugaskemmdum eða öfugt.

3. Núverandi meðferðaraðferðir til að meðhöndla ND

Meðhöndlun taugahrörnunarsjúkdóma er oft sjúkdómssértæk. Nokkrar aðferðir við stjórnun eru nú viðurkenndar, sem annað hvort miða að meingerð sjúkdómsins eða reyna að bæta einkennin sem upplifað er. Í þessari umfjöllun lítum við á meðferðaraðferðirnar sem nú eru í reynd til að meðhöndla helstu ND-sjúkdóma (tafla 1).

3.1. Meðferðaraðferðir fyrir AD

Meðferðaraðferðir til að meðhöndla AD beinast aðallega að því að miða á mismunandi leiðir til framvindu sjúkdóms. Eins og er, eru þrír flokkar lyfja sem eru samþykktir af bandaríska FDA til að meðhöndla AD, hver þeirra er lýst hér að neðan.

3.1.1. Mótefni sem miðar á Amyloid-Beta (A) veggskjöldur

Aducanumab (Aduhelm) er fyrsta sjúkdómsbreytandi lyfið sem samþykkt var fyrir AD sjúklinga og var samþykkt í júní 2021 [52]. Það er gefið sem innrennsli í bláæð á um það bil eina klukkustund á fjögurra vikna fresti.

Aducanumab er IgG1 einstofna mótefni sem er sértækt fyrir utanfrumu A veggskjöldur í heila, sem binst og hjálpar við að hreinsa skellin [52,53]. Þótt það sé samþykkt með skilyrðum, sýna klínískar upplýsingar um aducanumab rýrnun í álagi A veggskjöldanna, en án tengsla við bætta vitræna virkni hjá sjúklingum.

Fleiri klínískum gögnum verður enn safnað til að veita óyggjandi sannanir fyrir því hvort lyfið hjálpi við vitræna starfsemi. Hins vegar skapaði samþykki aducanumabhas einnig spennubylgju hjá AD sjúklingum og hagsmunahópum. Auk þess að vera fyrsta meðferðin sem miðar að því að breyta meinafræði sjúkdómsins, telja þeir að það muni skapa möguleika fyrir svipaðar meðferðir innan skamms.

Margar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar með því að nota mismunandi lífvirkar sameindir (þ.e. sekretasahemla og lækningamótefni), en flestum þeirra hefur verið hætt hingað til. Sum A-miðunarmótefni-AAB-003, MEDI1814, RO7126209 og SAR228810-hafa lokið klínískri prófunarfasa I. Þó aducanumab hafi lokið klínískum tilraunafasa III, er það einnig sértækt fyrir A-samsöfnun.

Að sama skapi hafa tau eða TREM 2 sértæk mótefni, þ.e. BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, lokið klínískri prófunarfasa I, en gosuranemab er í klínískri prófunarfasa 2 [54]. Þannig gæti viðbótar mótefnamiðað lyf fengið samþykki FDA fyrir AD-meðferð innan skamms.

For more information:1950477648nn@gmail.com