Hlutverk NEDD4 undirfjölskyldu HECT E3 Ubiquitin Ligasa í taugaþroska og taugahrörnun Part 3

Oxunarálag og virkjun apoptotic ferla taka þátt í meinalífeðlisfræði margra taugahrörnunarsjúkdóma.

Samband oxunarálags og minnis hefur vakið mikla athygli fræðimanna. Oxunarálag er óumflýjanlegt lífeðlisfræðilegt fyrirbæri í lífverum. Það stafar af of mikilli framleiðslu á sindurefnum, súrefnisjónum og öðrum oxandi efnum í líkamanum, sem leiðir til ójafnvægis í afoxunarástandi líkamans, sem veldur þar með oxunarskemmdum á líffræðilegum stórsameindum, frumuhimnum osfrv. Getur skert ýmsar lífeðlisfræðilegar aðgerðir, þar á meðal minni. Hins vegar sýna nýjustu rannsóknir að viðeigandi oxunarálag hefur góð áhrif á að efla minni.

Í fyrsta lagi getur oxunarálag virkjað varnarkerfi andoxunarefna í heilafrumum, stuðlað að efnaskiptum þeirra og aukið lífvænleika og aðlögunarhæfni taugafrumna.

Í öðru lagi getur miðlungs oxunarálag einnig stuðlað að myndun gagnlegra efna í heilafrumum og bætt tengingu og stöðugleika taugafrumna. Til dæmis mun stöðug nýmyndun gagnlegra efna eins og andoxunarensíma og hitalostpróteina bæta sjálfviðgerðargetu taugafrumna og efla þannig náms- og minnisvirkni.

Að lokum getur oxunarálag einnig virkjað sum gen sem tengjast lifun og aðgreiningu frumna, stuðlað að endurnýjun og endurnýjun frumna og þannig verið til mikils gagns við að efla vitræna getu og minni.

Í stuttu máli, miðlungs oxunarálag getur hjálpað til við að bæta vitsmuna- og minnishæfileika og ætti að taka það alvarlega og nota skynsamlega. Hins vegar þarf að leggja áherslu á að of mikið oxunarálag er ekki gott fyrir heilsuna. Þess vegna ættir þú að neyta meira andoxunarefna í daglegu mataræði þínu, en einnig að borga eftirtekt til að draga úr tíðni langvinnra sjúkdóma og viðhalda heilbrigðum lífsstíl. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Oxunarálag framleiðir reactive radicaloxygen species (ROS), sem kalla fram tjáningu pro-apoptótískra þátta. Alzheimerssjúkdómur (AD), PD og ALS hafa verið tengd skertum insúlín/insúlínvaxtarþáttum (IGF)-1 merkjum [105].

IGF-1 niðurbrot er miðlað af ubiquitin-proteasomesystem (UPS), og NEDD4-1 gegnir lykilhlutverki í þessu ferli. NEDD4-1 er uppstýrt af fjölmörgum taugaeiturefnum sem kalla fram oxunarálag í taugafrumum, sem leiðir til niðurbrots IGF-1 af UPS. Hækkuð NEDD4-1 tjáning fannst í heilavef AD, PD og HD sjúklinga, og einnig í mænuvef ALS sjúklinga og stökkbreyttra SOD1 músa.

Niðurstilling/óvirkjun á NEDD4-1 bjargaði taugafrumum frá dauða vegna sinkteiturhrifa [106]. NEDD4-1 hefur einnig verið tengt öðrum próteinum sem eru sérstaklega mikilvæg við stjórnun á streituviðbrögðum frumna (HSF-1) og frumudauða (NDFIP1).

Heat Shock Transcription Factor-1 (HSF-1) er master streitu umritunarþáttur sem virkjar genakóðun fyrir chaperones og and-apoptotic prótein. Vanstjórnun þess er talin tengjast taugahrörnun, sérstaklega í taugakvilla. Undirpróteineitruð streituskilyrði framkölluð af -Synuclein, NEDD4-1 er E3 lígasinn í taugafrumum sem umbyltir HSF-1 til frekari niðurbrots af próteasóminu.

Afbrigðileg niðurbrot HSF-1 sem felur í sér NEDD4-1 gæti verið mikilvægur sameindalykillbúnaður sem liggur að baki -synucleinopathy og víðtækri taugahrörnun [107]. NEDD4-1 hefur einnig víxlverkun við NDFIP1 (NEDD4 fjölskyldu víxlverkandi prótein), prótein í gegnum himnur með hlífðarefni í frumulíkani af PD, sem hjálpar til við að draga úr frumudauða og bæta lifunartíðni frumna. Þessi binding myndar aukna tjáningu NDFIP1 [108].

Tap á NEDD4-1 hefur verið tengt hækkun á RTP801, for-apoptotic próteini sem er nægjanlegt og nauðsynlegt til að framkalla taugafrumudauða í frumu- og dýralíkönum af PD [109]. SMURF1 og SMURF2 eru aðrar HECT E3 ligasar með tengingar við apoptotic ferli.

