Hvaða sjúklingar með langvinnan nýrnasjúkdóm þurfa erfðapróf? Samantekt á greininni (1. hluti)

Algengar orsakir langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) eru háþrýstingur, sykursýki, glomerulonephritis og polycystic kidney disease (PKD). Ólíkt flestum orsökum er PKD arfgengur nýrnasjúkdómur. Svipað og PKD eru arfgengt nýrnaheilkenni, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), Alport heilkenni, óhefðbundið blóðlýsuþvagefnisheilkenni (aHUS) o.s.frv. Með aukinni getu erfðaprófa og greiningar er ekki lengur erfitt að greina og bera kennsl á orsök CKD í gegnum erfðafræðilega prófun. Læknar verða að skilja klínískar einkenni, áhættu og meðhöndlun sjúklinga með arfgengan langvinnan nýrnasjúkdóm, skima sjúklinga og fjölskyldur þeirra sem ættu að fá erfðafræðilegar prófanir og veita þeim alhliða meðferð.

Smelltu til að kaupa Cistanche fyrir nýrnasjúkdóm

Þann 5. janúar 2023 gáfu nýrnasérfræðingar frá Cleveland Clinic í Bandaríkjunum út umsögn um sjúklinga með arfgengan langvinnan nýrnasjúkdóm, þar sem lögð var áhersla á hvaða sjúkdóma ætti að fá erfðapróf og skýra forgangsröðun stjórnenda sjúklinga. Þessi grein tekur saman blöðrunýrnasjúkdóm og arfgenga glomerulonephritis til þæginda fyrir lesandann.

Fjallað verður um meðfædda frávik í nýrum og þvagfærum (CAKUT), autosomal tubulointerstitial kidney disease (ADTKD), nýrnasteinar og kalsíumútfellingar í nýrum í „Hvaða langvinnandi nýrnasjúkdómssjúklingar þurfa erfðarannsóknir?“

blöðru nýrnasjúkdómur

ADPKD og ARPKD

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) er autosomal dominant (eða víkjandi) og tiltölulega algengur arfgengur nýrnasjúkdómur, sem er um það bil 5 prósent til 10 prósent af lokastigi nýrnasjúkdóms (ESKD). Í flestum tilfellum stafar ADPKD af stökkbreytingum í PKD1 og PKD2 genum. PKD1 stökkbreytingar eru um það bil 85 prósent af ADPKD tilfellum. Nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með PKD1 stökkbreytingar er venjulega eðlileg hjá unglingum og þeir fá ekki önnur einkenni, en nýrnastarfsemi verður óeðlileg um 40 ára aldur og fer í ESKD um 60 ára aldur. Sjúklingar með PKD2 stökkbreytingar eru líklegri til að þróa með sér óeðlilega nýrnastarfsemi í æsku (um 7 ára). ADPKD getur verið arfgengt, svo það er nauðsynlegt að gera erfðafræðilega skoðun á fjölskyldumeðlimum sjúklinga, sem er gagnlegt fyrir snemma uppgötvun, snemmtæka íhlutun og snemmtæka meðferð.

Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) er sjaldgæfur arfgengur arfgengur nýrna-lifrarsjúkdómur. Helstu sjúklingar eru ungbörn og ung börn. Helsta genstökkbreytingin er PKHD1, sem getur leitt til lifrar- og nýrnablöðru. Ólíkt ADPKD hefur ARPKD aðallega áhrif á nýrnapíplur og lifur og hefur ekki áhrif á nýrnafrumur. Um helmingur barnasjúklinga fer í ESKD tiltölulega hratt.

Myndgreiningartæki eins og ómskoðun, CT og segulómun (MRI) geta metið fjölda og stærð blöðru til greiningar og mælingar á heildarrúmmáli nýrna (TKV). Eftir að ofangreind gögn hafa verið leiðrétt eftir hæð sjúklings má dæma hvort sjúklingurinn svarar meðferðinni. Vegna þess að innankúpuæðagúlmar eru algengir hjá ADPKD sjúklingum, benda sumar klínískar rannsóknir til þess að ADPKD sjúklingar og fjölskyldur þeirra ættu að fara í almenna skimun.

Meðferðarmarkmið fyrir sjúklinga með ADPKD og ARPKD eru svipuð að því leyti að hægt er að nota bæði angíótensín-umbreytandi ensímhemla (ACEi) og angíótensínviðtakablokka (ARB) til að stjórna blóðþrýstingi, draga úr natríum og auka vökvainntöku. Tolvaptan er V2 viðtakablokki til inntöku sem hægt er að nota við meðhöndlun á ADPKD, dregur úr hraða hnignunar á gaukulsíunarhraða (GFR) sjúklings, bætir blóðþrýsting og dregur úr verkjum af völdum blaðra. Hins vegar, þegar sjúklingar þróast í ESKD, þurfa sjúklingar skilun eða nýrnaígræðslu.

