Hlutverk GTPasa-virkjandi próteina í stýrðum frumudauða og æxlisónæmi

Ágrip

GTPase-virkjandi prótein (GAP) er neikvæður eftirlitsaðili GTPase próteins sem er talið stuðla að umbreytingu virka GTPase-GTP formsins í GTPase-GDP formið. Byggt á getu þess til að stjórna GTPase próteinum og öðrum lénum eru GAPs beint eða óbeint þátt í ýmsum frumuþörfferlum. Við skoðuðum fyrirliggjandi vísbendingar um GAP sem stjórna stýrðum frumudauða (RCD), aðallega frumudauða og sjálfsát, auk nokkurra nýrra RCDs, með sérstaka athygli á tengslum þeirra við sjúkdóma, sérstaklega krabbamein. Við töldum einnig að GAP gæti haft áhrif á æxlisónæmi og reyndum að tengja GAP, RCD og æxlisónæmi. Dýpri skilningur á GAP til að stjórna þessum ferlum gæti leitt til uppgötvunar nýrra lækningamarkmiða til að forðast meinafræðilegt frumutap eða til að miðla krabbameinsfrumudauða.

Reglubundinn frumudauði vísar til virks dauða flokks stjórnfrumna í ónæmiskerfinu og stjórnar þar með styrk og lengd ónæmissvörunar. Stýrifrumur innihalda stjórnandi T frumur og stjórnandi B frumur o.s.frv., sem skipta sköpum til að viðhalda jafnvægi ónæmiskerfisins. Það er náið samband á milli reglubundins frumudauða og ónæmis. Reglubundinn frumudauði getur haft áhrif á styrk og lengd ónæmissvörunar og þar með ónæmisstig. Annars vegar getur stýrður frumudauði styrkt ónæmissvörun og stuðlað að úthreinsun sýkla. Á hinn bóginn getur umfram reglubundinn frumudauði einnig veikt ónæmi, sem leiðir til næmis fyrir sýkingum og sjálfsofnæmissjúkdómum. Í stuttu máli er reglubundinn frumudauði nátengdur ónæmi. Viðeigandi reglubundinn frumudauði getur styrkt ónæmissvörun og stuðlað að úthreinsun sýkla, en of mikill reglubundinn frumudauði getur einnig veikt ónæmi, sem gerir líkamann næman fyrir sýkingum og uppkomu sjálfsofnæmissjúkdóma. Þess vegna verðum við að fylgjast vel með því að bæta friðhelgi. Cistanche getur aukið ónæmi. Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, eins og C-vítamín, C-vítamín, karótenóíðum osfrv. Þessi innihaldsefni geta eytt sindurefnum, dregið úr oxunarálagi og bætt friðhelgi. ónæmiskerfi viðnám.

Smelltu cistanche deserticola viðbót

Leitarorð:

GTPase-virkjandi prótein, Stýrður frumudauði, æxlisónæmi.

Kynning

Ras yfirfjölskylda manna (einliða GTPasa) af litlum gúanósín þrífosfatasa (lítil GTPasa) samanstendur af meira en 150 meðlimum [1] og er venjulega skipt í fimm aðal fjölskyldur: Ras, Rho, Rab, Arf og Ran fjölskyldurnar [2]. Þau tengjast fjölbreyttum frumuferlum, þar á meðal boðflutningi, efnisflutningi og byggingu umfrymisbeinagrindarinnar [3]. Lítil GTPasar hafa tvö mismunandi sköpulagsástand og hjólast fram og til baka á milli þeirra.

Í virkjaðri stöðu eru þeir bundnir við GTP og hið gagnstæða á við um landsframleiðslu. Þessum ástandsbreytingum er stjórnað af þremur eftirlitsaðilum: gúanín núkleótíðskiptaþáttum (GEF), gúanín núkleótíð dissociation inhibitors (GDI) og GTPase virkjunarprótein (GAPs) [4]. Meðal þessara eru GEFs jákvæðir þættir sem virkja GTPase með því að stuðla að bindingu við GTP, en GDIs og GAPs eru báðir neikvæðir þættir sem óvirkja GTPase með því að binda og vatnsrofa GTP, í sömu röð [3, 4].