SMURF1 hefur verið lýst sem Hirano Body (HB) tengt próteini [110]. HB kom fyrst fram hjá sjúklingum sem þjáðust af ALS og PD og síðan í AD. SMURF1 er uppstýrt af bólgueyðandi frumudrepum sem gegna hlutverki í frumudauða í miðtaugakerfisskaða [111].

Það hefur einnig verið sýnt fram á að það hindrar p53-miðlaða frumudauða með því að koma á stöðugleika í MDM2-MDMX flókið sem er alls staðar að p53 sem leiðir til niðurbrots þess [51]. SMURF2 hefur verið lýst sem neikvæðum eftirlitsaðilum TGF-merkja, sem er stór þátttakandi í stjórnun frumudauða.

Meðferð með karbamat skordýraeitrinu, carbofuran, leiðir til taugahrörnunar með aukinni TGF-merki með marktækri SMURF2 niðurreglu [112]. TGF-boð eru aukin, sérstaklega hjá AD, PD og ALS sjúklingum [113].

Annar stór þáttur í apoptosis er p53 próteinið. p53-miðluð frumudauði hefur tekið beinan þátt í ferlum sem leiða til taugahrörnunar. Athyglisvert er að HECT E3 NEDL1 eykur p53-miðlaða frumudauða [114].

Glútamat er algengasta örvandi taugaboðefnið í miðtaugakerfinu. Í AD, er vitsmunaleg hnignun vegna taugamótunarskerðingar af völdum klofnings á theamyloid forverapróteini í sjúkdómsvaldandi peptíð amyloid- (A) [115]. A minnkar undirgerð jónótrópísks glútamatviðtaka AMPA-R við himnuna.

Nákvæmar sameindaaðferðir sem leiða til þessarar lækkunar eru enn óljósar; hins vegar, í ræktuðum taugafrumum með truflun á taugamótun af völdum A, var hlutverk fyrir ubiquitination miðlað af NEDD4-1á AMPA-R auðkennt.

Vitað er að NEDD4-1 miðar við AMPA-R og A stuðlar að nýliðun þess, og eykur þannig umgengni og niðurbrot á taugamótaviðtökum [116]. HECT E3 NEDD4-2 tengist alls staðar nálægð og niðurbroti BEST1( bestrófín-1), kalsíumvirkjað klóríðganga sem tjáð er á yfirborði taugafrumna og stjarnfrumna [117].

BEST1 er fólgið í losun glútamats og GABA, sem tengist mótandi taugaspennu og taugamótasendingu við meinafræðilegar aðstæður eins og taugabólgu og taugahrörnun.

Öðrum tengslum hefur verið lýst ítarlega á milli glútamats og taugahrörnunarsjúkdóma: örvunarvirkni glútamats. Of mikið glútamat í taugamótum er eitrað og hefur verið tengt við AD, ALS og HD. Vanvirkir glútamatflutningsaðilar stuðla að þessari örvunareitrun [118].

HECT E3 NEDD4-2getur miðlað umgengni um flutning glútamats in vitro og in vivo módel af PD [119]. Í MPP+ (1-metýl-4-fenýlpýridíníum) meðhöndluðum stjarnfrumum er magn GLT-1 sem ekki er Ub GLT-1 hækkuð á sama tíma og GLT-1 sem ekki eru Ub.

Þessu er snúið við með siRNA-miðluðu höggi á NEDD4-2. Svipaðar niðurstöður fengust í MPTP músarlíkani PD (1-metýl-4-fenýl-1,2,2,6-tetrahýdrópýridín). í þessu múslíkani leiddi til bata í hreyfitruflunum [120].

6. Ályktanir og framtíðarsýn

Ubiquitin ferillinn er stór þáttur í stjórnun próteinajafnvægis og virkni margra próteina. Afnám þessarar ferils, sem samanstendur af mörgum ensímum og sérstaklega E3 lígassum, leiðir til galla í þroska og starfsemi taugafrumna, sem veldur taugaþroska- eða taugahrörnunarsjúkdómum (Mynd 3).

Í þessari vinnu höfum við veitt fyrstu endurskoðun á virkni og stjórnun tiltekinnar undirfjölskyldu E3 ligasa sem eru mjög tjáðar í heilanum, NEDD4 undirfjölskyldu E3 HECT ubiquitinligasa. Það er best einkennandi undirhópurinn af 28 HECT-gerð ensímum [121].

The9 meðlimir þessarar NEDD4 undirfjölskyldu hafa verið mjög varðveitt í þróunarspendýrum, en einnig hjá öðrum en spendýrum, eins og Caenorhabditis elegans eða Drosophila. Prótein sem deila sömu byggingu og lénum og NEDD4 prótein hafa fundist í gerSaccharomyces cerevisiae og Schizosaccharomyces pombe [17].

