Hvað felst í verndandi ónæmi eftir bólusetningu gegn gulsótt? 3. hluti

5. YF forvarnir

Það er til öruggt og áhrifaríkt bóluefni gegn YF sem var fyrst þróað árið 1937 með því að nota lifandi veiklaðan YF veirustofn (17D), með síðari framleiðslu á YF bóluefni sem notar undirstofna (17D-204, 17DD og 17D{{7 }}) af 17D [1,23].

Undanfarið hafa margir haft nokkrar áhyggjur af nýja kransæðaveirubóluefninu og það eru jafnvel orðrómar um að bólusetning muni valda minnistapi. Hins vegar hafa þessar fullyrðingar enga vísindalega stoð. Þvert á móti sýna vísindarannsóknir að bólusetning hefur ekki neikvæð áhrif á minnið heldur getur verndað okkur fyrir sjúkdómum og jafnvel styrkt ónæmi líkama okkar.

Bóluefni eru mjög áhrifarík leið til að koma í veg fyrir sjúkdóma með því að leyfa líkama okkar að búa til mótefni til að berjast gegn sjúkdómum. Með því að sprauta bóluefnum getum við virkjað ónæmiskerfi líkamans og leyft líkamanum að framleiða mótefni gegn ákveðnum sjúkdómum og minnka þannig líkurnar á veikindum til muna. Sérstaklega við núverandi faraldursástand gegnir bólusetning gegn COVID-19 mjög mikilvægu hlutverki við að koma í veg fyrir útbreiðslu veirunnar, vernda heilsu manns og viðhalda félagslegum stöðugleika.

Á sama tíma skaðar bólusetning ekki minnið. Ef við látum okkur ekki bólusetja okkur gætum við þjáðst af sjúkdómi sem hefur áhrif á minni okkar. Veikindi hafa áhrif á líkamlega heilsu okkar, sem og hugsun okkar og vitræna hæfileika. Bólusetning getur í raun komið í veg fyrir sjúkdóma og haldið líkama okkar og heila heilbrigðum.

Þess vegna ættum við að láta bólusetja okkur á virkan hátt til að vernda okkur sjálf og þá sem eru í kringum okkur. Á sama tíma ættum við einnig að huga að því að viðhalda góðum lífsvenjum, þar á meðal góðu mataræði, nægum svefni, hóflegri hreyfingu o.s.frv., til að viðhalda líkamlegri og andlegri heilsu okkar. Með þessari viðleitni getum við lifað heilbrigðara og hamingjusamara lífi án þess að hafa áhyggjur af því að bóluefni hafi neikvæð áhrif á minni okkar. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lækningaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

17D var þróað framhjá skaðvalda stofninum (Asibi) í rhesus macaques, músum og kjúklingafósturvísum sem valda stökkbreytingum í genum sem kóða fyrir bæði byggingarprótein og prótein sem ekki eru byggingarefni sem leiða til taps á meinvirkni þess [24].

E prótein 17D inniheldur flestar stökkbreytingar í samanburði við önnur veiruprótein, og í ljósi þess að E prótein er ábyrgt fyrir veirutengingu og samruna og er talið aðalmarkmið fyrir mótefni, gegna stökkbreytingar í þessu próteini mikilvægu hlutverki í dempun 17D [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>níu mánaða) með hefðbundinni bólusetningu í æsku, þar sem 80% og 100% bólusettra þróuðu nAbs 10 dögum og einum mánuði eftir bólusetningu, í sömu röð [21,25].

Ekki hefur verið greint frá neinum mun á öryggi og verndandi ónæmi þegar bóluefnið er gefið annaðhvort í húð eða undir húð [26].

Gefnar vísbendingar um að stakur frumskammtur af YF bóluefni geti veitt ævilangt ónæmi, er örvunarskammtur, sem áður var gefinn með 10 ára millibili frá frumskammti, ekki lengur þörf nema hjá hópum sem eru í áhættuhópi eins og þeim sem eru ónæmisbældir eða ónæmisbældir [ 1].