GAP eru mörg byggingarprótein (mynd 1) sem eru á bilinu 50 til 250 kDa að stærð [5]. Í samræmi við Ras yfirfjölskyldu GTPasa, er einnig hægt að skipta GAP í fimm aðal fjölskyldur: Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs og Ran-GAPs fjölskyldurnar. Öfugt við GAP fyrir Ras yfirfjölskylduna, virkar flokkur GAP, sem kallast eftirlitsaðilar G-próteinboða (RGS), á heterotrimeric G prótein [5, 6]. Einu sinni í GDP-bundinni sköpulaginu, geta GAPs almennt stöðvað samsvarandi niðurstreymis merkjafall með því að vatnsrofa GTP. GTP vatnsrofsviðbrögðin eru mjög hæg, en GAP getur flýtt fyrir klofningsskrefinu um nokkrar stærðargráður til að auka vatnsrofshraðann. Meðan á RasGTP vatnsrof stendur, setja hefðbundin GAP arginín fingur eða asparagín þumalfingur inn í núkleótíðbindandi gróp markhópsins GTPasa til að örva vatnsrof [7, 8], á meðan RGS prótein bindast beint virku G undireiningum G-prótein tengda viðtakans. (GPCR) til að framkalla vatnsrof [6].

Lífeðlisfræðilega er frumudauði samvægi sem stjórnar og viðheldur virkni og stærð vefja og líffæra. Verulega frábrugðin frumudauða fyrir slysni (ACD), er þörf á afleiðingum utanaðkomandi umhverfisröskunar, stjórnaðs frumudauða (RCD), vegna lífeðlisfræðilegra eða meinafræðilegra óþæginda sem virkja innræna erfðakóðaða sameindaskipaða merkjarása og kerfi, sem erfðafræðilega truflar. eða lyfjafræði. RCD er hægt að flokka í tvær meistaragerðir: apoptotic og nonapoptotic. Apoptosis er algengasta form forritaðs frumudauða (PCD), en annar stór flokkur nonapoptotic RCD, sem felur í sér necroptosis, autophagy, mítósuhamfarir, pyroptosis, ferroptosis, methuosis, proptosis, parthanatos, lysosome-háðan frumudauða, entosis og krabbameinssjúkdómur, er einnig að vekja athygli [9, 10].

Þessar mismunandi gerðir frumudauða eru aðgreindar af formfræðilegum breytingum og lífefnafræðilegum einkennum af völdum dauðaörvunar þeirra, en sumar tegundir frumudauða eru ekki algjörlega óháðar öðrum, með ákveðnum skurðpunktum sameindaeinkenna, svo sem frumudauða og sjálfsáts frumudauða [11 ]. Burtséð frá reglum um eðlilegan frumudauða, lifa krabbameinsfrumur af þegar þær eiga ekki að vera, að stórum hluta með því að framleiða viðeigandi erfðabreytingar eða erfðafræðilegar breytingar sem hafa áhrif á sendingu frumudauðamerkja til að sniðganga RCD.

Reglugerð GTPase virkni með GAPs kallar fram röð merkjabreytinga, sérstaklega í frumuvexti, fjölgun og dauða, og við settum inn það sem við getum fylgst með hvað varðar RCD og æxlisónæmi til að kanna tengslin á milli þessara þriggja. Í þessari umfjöllun munum við fyrst fjalla um skilning á sameindaháttum GAPs fyrir mismunandi RCDs, sýna með fjölda einstakra dæma (tafla 1), og að lokum verður mikil áhersla lögð á stjórnun á æxlisónæmi með GAPs . Með því að draga saman þessa þekkingu munum við útskýra meinalífeðlisfræðilegar afleiðingar GAP-stjórnunar þessara ferla frekar og draga fram efnilegar krabbameinsmeðferðaraðferðir í ljósi þessara nýju niðurstaðna.

Apoptosis

Apoptosis er form af PCD og er einnig kölluð „rýrnunardrep“ [12] vegna formfræðilegra eiginleika krómatínþéttingar og frumurýrnunar (pyknosis). Að auki eru eiginleikar þess meðal annars DNA sundrun (karyorrhexis), apoptosome myndun og himnublebbing [9]. Tvær algengar boðleiðir framkalla frumudauða: ein leiðin er innri leiðin, sem er vegna breytinga á hvatberahimnugetu og ytri himnu gegndræpi og síðan stuðla að losun hvatberapróteina eins og cýtókróm c, þar með virkjar caspasa 3 og myndar apoptosomes [13 ]. Þessu ferli er stjórnað af BCL-2 próteinafjölskyldunni, aðallega próteinpróteinum (BAX, BAK, BIM, PUMA og BID) og apoptotic próteinum (BCL-2, BCL-XL og MCL1) [ 14]. Hin leiðin er ytri frumudauðaferillinn sem er hafin af dauða-inducing signaling complex (DISC) og dauðaviðtökum (frumuhimnuprótein), svo sem Fas, tumor necrosis factor (TNF) viðtökum og TNF-tengdum apoptosis-framkallandi bindill. (TRAIL) viðtakar, sem að lokum virkja kaspasapróteasafjölskylduna, framkvæmdaraðila frumufrumumyndunar, og framkalla frumuafæð [13, 15].

