Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarmið vegna vöðvarýrnunar og taugahrörnunarsjúkdóma 9. hluti

SOD1

Genið sem kóðar Cu/Zn súperoxíð dismutasa (SOD1) var fyrsta auðkennda stökkbreytingin sem veldur fALS [62.254].

Superoxide dismutasi (SOD) er mikilvægt andoxunarensím sem gegnir hlutverki við að viðhalda redoxjafnvægi innan frumna. Rannsóknir sýna að það er náið samband á milli SOD og minnis.

Í fyrsta lagi getur SOD útrýmt sindurefnum í líkamanum, dregið úr oxunarskemmdum á frumuhimnum og verndað uppbyggingu og virkni taugafrumna. Þetta hjálpar til við að bæta minnisgetu, sérstaklega hjá eldri fullorðnum. Ein rannsókn leiddi í ljós að magn SOD hjá öldruðum er nátengd vitrænum hæfileikum þeirra, þar sem hærra stig SOD tjáningar tengist betri vitrænum hæfileikum.

Í öðru lagi getur SOD einnig stuðlað að myndun taugafrumna og bætt mýkt heilans. Þetta er mjög mikilvægt fyrir minni varðveislu og aukningu. Rannsókn sýnir að SOD getur örvað útbreiðslu taugastofnfrumna á hippocampus svæði heilans og bætt minnisgetu.

Að auki getur SOD einnig dregið úr bólguviðbrögðum og hamlað taugafrumum. Þetta hefur einnig jákvæð áhrif til að koma í veg fyrir vitsmunalega versnun og sjúkdóma.

Til að draga saman, það er náið samband á milli SOD og minni. Í daglegu lífi getum við verndað heilafrumur og bætt minnisgetu með því að auka neyslu SOD, eins og að borða meira SOD-ríkan mat, eins og bláber, spergilkál osfrv. Á sama tíma, viðhalda heilbrigðum lífsstíl, svo sem í meðallagi hreyfing og regluleg vinna og hvíld, er einnig gagnleg til að stuðla að myndun og viðhaldi SOD. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Meirihluti SOD1 stökkbreytinganna (18,9%) samsvarar fALS, en 1,2% falla saman við sALS tilfelli [334], bæði með ríkjandi erfðamynstur [6-8]. Flestar ALS-valdandi SOD1 stökkbreytingar sýna ekki neina fylgni milli SOD1 ensímvirkni og alvarleika ALS sjúkdómsins [48, 221, 269].

Tap á virkni fyrir Sod1 í Sod1 genaútsláttarmúsum veldur ekki persónulegum göllum í lenging hreyfiaxóns [142] eða mótoneuro degeneration [244]. Að auki hefur nærvera eða engin innræn mús Sod1 ekki áhrif á lifun músa sem tjá SOD1G85R transgenið úr mönnum [36].

Þetta færir rök fyrir eitruðum GOF þó að SOD1-LOF sé kannski ekki alveg útilokað. Í nýlokinni lyfleysu-stýrðri fasa 1/2/3 klínískri rannsókn, var SOD1 sem ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8. desember 2015 til 24. mars 2021) ætlað að þagga niður í stökkbreyttu sem og villigerð samsætunnar [20201] ].Þetta var 3-hluti (A, B, C) rannsókn til að kanna virkni, öryggi og þol BIIB067.

BIIB067 gjöf leiddi til um það bil 36% bælingar á SOD1 í heila- og mænuvökva sem virtist öruggt fyrir SOD1-ALS sjúklinga[201]. Það var opið hvort þetta væri nóg til að bæla eiturverkanir stökkbreytts SOD1 í langan tíma, þó gjöf virtist örugg.

Aðeins hefur verið greint frá nokkrum aukaverkunum tengdum lendarstungum [201]. Fyrstu tveir hlutarnir (áfangi 1/2) voru fyrst og fremst ekki hannaðir fyrir mat á hreyfivirkni. Hins vegar leiddu þeir í ljós að þessi meðferð hægir hugsanlega á framvindu sjúkdómsins og leiðir til betri frammistöðu í lífsgetu og handfærðum aflmælingarprófum [201]. Þessum áhrifum hefur verið fylgt eftir í 3. áfanga sem hófst í maí 2019 til að meta klíníska virkni.