Nýrnaberklar

Nephron berklar (NPHP), sjálfhverfur víkjandi blöðruhálskirtilssjúkdómur, er ein af algengustu orsökum erfðafræðilega framkallaðrar ESKD hjá börnum og unglingum. Sjúklingar þróast venjulega yfir í ESKD fyrir 30 ára aldur. Ólíkt PKD, eru tubulointerstitial fibrosis og blöðrur hjá NPHP sjúklingum aðeins einbeitt á mótum heilaberkis og merg, og rúmmál nýrna sjúklingsins er venjulega eðlilegt eða lítið, svo ómskoðun eða Erfiðara er að greina NPHP myndgreiningu. Sem stendur hafa meira en 20 genabreytingar reynst valda NPHP og um 25 prósent af NPHP eru af völdum stökkbreytinga í NPHP1 geninu. Klínísk einkenni þátttöku utan nýrna eru meðal annars beingalla, sjónskerðing og lifrartrefjun. Klínísku einkennin voru snemmkomin fjölþvagi, alvarlegur háþrýstingur og ESKD.

Erfðarannsóknir geta staðfest greiningu á NPHP í meira en 70 prósent tilvika, en fyrir þá sjúklinga sem eftir eru er vefjasýni um nýrna nákvæmasta rannsóknaraðferðin. Pípubreytingar og þykknun grunnhimnu eru algengar niðurstöður vefjasýnis. Því miður, annað en að stjórna háþrýstingi og auka vökvainntöku, eru engar sérstakar meðferðarúrræði fyrir sjúklinga með NPHP.

arfgeng glomerulonephritis

arfgengt nýrnaheilkenni

Í hópnum með arfgengt nýrnaheilkenni eru börn og fullorðnir. Venjulega er nýrnaheilkenni sjálfvakið eða sjálfsofnæmismiðlað. Sterameðferð er venjuleg meðferðaraðferð fyrir sjúklinga með ónæmismiðlaða glomerulonephritis eða nýrnaheilkenni, þó eru sumir sjúklingar með steraþolið nýrnaheilkenni (SRNS). Eins og er eru vísbendingar um að SRNS geti verið erfðafræðilega skylt, komið fram sem einangruð gauklaþátttaka eða með klínískum einkennum utan nýrna vegna stökkbreytinga í genum sem hafa áhrif á fræfrumur. Læknar ættu að veita sjúklingum þjónustu við erfðapróf á viðeigandi tíma. Niðurstöður erfðaprófa geta hjálpað læknum að spá fyrir um og meta möguleikann á árangursríkri hormónameðferð, auk þess að meta hættuna á endurkomu nýrnasjúkdóms eftir nýrnaígræðslu.

Fólk með nýrnaheilkenni sem hefur:

①Primary nephrotic syndrome eða SRNS kom fram kl<1 year old;

② Nýrnaheilkenni kemur fram hjá fullorðnum sjúklingum<25 years old;

③ Engin svörun við ónæmisbælandi lyfi/meðferð;

④ Það eru einkenni utan nýrna í samræmi við orsök nýrnaheilkennis;

⑤Sérstakt þjóðerni (svo sem APOL1 nýrnakvilli hjá Afríku-Ameríku).

Það eru margvísleg gen sem tengjast þróun nýrnaheilkennis, sem hægt er að greina með því að hafa áhrif á staðsetninguna, svo sem áhrif á kjarna, leysisóm, hvatbera, frumubeina osfrv.,

Erfðafræðilegar stökkbreytingar geta leitt til margvíslegra meiðslamynstra eins og lágmarksbreytingasjúkdóms (MCD), FSGS, fallandi gauklakvilla og dreifðs mesangial sclerosis. Flest tilfelli FSGS hjá fullorðnum eru sjálfsfrumna ríkjandi og fela í sér stökkbreytingar í INF2, TRPC6, ACTN4, SCARB2 og PAX2 genum. Athugið að ekki allir sjúklingar með FSGS fá próteinmigu. Dreifðri mesangial sclerosis fylgja venjulega stökkbreytingar í genum eins og LAMB2, PLCE1 og NPHS1/2. Að lokum geta DGKE og INF2 stökkbreytingar tengst nýrnakvilla í himnu, FSGS og segamyndunarsmáæðakvilla (TMA).