Apoptosis sjúkdómar eru nátengdir tilkomu og þróun sjálfsofnæmissjúkdóma, taugahrörnunarsjúkdóma og æxla. Til dæmis hafa krabbameinsfrumur oft þá eiginleika að hindra frumudauða til að tryggja ótakmarkaða fjölgun.

Nýlegar rannsóknir hafa gefið til kynna að GAPs séu nátengd apoptotic framvindu (mynd 2). Sumir GAP geta stuðlað að frumudauða æxlisfrumna til að vernda lífveruna. p120RasGAP, eftirlitsmaður G-próteinboða 3 (RGS3), eytt í lifrarkrabbameini 1 (DLC1), DOC-2/DAB2 víxlverkandi prótein (DAB2IP) og STARD13 eru dæmigerð dæmi vegna þess að GAP-in fimm geta haft áhrif á jafnvægið af andapoptótískum próteinum og proapoptótískum próteinum og/eða samsvarandi boðleið til að framkalla apoptosis. p120RasGAP (einnig þekkt sem RASA1), klassískt GAP RAS, veldur Ras-háðri æxlismyndun þegar umritunarstjórnun þess er bæld. Sorafenib, sem markmiðill í lifrarfrumukrabbameini (HCC), getur framkallað frumufrumur æxlisfrumna. Rannsóknir hafa sýnt að mikilvæg leið þess hækkar magn p120RasGAP fyrir meðferðaráhrif þess með því að stuðla að fosfórun á heiladinguls homeobox 1 (PITX1) til að auka tjáningu þess og stöðugleika [16]. Hins vegar, hvort hægt sé að framkalla frumuddjúp með góðum árangri, fer eftir virkni merkjaleiða. Kapasasi-3 er vægari virkjaður, sem vinnur gegn frumudauða og stuðlar að lifun frumna með því að kljúfa p120RasGAP í tvö brot; N-enda brot þess virkjar PI3k/Akt ferlið og aðeins ofvirkjun caspasa mun stuðla að apoptótískum frumudauða [17, 18].

Í HCC er tjáning RGS3 undir áhrifum af krabbameinsvaldandi lncRNA HOXD-AS1, sem dregur úr mRNA magni RGS3 og virkjar MEK/ERK boðleiðina til að koma í veg fyrir frumudauða [19]. HOXD-AS1 stjórnar einnig tjáningu ARHGAP11A (a RhoGAP) og leiðir til framkalla meinvarpa með því að þjóna sem samkeppnishæft innrænt RNA (ceRNA) og bæla miR19 [19]. Svipað og HOXD-AS1, virkar STARD13 (DLC2, RhoGAP) 3'UTR sem ceRNA og eykur tjáningu Bcl-2 breytiþáttar (BMF) með því að bindast miR-125b í brjóstakrabbameini í samkeppni.

Á meðan gæti STARD13 3'UTR stuðlað að víxlverkun BMF/Bcl-2 til að losa Bax og cýtókróm c til að virkja innri feril frumudauða [20]. DLC1 og DAB2IP hafa bein áhrif á samsvarandi feril og markprótein til að framkalla frumudauða. Til dæmis, DLC1 (a RhoGAP) afstýrir tjáningu TNFAIP3/A20 og hækkar tjáningu BCL211/BIM og caspasa-3 til að framkalla frumudauða með því að óvirkja NF-кB boð í ofsarkmeini [21]. Áhrif DAB2IP á að stuðla að frumudauði fela í sér margar merkjaleiðir í krabbameini [22]. Í krabbameini í blöðruhálskirtli (PCa) hefur DAB2IP tvöfalt hlutverk við að hafa áhrif á frumudauða. Í fyrsta lagi hefur DAB2IP bein samskipti við STAT3 og hamlar fosfórýleringu þess (týrósín 705 og serín 727) og umvirkjun og truflar þar með jafnvægi tjáningar for-apoptótískra gena (Bax) og and-apoptótísk gena (lifir af, Bcl-2 og Bcl -xL) og stuðla að apoptosis. Í öðru lagi virkjar DAB2IP innri ferla, þar á meðal truflun á hvatberahimnugetu og losun cýtókróm c, Omi/HtrA2 og Smac, sem að lokum virkjar caspase fossinn [23].