Allar tegundir SOD1 stökkbreytinga og alvarleikastig ALS-sjúklinga með einkennum voru teknar með. Til að kanna meðferðaráhrif BIIB067 hjá ALS sjúklingum sem eru fyrir einkennum, var aftur hafin 3. stigs rannsókn með lyfleysu (sem er nú í nýliðun) 17. maí 2021 (NCT04856982). Meginmarkmiðið er að meta virkni BII067 hjá ALS-SOD1 sjúklingum sem eru fyrir einkennum með hækkuð gildi taugaþráða.

Aukamarkmiðin fela í sér mat á öryggi, lyfhrifum og meðferðarsvörun lífmerkja. Áætlaður námslokadagur er seinni hluti ársins 2027.

C9ORF72

Að minnsta kosti í Evrópu og Bandaríkjunum er algengasta erfðaorsök bæði ALS og Frontotemporal Dementia (FTD) endurtekin GGGGCC (G4C2) hexanucleotide stækkun í opna lestrarrammanum 72 (C9ORF72) geni sem staðsett er á litningi 9.

Stökkbreytingin er um það bil 34% af fALS og næstum 25% af ættgengum FTD tilfellum (C9ALS/FTD) í evrópskum þýðum [302, 334]. Allt að 25 G4C2 endurtekningar finnast hjá heilbrigðum einstaklingum, en C9ALS/FTD sjúklingar geyma hundruð til þúsunda endurtekningar [60, 245, 253].

Stækkunin er staðsett í intron1 sem inniheldur einnig kynningarsvæði annars umrits fyrir C9ORF72 [161, 204, 205]. Þannig var minnkað tjáningarstig samsvarandi seinni umritað í lækkað C9ORF72 próteinmagn hjá slíkum sjúklingum.

Hins vegar er þetta innra útþenslusvæði einnig þýtt í gegnum ekki kanónískt form próteinsmyndunar (endurtekningartengd ekki AUG [RAN] þýðing) [15, 212, 335]. Byggt á athugunum á RNA-herstöðvum eða afbrigðilegum RNAs og framleiðsla á eitruðum homopolymeric dipeptide repeat proteins (DPRs) með RAN þýðingu [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], GOF vélbúnaður virðist eiga sér stað.

Vitað er að antisense RNA-herstöðvar binda RNA-bindandi prótein (RBP), sem leiðir til LOF af RBPsin samsvarandi taugafrumum [163, 168, 189]. Eyðing á C9orf72 í einangruðum mótoneuronum músa leiðir til breytinga á axonvexti og presynaptic aðgreiningu [278].

Þessi svipgerð sést einnig í framkallanlegum fjölhæfum stofnfrumum (iPSC)-afleiddum C9ORF72 ALS-sjúklingum og líkist sumum þeim breytingum sem sjást í frumuræktunarlíkönum af SMA. Byggt á þessum niðurstöðum hefur verið lögð til samsett meðferðaraðferð með því að þagga niður G4C 2-endurtekið RNA og samtímis aukningu á tjáningu C9ORF72 með genameðferð fyrir C9ORF72 sjúklinga [101].

ASOBIIB078 sem miðar að skynþræði C9ORF72 umrita sem innihalda hexanucleotide G4C2 endurtekningu hefur verið prófað með tilliti til öryggis og þols í 1. stigs klínískri rannsókn með fullorðnum C9ORF72 ALS sjúklingum (NCT03626012).

Rannsóknin er enn virk og áætlað er að henni ljúki í lok árs 2021. Þegar byrjað var að fylgja rannsókninni eftir með 1. stigs framhaldsrannsókn (NCT04288856) til að meta langtímaöryggi, þol, lyfjahvörf og áhrif á sjúkdómsframgang BIIB078 notkunar á áður meðhöndlaða C9ORF72 sjúklinga . Rannsóknin er enn að skrá sig og áætlað er að henni ljúki um mitt ár 2023.

FUS

Stökkbreytingar í FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) eru erfðafræðileg orsök fyrir sjaldgæfum formum offALS og FTD [35, 162, 303, 304]. FUS stökkbreytingar eru til staðar í 4% fALS sjúklinga og innan við 1% af ALS sjúklingum [61, 334] með sjálfsfrumna ríkjandi erfðamynstri.