Sem stendur er engin ákveðin meðferð fyrir arfgengt nýrnaheilkenni og aðeins er hægt að nota íhaldssamar meðferðaraðferðir eins og ACEi eða ARB. Í sumum tilfellum getur indomethacin dregið úr ónæmi fyrir ónæmisbælandi lyfjum. CoQ viðbót getur verið gagnleg í tilvikum CoQ2 eða CoQ6 gena stökkbreytinga. Fyrir stökkbreytingar í ARHGDIA genum gæti eplerenón komið til greina.

HUS

Hemolytic uremic syndrome (HUS) er lífshættulegur sjúkdómur sem getur valdið blóðleysi, blóðflagnafæð og bráðri nýrnabilun vegna stjórnlausrar virkjunar á komplementferilnum. Í langflestum tilfellum tengist HUS Shiga-eitur-framleiðandi E. coli-sýkingu, hins vegar sést HUS sem er ótengt Shiga-eitur-framleiðandi E. coli-sýkingu, þ.e. aHUS, einstaka sinnum. Ólíkt HUS eru stökkbreytingar í genum aðalorsök óeðlilegrar komplementörvunar hjá aHUS sjúklingum. Sérstaklega geta genastökkbreytingar valdið tapi á virkni stjórnpróteina eins og CFH, CFI, C3 og CD46, sem leiðir til óeðlilegrar virkjunar á komplementferilnum hjá sjúklingum. Eins og er er eculizumab lyf til meðferðar á aHUS og hefur verið markaðssett í Kína2.

Alport heilkenni

Alport heilkenni er tegund IV kollagenröskun sem nær aftur til 19. aldar, en samt hefur verið deilt um algengi þess og tíðni. Alport heilkenni er aðallega tengt COL4A3, COL4A4 og COL4A5 genum stökkbreytingum, þar af COL4A3 og COL4A4 dreifast á sjálfsfrumum, en COL4A5 er á X litningi. Þess vegna er Alport heilkenni einnig skipt í X-tengd ríkjandi arfleifð og ekki X-tengd ríkjandi arfleifð.

Alport heilkenni einkennist af gauklaskemmdum í grunnhimnu (GBM). Undir rafeindasmásjánni, samanborið við venjulegt þýði, er GBM snemma sjúklinga þynnri og GBM klofnar eða lagskipt sár má finna hjá langt komnum sjúklingum. Birtingarmyndir undir ljóssmásjá voru gauklaafbrigði, GBM ofvöxtur og gauklakölkun. Eftir ónæmisflúrljómandi litun má finna neikvæða litun og einnig er hægt að finna ósértæka jákvæða litun eins og IgG, IgA, IgM, C3 eða C1q. Klínísk einkenni eru alvarlegasta próteinmigu.

Það hefur verið nokkur þróun í greiningu á Alport heilkenni. Sérstaklega geta erfðafræðilegar prófanir flokkað sjúklinga, sem er gagnlegt til að skýra erfðafræðilega gerð sjúkdómsins. Hins vegar hafa framfarir í meðferð Alports heilkennis verið hægar. Eins og er er meðferðargrundvöllur fyrir Alport heilkenni hámarksskammtur sem þolist af ACEi eða ARB. Hins vegar hafa klínískar bráðabirgðarannsóknir sýnt að natríum-glúkósa cotransporter 2 hemlar (SGLT-2i) virðast vera gagnlegir, en enn er þörf á stórum klínískum rannsóknum til sannprófunar. Meðferðir í forklínískum og forklínískum rannsóknum eru paricalcitol, stofnfrumumeðferð, húðþekjuvaxtarþáttaviðtakahemlar o.fl.

Fabry sjúkdómur

Fabry-sjúkdómur er sjaldgæfur sjúkdómur með algengi um það bil 1/100,000 meðal almennings og 0,12 prósent ESKD-sjúklinga. landið mitt hefur tekið það með í fyrstu lotu af sjaldgæfum sjúkdómaskrám árið 2018. Orsökin stafar af skorti á -galaktósíðasa ( -gala) af völdum genstökkbreytingar Xq21.3-q22. Sjúkdómurinn hefur ekki aðeins áhrif á nýrun heldur allan líkamann og fólk á öllum aldri getur greinst með Fabry-sjúkdóm.

Nýrnakvilli í Fabry-sjúkdómnum einkennist af vægri til alvarlegri próteinmigu og smásæi blóðmigu. Á fyrstu stigum er GFR sjúklingsins venjulega tiltölulega eðlilegt eða minnkar ekki verulega. Hins vegar, eftir því sem sjúkdómurinn þróast, mun nýrnastarfsemi sjúklingsins smám saman minnka og valda háum blóðþrýstingi. Hægt er að sjá fræfrumur í rafeindasmásjá sem fylltar eru með lagskiptu kyrnum, sem líkjast sebraröndum, og er þetta fyrirbæri oft nefnt „sebralíkami“.

fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com