RACGAP1 getur stuðlað að meinvörpum og þróun krabbameins með því að hindra frumudauða. RACGAP1 verkar á lítil G prótein af Rho fjölskyldunni, örvar GTP vatnsrof og stjórnar CDC42 og RAC1. Tjáning og stöðugleiki RACGAP1 eru undir áhrifum af STAT3 og þekjufrumuumbreytingaröð 2 (ECT2). Í HCC getur STAT3, umritunarþáttur RACGAP1, stýrt tjáningu RACGAP1, og síðan dregur RACGAP1 úr boðleiðinni Hippo í gegnum uppsöfnun F-aktíns til að virkja umritunarsamvirkara já-tengt prótein (YAP). Með YAP er umritun á nucleoporin translocated promoter region (TPR) uppstýrt. TPR getur aftur stjórnað fosfórun og staðsetningu RACGAP1 í miðsnældu. Fyrir vikið er frumudauði hamlað á meðan vöxtur æxlisfrumna er stuðlað að [24]. ECT2, hvatamiðill gúanín núkleótíðskipta á litlum GTPösum [25], hefur samskipti við RacGAP1. Í HCC, annars vegar, stuðlar ECT2 að RacGAP1 próteinstöðugleika og hins vegar stuðlar RacGAP1 fyrir ECT2-miðlaðri RhoA virkjun og HCC frumu meinvörpum [26]. Í grunnlíku brjóstakrabbameini (BLBC) hefur einnig verið sýnt fram á að RACGAP1-frumur falla niður í frumumyndun og valda frumudauða [27].

Vissulega gegna GAP einnig mikilvægu hlutverki í öðrum sjúkdómum sem tengjast frumudauða nema krabbameini. Ótímabær og óviðeigandi apoptosis mun hækka tíðni hjarta- og æðasjúkdóma. Sjötíu prósent háræðagalla-sjúklinga með vansköpun í slagæðum eru með óvirkar stökkbreytingar í RASA1 geninu. Líklegast, byggt á virkni klofna N-enda hluta RASA1 við að miðla frumudauða, leiðir RASA1 skortur til frumudauða á eitilæða (LV) æðaþelsfrumum, sem veldur skertri myndun LV lokur [28].

Þar að auki samhæfir RGS5 ekki aðeins virkni próteina með frumudauðalyfjum, örvunarpróteinum og kaspasa-3 heldur hindrar einnig JNK1/2 og p38 boðleiðir til að hindra frumuddrun hjartavöðvafrumna, sem er til staðar í blóðþurrð endurflæði hjartavöðva [29 ]. Óþarfa apoptosis tengist einnig taugasjúkdómum og sjóntaugakvilla. Vísindamenn benda til þess að oftjáning DAB2IP, sem hefur nýja nafnið apoptosis signal-regulating kínasa 1-víxlverkandi prótein-1, geti stuðlað að þróun Alzheimerssjúkdóms með því að miðla -amyloid-framkallaða apoptosis heilaæðaþelsfrumna, á meðan oftjáning TBC1D17 mun stuðla að frumudauða í sjónhimnu til að ná fram sjóntaugakvilla [30, 31].

Í stuttu máli hafa áðurnefndir GAPs samskipti við markprótein þeirra eða boðleiðir til að virkja eða hindra apoptotic boðleiðir og hafa áhrif á apoptosis og hafa þar með áhrif á þróun sjúkdómsins. Stöðugt hafa fræðimenn veitt aðferðum og meðferðaraðferðum æxla mikla athygli. Hér kynnum við nokkrar GPA sem hafa áhrif á frumudauða til að sýna meinafræðilegt ferli og bæta meðferðaráhrif æxla. Auðvitað sýna GAP rannsóknir einnig sérstaka aðferð annarra meinafræðilegra ferla til að gefa okkur betri skilning á hönnuninni og hjálpa okkur að þróa árangursríka meðferð fyrir sérstök markmið.

RCD sem er ekki apoptotic

Þessi kafli fjallar ekki aðeins um sjálfsáfallsháðan frumudauða til að útskýra tengslin við GAP heldur einnig nýjar gerðir frumudauða, svo sem ferroptosis, pyroptosis og aðrar óformlegar tegundir (mynd 3).

Autophagy-háður frumudauði

Til að viðhalda líkamlegu jafnvægi okkar og heilsu er nauðsynlegt að virkja sjálfsát til að útrýma óþarfa og skaðlegum hlutum frumunnar. Autophagy er mikilvægt, varðveitt og eðlilegt frumuferli sem skiptist alltaf í nokkur skref: örvun á átfrumum, myndun autophagosomes og autolysosomes og niðurbrot og endurhringingu á luminal innihaldi. Helstu eiginleikar eru sérstök himnubygging, þar á meðal phagophores, autophagosomes og autolysosomes. Sjálfsát er talið vera aðferð til að lifa af frumu, en þegar sjálfsát er ofvirkjað umfram getu frumunnar leiðir það til frumudauða, sem kallast autophagy-dependent cell death (ADCD). Til að bera kennsl á ADCD þarf eiginleika aukins hraða sjálfsátsvirkni og útilokunar frumudauða vegna annarra forma, og það er hægt að breyta því með erfðafræðilegri og/eða lyfjafræðilegri hömlun á sjálfsátsþáttum [32].