Vitað er að E3 ensím af NEDD4 undirfjölskyldunni eru mjög tjáð í miðtaugakerfi.

Nýlegar rannsóknir benda til þess að þær gegni fjölbreyttu og mikilvægu hlutverki í þróun og starfsemi taugafrumna. Þeir taka einnig þátt í frumuferlunum sem taka þátt í stjórnun frumulifunar og forritaðs frumudauða (Mynd 3).

Erfðafræðilegar rannsóknir hafa sýnt að sum genanna sem kóða þessi ensím eru stökkbreytt, sérstaklega taugaþroska- og taugahrörnunarsjúkdómar. Það er mjög líklegt að frekari erfðafræðilegar rannsóknir, með því að nota næstu kynslóðar raðgreiningu á stórum hópum sjúklinga, muni sýna þátttöku þessarar E3-fjölskyldu í öðrum miðtaugakerfissjúkdómum. Vitað er að taugahrörnunarsjúkdómar eru aldurstengdir sjúkdómar.

Aldur getur leitt til breytinga á styrk og virkni ensíma í ubiquitin ferlinu. Breytingar á virkni geta stafað af post-translational modifications (PTM) eins og deamidation.

Reyndar er talið að afamíðun sé sameindaklukka fyrir próteinveltu og getur leitt til próteinafvæðingar eða samsöfnunar [122]. Áhrif afamíðunar á ubiquitinligasa af NEDD4 fjölskyldunni ætti að rannsaka alvarlega, eins og fosfórun.

Breyting á styrk þeirra eða virkni gæti haft áhrif á frumuferla og leitt til hrörnunar í frumum. Stjórnunaraðferðir NEDD4 eru nokkuð fjölbreyttar, eins og áður hefur sést. Þetta opnar áhugaverð tækifæri til að þróa meðferð sem myndi leyfa mótun (loka, minnka eða auka) aðgerða þeirra.

Við gætum miðað á próteinsviðin til að stjórna ensímvirkninni, svo sem HECT ensímsviðið, og víxlverkunarsviðið við bindla. Sumar sameindir hafa þegar verið þróaðar til að virkja NEDD4 prótein, eins og krabbameinslyfið Bortezomib, sem hefur samskipti við nokkur prótein af NEDD4 undirfjölskyldunni [123].

Clomipramin, lyf sem notað er til að meðhöndla þunglyndi, hindrar sérstaklega HECT hvatavirkni NEDD4 kláða [124]. NEDD4 undirfjölskyldan hefur vaxið og vakið mikla athygli fyrir þá sem hafa áhuga á lífeðlisfræðilegum og meinalífeðlisfræðilegum ferlum í miðtaugakerfi.

Í ljósi fjölbreytileika og mikilvægis aðgerða sem prótein þessarar undirfjölskyldu gegna í taugafrumum og möguleika á að þróa lækningalyf sem miða sérstaklega að þeim, er þörf á frekari rannsóknum á þessum tilteknu ligasa.

Framlög höfundar: Hugmyndafræði, SH, PV og CRA; aðferðafræði, SH, PV og CRA;fullgilding, SH, PV og CRA; að skrifa upprunalega drög að undirbúningi, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB og CRA; ritrýni og klipping, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; eftirlit, PV og CRA; verkefnastjórnun, PV og CRA; fjármögnunaröflun, PV, og CRA Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgefna útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Á ekki við.

Viðurkenningar: Þessi rannsókn var studd af Inserm háskólanum í Tours og stofnuninni ARSLA, Frakklandi. SH viðurkennir fjárhagslegan stuðning frá Region Centre Val deLoire (Fellowship).

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Gilbert, SL; Dobyns, WB; Lahn, BT Erfðafræðileg tengsl milli heilaþróunar og heilaþróunar. Nat. Séra Genet. 2005,6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, A.; Joshi, V.; Amanullah, A.; Mishra, R.; Arora, N.; Prasad, A.; Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases Neurobiological Mechanisms: Þróun til hrörnunar. Framan. Mol. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU The proteostasis net og hnignun þess í öldrun. Nat. Séra Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Bilun í taugafrumujafnvægi leiðir til algengra taugageðrænna svipgerða. Náttúra 2008,455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, C.; Dong, K.; Wang, Y.; Peng, G.; Söngur, X.; Yu, Y.; Shen, P.; Cui, X. Samþætting HECW1 tjáningar í klínískum vísbendingum sýnir mikla nákvæmni við mat á horfum sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Swatek, KN; Komander, D. Ubiquitin breytingar. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [Krossvísun]

7. Kwon, YT; Ciechanover, A. The Ubiquitin Code í Ubiquitin-Proteasome System og Autophagy. Trends Biochem. Sci. 2017,42, 873–886. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com