DNA-/RNA-bindandi próteinið FUS, sem er alls staðar tjáð, staðsetur sig aðallega að kjarnanum við lífeðlisfræðilegar aðstæður [333]. FUS tekur þátt í DNA viðgerð [313] en virkar einnig sem RNA-bindandi prótein í nokkrum þáttum RNA umbrots, þar með talið umritunarstjórnun [188, 288], val splicing [121, 135, 164, 252], mRNA flutningur [96], mRNA stöðugleika [145, 297, 327] og líffræðileg myndun örvera [105, 213].

Eitrað GOF og LOF vegna FUS samsöfnunar og umfrymisstaðsetningar gegna hlutverki í FUS-ALS/FTD meingerð [150]. ASO-undirstaða meðferðaraðferð hefur verið hafin fyrir ALS af völdum sérstakrar FUS stökkbreytingar (P525L) sem tengist árásargjarnri mynd ALS með ungum upphaf. Tré slíkra FUS-ALS sjúklinga hefur fengið Jacifusen, sérsniðið ASO [13].

FUS-ALS sjúklingur sem þegar hafði fengið öndunarerfiðleika fékk þessa persónulegu ASO meðferð og lést ári síðar [14]. Bráðabirgðaniðurstöður úr þessu tilviki gefa til kynna að skaðleg áhrif gætu einnig komið fram með því að slá niður villigerð FUS transcript. FUS hefur samskipti sem RNA-bindandi prótein með umritun frá um 5500 genum [164].

Þannig gæti það að slá niður FUS með ASO nálgun truflað veltu RNA með löngum innstungum, sem mörg hver kóða sérstaklega fyrir synaptic prótein [164]. Niðurstýring slíkra umrita og samsvarandi próteina í frumtaugafrumum veldur formfræðilegum breytingum eins og stækkuðum vaxtarkeilum [225], styttri taugafrumur [134, 225], óeðlilegum dendritic hryggjum [95, 327], og breyttum taugaboðum [297].
In vivo veldur niðurfelling á FUS í hippocampal taugafrumum músa aukinni fosfó-tau uppsöfnun auk minnkaðrar taugamyndunar og þar með FTD-lík svipgerð [134, 297]. Þessi gögn krefjast að lokum aukinnar viðleitni til að kanna lækningalyf sem miða sérstaklega að FUS tjáningu.

Áætlað er að Jacifusen verði gefið átta sjúklingum til viðbótar með FUS stökkbreytingar (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, skoðað 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -samstarfssjóðir-tilraunameðferð-fyrir-sjúklinga-með-sjaldgæfa-almenn/). Fleiri tilraunir eru fyrirhugaðar með ION3763-CS1 sem miðar einnig að þessari FUS stökkbreytingu.

Ráðning í þessa rannsókn mun hefjast í júní 2021 og enn sem komið er eru engar klínískar upplýsingar tiltækar. Viðeigandi genameðferðir fyrir SOD1-, C9ORF72- og FUSALS eru sýndar á mynd 4.

Erfðabreytir í ALS

Ataxin-2 er prótein sem er kóðað af ATXN2 geninu. Stækkun pólýglútamínsvæðisins í ATXN2-geninu í mönnum leiðir til mænuheilaataxíu af tegund 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 einkennist af hrörnun taugafrumna í litla heila og ólífuolíu sem veldur ataxíu, parkinsonsveiki og vitglöpum. Fyrir meira en tíu árum var uppgötvað að þessi endurtekna útþensla CAG tengist meiri hættu á ALS [76].

Síðan 2017 hefur verið vitað að minnkað magn Ataxin-2 með ASO-aðferðum lengir líftímann og dregur úr virkni- og hegðunargöllum í TDP-43-ALS músarlíkani[21].

Í september 2020 var hafin ráðning í rannsókn á ALS sjúklingum með eða án CAG stækkunar í ATXN2 geninu til að meta öryggi, þol og lyfjahvörf Ataxin-2 ASO sem kallast BIIB105. Áætlaður lokadagur rannsóknarinnar er febrúar 2023. nám er skráð áhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com