Hins vegar er hugmyndin um ADCD enn mjög umdeild. Annars vegar gerir tilvist víxlunar milli sjálfsáfalls og annarra RCDs, svo sem frumudauða, erfitt að skilgreina ADCD sem sjálfstætt frumudauðaferli eingöngu með viðeigandi sameinda- og formfræðilegum merkjum, og hins vegar þröskuld til að flokka banvænt og ódrepandi sjálfsát er erfitt að ákvarða [33, 34]. Hlutverk sjálfsáts í æxlum gæti verið tvíhliða. Þrátt fyrir að tap á sjálfsát stuðli að æxlisframvindu í múslíkönum, sýna fleiri vísbendingar að sjálfsát geta bælt æxlissértæk bólguviðbrögð og aðstoðað við efnaskiptavirkni æxlisfrumna í næringarefnatakmörkuðu örumhverfi, sem stuðlar að æxlisvexti [35, 36]. Sýnt hefur verið fram á að sum krabbameinslyf, eins og resveratrol og arseniktríoxíð, geta framkallað ADCD [37-39] og auk þess kemur ADCD fram í krabbameinsvaldandi Ras-tjáandi frumum í fjarveru annarra samumbreyttra gena [40], en þess hlutverk í ýmsum æxlum á eftir að kanna. Þess vegna gefum við aðeins takmarkaða kynningu á hlutverki GAPs í autophagy hér.

Autophagosomes eru formfræðileg merki um sjálfsát en sjálfsát (ATG) tengd prótein eru lykillinn að myndun sjálfsáts og eru sameindamerki sjálfsáts. RAB GTPasar geta stjórnað flutningi innanfrumublaðra [41] og tilnefnt sjálfsfagósómþroska [42]. Um það bil 10 RAB prótein hafa ákveðna virkni í sjálfsát [43]. Þess vegna eru RABGAPs, þar á meðal TBC (TRE2-BUB2-CDC16) lén sem innihalda RABGAP, einnig þátt í sjálfsáhrifum. RAB33B hefur áhrif á myndun autophagosomes með því að ráða Atg12-Atg5-Atg16L1 flókið í átfrumur og Atg16L1 er bindiprótein RAB33B [44].

Ein rannsókn sýndi að OATL1 er GAP sem virkar á RAB33B og oftjáning þess getur seinkað sjálfsátafósómaþroska með því að stjórna samruna sjálfsáfasóma og lýsósóma [45]. RalA/B (RAS eins og A/B), meðlimur Ras GTPase fjölskyldunnar, er einnig lykilstjórnandi fyrir flutning blöðru [46]. Í spendýrafrumumódelinu framkalla RalB og áhrifaprótein þess Exo84 saman ULK1-Beclin1-VPS34 samsetningu, sem er nauðsynlegt til að mynda sjálfsátsát. Við tilraunaaðstæður sem skortir næringarefnatakmörkun getur lækkun á RalGAP virkjað RalB og framkallað aukningu á sjálfsát [47]. Í annarri tilraun með Drosophila sem fyrirmynd komust vísindamenn að því að Ral GTPase stjórnar sjálfsáhrifum í tengslum við PCD [48], sem gæti talist vera ADCD.

Vélræn markmið rapamýsíns (mTOR) samþættir vaxtarþætti og næringarefnamerki til að hindra sjálfsát. mTORC1, sem er merkjaflétta með mTOR sem aðalþáttinn, stuðlar að fosfórun ULK1 (unc-51-eins og kínasa 1) í viðurvist nægjanlegra næringarefna [49]. Undir stjórn AKT og AMPK merkjakínasa, virkar tuberous sclerosis complex 1/2 (TSC1/2) sem GAP Rheb (Ras homolog auðgað í heila) til að hindra myndun GTP-bundins Rheb og tekur þátt í reglugerðinni af Rheb-mTORC1-ULK1 merkjaleiðinni til að stuðla að sjálfsáhrifum [49–51]. Tsc1/2 skortur er ábyrgur fyrir þróun tuberous sclerosis complex (TSC), sjálfsfrumna ríkjandi röskun sem gerir sjúklinga tilhneigingu til að þróa æxli í mörgum líffærakerfum [52]. Þess vegna gæti gallað sjálfsát í TSC leitt til uppsöfnunar á sjálfsát hvarfefna, þar með talið óeðlilegra próteina og frumulíffæra, innan frumunnar, sem stuðlar að æxlismyndun. Rannsóknir hafa einnig sýnt að brottfall RalGAP veldur aukningu á mTORC1 virkni, sem leiðir til minnkunar á sjálfsát.