Population YF vaccination coverage of >Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin mælir með 80% til að koma í veg fyrir og hafa hemil á faraldri, hins vegar er YF bóluefnisþekjan enn of lítil til að koma í veg fyrir uppkomu, sérstaklega á mjög þéttbýlissvæðum [5].

Með nýlegum faraldri er aukin þörf á að stækka YF bóluefnisbirgðir þar sem núverandi framboð af YF bóluefni er ófullnægjandi til að veita skilvirka umfjöllun meðan á faraldri stendur [1,4,21].

Sem svar hefur WHO mælt með notkun hlutaskammta sem hafa verið notaðir til að stjórna farsóttum í Lýðveldinu Kongó og Suður-Ameríku og rannsóknir hafa greint frá jafngildri ónæmingargetu og venjulegur fullur skammtur [1,27,28]. Hins vegar á enn eftir að skilja ónæmissvörun við brotskömmtum af YF bóluefninu að fullu.

6. Magn og gæði YF bóluefnis-framkallaðrar ónæmissvörunar

YF bóluefni framkallar nokkra verkunararma meðfædds og aðlögunar ónæmissvörunar [29-34. Snemma meðfædda ónæmissvörun við YF bóluefninu getur veitt vernd gegn illvígum vírusum og það ákvarðar einnig styrk og gæði aðlagandi ónæmissvörunar [35]. Við bólusetningu sýkir 17D dendritic frumur (DC), þar sem lágmarks skammvinn veiruafritun á sér stað [35,36].

Margir Toll-líkir viðtakar (TLR2, TLR7, TLR8 og TLR9) á þessum frumum og undirhópum þeirra (myeloid og plasmacytoid) virkjast sem leiðir til framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna (þar á meðal interferón-alfa) sem framkalla veirueyðandi svörun, örvar blandað T hjálpar 1- og 'T hjálpar 2 frumusnið, og stjórnar B-frumu svörun [35,36]. DC virkar einnig sem frumur sem gefa mótefnavaka. Þeir vinna úr og kynna innbyggðar 17D epitopes til 'T frumu viðtaka [35].

Nýleg rannsókn greindi frá því að YFV-sértækar minni CD 4+ T frumur væru til staðar meðal óbólusettra einstaklinga, hins vegar, með útsetningu fyrir veirunni/veiru mótefnavaka, verða sjaldgæfar og móttækilegri T frumur ráðnar gegn nýja sjúkdómsvaldinu á meðan YFV-sértækar eru fyrir. T-frumuhópar með lítinn fjölbreytileika klóna gangast undir takmarkaða stækkun [14].

Aðrar rannsóknir hafa sýnt að YF bóluefnið kallar fram öfluga snemma verkunar CD {{0}}} T frumu svörun með YFV-sértækum T-minnisfrumum sem auðvelt er að greina hjá einstaklingum sem voru skoðaðir árum eftir bólusetningu þó með breiðu sviði tíðni (þ.e. 0 –100 frumur á milljón CD 4+ T-frumur) [38,39,41–43].

Eftir u.þ.b. 14 dögum eftir bólusetningu verða heildar CD 8+ T frumur virkjaðar, gangast undir klónaþenslu og aðgreinast í áhrifa CD 8+ T frumur sem dreifast um líkamann til að stjórna sýkingu [38,44] .

Effector CD 8+ T frumur aðgreina sig síðan í miðminni og effector minni T frumur (þ.e. innan fjögurra vikna eftir bólusetningu) og eru enn greinanlegar í áratugi [38,44], staðfest af rannsókn sem greindi frá möguleikanum á nægilega langri ónæmi eftir bólusetningu þar sem starfhæft YF-sértæk T-frumusamlag er til staðar 18 árum eftir bólusetningu [29].

Á sama hátt voru T-minnisfrumur greinanlegar átta árum eftir bólusetningu með brotaldosum af YF bóluefni og þessi merki frumuónæmis höfðu jákvæða fylgni við nAb-gildi.