Á sama tíma, í krabbameini í brisi, bælir RalGAP innrás æxlisfrumna með mTORC1 merkjum [53]. Autophagy eykur viðnám æxlisfrumna fyrir krabbameinslyfja- og geislameðferð. Temozolomide (TMZ) til meðferðar á glioblastoma (GBM) er hætt við að framkalla sjálfsát og gæti gert æxlisfrumur ónæmar fyrir lyfinu. DAB2IP reyndist neikvæða stjórna ATG9B tjáningu í gegnum Wnt/-catenin boðleiðina og hindra þannig TMZ-framkallaða sjálfsát og auka lyfjanæmi í GBM frumum [54]. Að auki hefur DAB2IP einnig verið sýnt fram á að vera neikvæður eftirlitsaðili fyrir sjálfsátstengda geislunarviðnám í PCa. Sem andstreymisjafnari DAB2IP, lækkar miR-32 próteinmagn DAB2IP með því að miða á 3'-UTR þess og hindra þýðingu þess [55]. Í kjölfarið er niðurstreymis mTOR-S6K leiðin virkjuð, en sjálfsátvirkni er aukin, sem gæti verið afleiðing af neikvæðri endurgjöf hömlun á Akt [56], sem að lokum eykur geislunarþol PCa frumna [55, 57].

Sumar GAP hafa áhrif á taugakerfið með því að stjórna sjálfsát. SIPA1L2, Rap GTPase-virkjandi prótein, stjórnar ferlinu við losun taugaboðefna, sem er tengt TrkB/Rap1 merkjum og amfísómum sem eru samrunalíffæri TrkB-seint innkirtla með autophagosomes [58], á meðan önnur, þar á meðal TBC1D5 og TBC1D15, tengjast hreyfitaugasjúkdómum og þessi GAP veldur röskunbrjótanlegu ferli autophagy og samsöfnun eitraðra próteina [59-63]. SGSM3/RABGAP5 og TBC1D10A óvirkja báðar samsvarandi GTPasa til að binda enda á sjálfsát og hafa áhrif á ónæmiskerfið þegar sjálfsát útrýma sýkla og skemma frumulíffæri frumna [64, 65]. Skortur á GAP gæti leitt til erfðafræðilega ólíkra sjálfsfrumnasjúkdóma. Til dæmis getur brottfall TBC1D20 próteins aukið slysatíðni Warburg Microsyndrome 4, sem er sjálfsfrumnasjúkdómur og hefur óeðlilega auga, heila og kynfærastarfsemi [66]. Autophagy er einnig innri aðferð til að viðhalda efnaskiptum og endurvinna næringarefni meðan á hungri eða streitu stendur. TBC1D5 binst og bindur LC3 auk sjálfsátshluta og eykur glúkósaflutnings GLUT1/Slc2a1 tjáningu á plasmahimnunni, sem auðveldar upptöku glúkósa og glýkólýsandi flæði [67].

Að lokum má segja að flestir GAPs lækka samsvarandi GTPase virkni til að stjórna sjálfsát beint til að hafa áhrif á líkamlega starfsemi okkar, en fáir þjóna sem áhrifavaldar til að stjórna óbeint sjálfsát til að ná því markmiði. Autophagy er nátengd líkamlegu jafnvægi og heilsu. Mikilvægt er að GAPs hafa áhrif á ferlið sjálfsáfalls. Því miður hefur ADCD sjálft mörg órannsökuð svæði og þar af leiðandi eru fáar rannsóknir á ADCD og GAP. Við getum aðeins ályktað um mögulegt hlutverk GAP í ADCD út frá tengingu milli sjálfsáfalls og GAP. Þess vegna eru frekari rannsóknir nauðsynlegar til að gefa okkur betri skilning á því hvernig GAPs stjórna ADCD í lífeðlisfræðilegum og meinafræðilegum aðstæðum, skilja sjúklega þróun rétt og finna lækningaleg markmið.

Ferroptosis

Ferroptosis er ný oxandi RCD þar sem afleiðingarnar safnast saman með banvænni járnfíkn á lípíðhýdroperoxíðum [68]. Vísindaleg athugun þess byrjar tilraunina á sértækum frumudauða af völdum elastíns árið 2003 og hugtakið „ferroptosis“ var búið til árið 2012 [69]. Í kjölfarið sköpuðu fræðimenn aukningu í rannsóknum á ferroptosis. Sérstakur eiginleiki formgerðarinnar er breytingar á hvatberum sem fela í sér smæð, breytingu á himnuþéttleika, minnkun eða hverfa á hvatberakristu og rof á ytri himnum [70]. Ferroptosis tengist ýmsum sjúkdómum, þar á meðal bráðum nýrnaskaða, krabbameini og hjarta- og æðasjúkdómum. Hluti af framköllun ferroptosis er RAS-háð [71]. Í Ras stökkbreyttum krabbameinsfrumum hindrar blokkun á RAS-RAF-MEK ferli ferroptosis framkallað af elastíni, sem er æxlishemjandi lyf sem stuðlar að frumudauða [72]. Hins vegar er tiltölulega lítið vitað um tengsl GAPs og ferroptosis.

Mikill fjöldi sameindamerkja og ferla hefur verið lýst fyrir sjálfsát sem hugsanlegum ferroptosis ferli [9, 73]. GTPasar og GAPs sem gegna hlutverki í autophagy gætu einnig verið eftirlitsaðilar ferroptosis. RAB7A tekur þátt í niðurbroti lípíðdropa af völdum sjálfsáts (LDs), og meðfylgjandi lípíðperoxun eykur ferroptosis [74]. Samkvæmt því gæti TBC1D2, sem neikvæður eftirlitsaðili RAB7A, stjórnað ferroptosis á RAB7A-háðan hátt [75]. G3BP1 (Ras-GTPase-activating próteinbindandi prótein 1) tekur þátt í aðlögun Ras boðleiðarinnar. Ferlið við frumudauða sem það veldur er tengt langa ókóðaða RNA P53RRA, sem er stjórnað af LSH og p53. Meðan á því ferli stendur hafa núkleótíð 1 og 871 af P53RRA bein samskipti við RNA-þekkingarmótíf víxlverkunarsvæði G3BP1 (aa 177–466), og mynda P53RRA-G3BP1 flókið. Í umfryminu kemur P53RRA-G3BP1 víxlverkun p53 frá G3BP1 flóknu, sem leiðir til endurdreifingar p53 í gegnum p53 flutning frá umfrymi til kjarna, sem virkjar p53 boðleiðina og hefur áhrif á tjáningu nokkurra efnaskiptagena, svo sem TIGAR og SLC7A11, sem að lokum veldur frumuhringsstoppi, sem leiðir til frumudauða og ferroptosis [76].

Pyroptosis

Pyroptosis er tegund bólgueyðandi RCD sem er meðfæddur ónæmiskerfi til að standast innrás sýkla og viðhalda líkamlegu jafnvægi [77]. Kaspasa-1/4/5/11 virkjun er framkölluð af sumum bólgusímum, sem auka klofningshraða gasdermins D og seyta þroskuðum bólgusýtókínum, svo sem interleukin-18 og interleukin-1 [78 ]. Eiginleikar þess eru DNA sundrun, frumubólga og loftbólur sem að lokum brjóta plasmahimnuna.

Tengingin milli pyroptosis og GAPs endurspeglast í frumudauða af völdum ákveðinna örvera. YopE er tegund af Yersinia ytri próteini (Yops) og getur virkað sem hýsil GAP Rho GTPase með því að vatnsrofa GTP-bundinn Rho GTPase á ósamgildan hátt í Yersinia. Meðan á Yersinia sýkingu og frumudauða framkalla, hefur YopE annan samstarfsaðila, YopT, cystein próteasa sem samgilt sundurliðar C-enda Rho GTPase, sem leiðir því til Rho GTPase sundrun og óvirkjunar. Þrátt fyrir að YopE og YopT séu í meginatriðum frábrugðin Rho GTPase óvirkjun, eru bæði Rhomodifying eiturefni sem hafa áhrif á lífeðlisfræði hýsilfrumu og forðast ónæmissvörun. Þetta ferli er beint framkallað á þann hátt sem affosfórýlerar virku Ser205 og Ser241 staðina í pýríni og myndar pýrínbólga, sem að lokum leiðir til pyroptosis [79].

Entosis frumudauði

Árið 2007 lýstu vísindamenn frumudauðaferlinu entosis til að gera grein fyrir frumuát fyrirbæri sem sést á milli æxlisfrumna [80, 81]. Þegar lifandi frumur eru neytt af sömu eða mismunandi tegundum frumna, verður „fruma innan frumu“ uppbygging, sem leiðir til dauða innbyggðra frumna (entotic frumur). Deyjandi entotic frumur hafa ekki formfræðilega og sameinda eiginleika apoptosis en sýna autophagy háð, með lysosome og vacuolar himnu autophagy próteinháð samruna sem framkallar entosis [82, 83].