Þessi frumuónæmissvörun sem framkölluð var af hlutaskammtinum var á sambærilegum stigum við þau sem framkölluð voru af venjulegum fullum skammti af YF bóluefninu [45]. Það hafa verið önnur misvísandi gögn um frumuónæmi gegn YF bóluefninu. Til dæmis hafa rannsóknir greint frá lækkun á magni áhrifaminni CD4+, CD8+ T frumu og interferon- + CD8+ T frumu eftir frumbólusetningu, sem bendir til þess að þörf sé á fyrir örvunarbólusetningu [30,46].

6.2. Húmorískt ónæmi

IgM miðlar fyrstu minni B frumu svörun, sem birtist ~7-14 dögum eftir frumbólusetningu og er hægt að greina allt að 1-4 árum eftir bólusetningu [47]. Viðvarandi IgM hefur verið tengt við fyrri víremíu eða hærri nAbs títra [35,47]. Aftur á móti þróast IgG hægt (þ.e. innan fyrsta mánaðar bólusetningar) og getur varað í allt að 40–60 árum eftir bólusetningu [15,35] (mynd 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90% og var á bilinu 67% til 97%, innan fimm ára og meira en eða jafnt og 10 árum eftir bólusetningu, í sömu röð, en hjá börnum var sermisjákvæðni á bilinu 87% og 100% og á milli 28% og 76% á fyrsta ári og meira en eða jafnt og 1–10 árum eftir bólusetningu, í sömu röð [29,32–34,48–53]. Í samanburði við fullorðna umbreytast börn í lægri hraða og hafa meiri lækkun á nAbs títrum í gegnum árin sem bendir til þess að þörf sé á örvunarskammti af YF bóluefninu í þessum aldurshópi. Engu að síður eru fyrirliggjandi gögn af skornum skammti og ekki er hægt að alhæfa þessar niðurstöður þar sem rannsóknirnar voru takmarkaðar og misleitar varðandi hvernig sýni og bóluefni voru meðhöndluð, gerð bóluefnisstofns sem notaður er og mismunandi serojákvæðni viðmiðunarpunkta sem notaðir voru [1,31].

Varðandi ónæmingargetu eftir bólusetningu með hlutaskammtum af YF bóluefninu, þá voru þátttakendur sem fengu 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 og 1/3 af YF bóluefnisskammtum með sermisbreytingarhlutfall sem var meira en eða jafnt og 87% , meira en eða jafnt og 92%, meira en eða jafnt og 97%, meira en eða jafnt og 95% og meira en eða jafnt og 98%, í sömu röð, sem stóð á milli átta og 10 árum eftir bólusetningu. Þessi sermisbreytingartíðni var tiltölulega svipuð og hjá þátttakendum sem fengu venjulegan fullan skammt sem var meira en eða jafnt og 95% [54]. nAbs eru talin helsta fylgni verndar eftir YF bólusetningu.

Birt gögn um ónæmissvörun eftir YF bólusetningu hafa aðeins magnbundið YF-veiru-sérhæfð nAbs með því að nota annaðhvort blóðmiðlunarpróf til að greina mótefni eða PRNT, þar sem greint er frá annað hvort 90% PRNT, 80% PRNT eða 50% PRNT títra, með títra 1 af hverjum 10 eða hærra talin staðgöngum verndar [1,31]. Þó PRNT örhlutleysingargreiningar séu nauðsynlegar til að meta andoxunarvirkni á virkni eftir bólusetningu, meta þær aðeins takmarkaða húmorseiginleika [55]. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að sumir bólusettir einstaklingar sem fá ekki nAbs geta þróað annað ónæmissvörun með endurbólusetningu eða útsetningu fyrir sýkingu [56,57].

Samtímis binding mótefnavakabindandi (Fab) svæða mótefna við erlenda mótefnavaka sem tjáð eru á yfirborði sýkla eða sýktra frumna, og kristallanlegs (Fc) hluta mótefnisins við Fc gamma viðtaka (Fc Rs) sem eru tjáðir með ónæmiskerfi. frumur, kveikja á mótefnaverkunaraðgerðum sem útrýma sýkingum, svo sem mótefnaháðri frumufrumueitrun (ADCC) mótefnaháðri frumuátfrumumyndun (ADCP), mótefnaháð mótefnaútfellingu (ADCD) [58] (tafla 1).

Mótefni með þessar aðgerðir geta haft hlutleysandi virkni eða ekki og geta þekkt önnur sjúkdómsvaldaprótein sem taka ekki þátt í inngöngu hýsilfrumu [55]. Rannsókn sem lagði mat á ónæmissvörun hjá músum sem bólusettar voru með chimeric japönsku heilabólgubóluefni (JE-CVax) og ögruðu með banvænu YFV, sýndi að JE-Cvax gæti framkallað YFV-sértæk mótefni sem miðla ADCC á skammtaháðan hátt [59]. Engu að síður eru engar rannsóknir sem hafa einkennt YF bóluefnisvirka mótefnavirkni í mönnum.

Geta mótefna til að framkalla áhrifavirkni er einnig háð mótefnasamstæðu, undirflokki og glýkósýleringu [55]. Sum fjölstofna mótefna af völdum bóluefnis gætu annað hvort unnið saman og leitt til virkara Fc-áhrifaprófíls eða keppt hvert við annað og hindrað virkni Fc-verkunar. Þessu hefur verið lýst í HIV bóluefnisrannsóknum þar sem VAX003 bólusetning leiddi til hækkaðs magns IgG4 undirflokks mótefna, sem hafa veik ónæmissvörun, sem keppa um mótefnavakaupptöku og hindrar þannig virkni Fc áhrifavalda, en RV144 bólusetning leiddi til hækkaðs magns IgG3 undirflokks mótefna, sem framkallaði og framkallaði sterk ónæmissvörun. gæti einnig framkallað ADCC, ADCP og mótefnamiðlaða virkjun NK frumna [55].

Mótefnaglýkósýlering ákvarðar sértæka mótefnaáhrifavirkni með því að breyta uppbyggingu mótefna Fc svæðisins (með því að bæta við N-glýkani við sérstakar asparagínleifar á Fc hlutanum) [60,61] Meirihluti sýkingatengdra ónæmisprófíla hefur einbeitt sér að IgG Fc glýkósýleringu og þar er sönnunargagn sem sýnir að IgG Fc glýkósýleringu getur breyst eftir bólusetningu gegn inflúensu og stífkrampa og gegnir því mikilvægu hlutverki í mótun verndandi ónæmis [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 ára), útsetning fyrir öðrum barnabóluefnum eins og mislingum, hettusótt og rauðum hundum (MMR), og landfræðilegum svæðum, sérstaklega YF landlægum löndum [1,66,67]. Rannsókn sýndi að eftir bólusetningu með YF17D höfðu einstaklingar sem bjuggu á landlægum svæðum skert ónæmissvörun með minni þrautseigju samanborið við þá sem búa á ekki landlægum svæðum [67].

7. Rannsóknareyður

Það eru engar rannsóknir sem hafa gefið ítarlega lýsingu á YF bóluefni af völdum verndarónæmis í fjarveru eða tilvist nAbs. Eins og sýnt hefur verið fram á í rannsóknum sem meta malaríu-, HIV- og SARS-CoV-2 bóluefnisframbjóðendur eða ónæmissvörun í kjölfar sýkingar, fyrir utan hlutleysingu, geta mótefni einnig tengst Fc Rs eða komplement kerfinu til að framkalla fjölda Fc-verkunaraðgerða sem hafa sterka spáð vernd gegn sýkingu [55,68,69]. Kerfissermi til að meta ónæmissvörun af völdum bóluefnis er ekki sjálfkrafa þrátt fyrir getu sína til að veita alhliða nálgun til að meta fjölbreytileika ónæmissvörunar í húmor, sem getur hjálpað til við að upplýsa bóluefnisþróun, afhendingu , og skömmtun.

Mat á lífeðlisfræðilegum mótefnaeiginleikum eftir YF bólusetningu og tengda áhættuþætti, þar á meðal aldur, erfðafræði hýsils, landfræðilegar aðstæður (þ.e. landlæg vs. landlæg svæði) og samsýkingar, gæti hjálpað til við að veita yfirgripsmikið landslag á húmorsónæmissvörun og betri skilning af fylgni af verndandi ónæmi. Ennfremur, með núverandi skorti á YF bóluefni og ásókn í að nota hlutaskammta - þar sem sönnunargögn hafa eingöngu verið byggð á magngreindum títrum af YF-veiru-sértækum hlutleysandi mótefnum [54] - gögnum sem meta YF bóluefni af völdum frumuónæmis með því að nota þessi skammtaáætlun er nauðsynleg. T-frumu- og minnis-B-frumuviðbrögð spá fyrir um gæði og magn húmorónæmissvörunar.

Hins vegar er enn óljóst hvort og hvernig frumuónæmingargeta er verndandi gegn YFveirusýkingu. Þörf er á gögnum sem lýsa umfangi og lengd frumuónæmissvörunar, sérstaklega með hluta bóluefnisskammta sem og fylgni milli frumu- og húmors ónæmissvörunar eftir þessa bólusetningaráætlun. Auk þess gæti betri skilningur á bæði húmors- og frumuónæmi eftir bólusetningu einnig hjálpað til við að spá fyrir um langtíma ónæmissvörun án þess að þurfa að afla gagna yfir langan tíma eftirfylgni.

Framlög höfundar: JM, skrif-upprunaleg drög að undirbúningi; JM, DK, TL og GMW, ritskoðun og ritstjórn. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: JM, TL og GMW eru studd af Wellcome Trust styrk [styrknúmeri 220991/Z/20/Z].DK og GMW eru einnig studd af Oak Foundation styrk og Wellcome Trust styrk[styrknúmeri {{2} }Z_16_Z]. TL er Jenner rannsóknarmaður.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Engin ný gögn voru búin til eða greind í þessari rannsókn. Gagnamiðlun á ekki við um þessa grein.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum. Fjármögnunaraðilar áttu engan þátt í að skrifa umsögnina.

Heimildir

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Endurskoðun á gögnum og þekkingareyðum varðandi ónæmi af völdum gulsóttarbóluefnis og lengd verndar. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Gulsótt: Ógn sem er að koma upp aftur. Clin. Lab. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. Bóluefni og bólusetning gegn gulsótt: Stöðupappír WHO, júní 2013-Recommendations.Vaccine 2015, 33, 76–77. [Krossvísun]

4. Chen, LH; Wilson, ME Stjórnun gulsóttar: Núverandi faraldsfræði og bólusetningaraðferðir. Trop. Dis. Travel Med. Bóluefni 2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. Útrýma Yellow Fever Epidemics (EYE) áætlun 2017–2026. Vikulega. Faraldur. Rec. 2017, 92, 193–204. Aðgengilegt á netinu: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (sótt 2. febrúar 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Sjúkdómsvaldandi flavívírusar. Lancet 2008, 371, 500–509. [Krossvísun]

7. Hrísgrjón, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Sheets, RL; Strauss, JH Núkleótíðaröð gulsóttarveiru: Afleiðingar fyrir tjáningu flavivirus gena og þróun. Vísindi 1985, 229, 726–733. [Krossvísun]

8. Davis, EH; Barrett, ADT uppbygging-virkni gulu hitaveiruhjúpspróteins: Greining á mótefnaseggjum. VeiruImmunol. 2020, 33, 12–21. [Krossvísun]

9. Fernandez-Garcia, læknir; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Pathogenesis of Flavivirus sýkingar: Notkun og misnotkun á HostCell. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [Krossvísun]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Uppbygging flaviveiruhjúps glýkópróteins í lág-pH-framkallaðri himnusamrunabyggingu. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [Krossvísun]

For more information:19504776478nn@gmail.com