Frumuviðloðun og endurröðun frumubeinakerfis eru lykilferli í entosis og ekki er hægt að skilgreina það í þekjuvefs cadherin og Rho-ROCK merkjum [80]. Nýliðun p190A RhoGAP á frumu-frumumótum hamlar virkni Rho-ferilsins, sem leiðir til minnkunar á fosfórun myosin léttkeðju, sem dregur úr samdrætti actomyosin og bælir calmodulin gildi. Vegna skautaðrar dreifingar p190A RhoGAP er samdráttur aktíns við fjarlæga enda frumuviðloðunar marktækt meiri en á frumuviðloðun stað [84]. Að auki er Rho virkjuð af RhoGEF í fjarlægum enda frumuviðloðunar [85]. Þess vegna virka RhoGAP og RhoGEF sérstaklega fyrir Rho en samverkandi fyrir framköllun ketósu.

Mítóískt stórslys

Mítótísk stórslys (MC) er tegund óeðlilegs mítótísks frumudauða sem er einnig áhrifarík krabbameinslyf og meðferð [86]. Formfræðileg einkenni þess eru einstakar kjarnabreytingar sem venjulega sýna fjölkjarna og/eða örkjarna [87]. Til að vera nákvæmur, MC er ekki tegund af RCD vegna þess að MC, eins og sjálfsát, veldur ekki endilega frumudauða, og því mælir flokkanefndin um frumudauða 2018 að nota hugtakið mítósudauði sem heiti þessarar tegundar dauða [10 ]. Þar að auki hafa rannsóknir sýnt að endanleg örlög flestra MC frumna eru innri frumudauði [10, 88], með mun og tengsl þar á milli.

Trjátegundir GAP eru tengdar afbrigðilegri mítósu: RasGAP NF1, p190RhoGAP og RanGAP. Stökkbreytingar í NF1 geta virkjað RAS-tengdar niðurstreymisboðaleiðir. Í þessu tilviki er þörf á samhæfingu annarra boðleiða, svo sem PKC-tengdra ferla, til að stjórna frumutruflunum á RAS ofvirkjun og nauðsynleg til að tryggja lifun frumna. Við Nf1-skort aðstæður er líklegt að bæling innræns próteinkínasa C (PKC) vinnur saman við Akt (einn af niðurstreymis áhrifavalda afbrigðilegs Ras) leiðarinnar til að virkja Chk1, lengir mítósustopp og veldur í kjölfarið frumudauða í gegnum MC [89]. Oftjáning margra eintaka í illkynja T-frumu 1 (MCT-1) stendur frammi fyrir framsetningu PTEN gensins og hefur neikvæð áhrif á stöðugleika og virkni próteina þess, virkjar fosfóínósíð 3 kínasa/AKT merkjagjöf. Að auki lækkaði MCT-1 p190RhoGAP og uppstýrði tjáningu p190B, sem bindur Src, hefur samskipti við MCT-1 og virkjar Src/p190B merkjasendingar. Að lokum eykur aukin framsetning MCT-1 og hindrað PTEN samverkandi Src/p190B ferlið, sem veldur bælingu á RhoA virkni og eykur tíðni MC [90].

Öfugt við lýsinguna á ofangreindum GAP, auk þess að staðsetning hreyfinga og snælda RanGAP1 er undir áhrifum af importin 1, sem er eftirlitsmaður sem tekur þátt í vektor aðal millifasa kjarna og mítósuframvindu, er RanGAP1 sumoylering einnig tengd importin 1 og sýnir jákvæða fylgni. Líklegast er að RanBP2 hafi bein samskipti við N-enda importin 1, bindur innrænt RanBP2, minnkar það og importin 1 og dreifir hvoru tveggja, sem leiðir til óeðlilegrar snældamyndunar og skertrar litningajöfnunar, sem að lokum veldur frumudauða [91] . Í stuttu máli gæti óeðlileg stjórnun á samsvarandi GTPase próteinvirkni með GAP truflað eðlilegt merkjafall og að lokum aukið tíðni MC slysa.

Aðferðir

Methuosis er einstakt form RCD og sérstaða þess er lofttæming, uppsöfnun blöðru (einn himna og frá makrópínósómum, sem aðgreinir uppbyggingu tvöfaldra himna autophagosomes) og að lokum rof á plasmahimnu [92]. Methuosis er nátengd Ras-boðaleiðinni (samfelld virkjun), sem einkennist af GBM og magakrabbameini [93].

GIT1 þjónar sem GAP til að óvirkja Arf6 með því að vatnsrofa GTP til að hafa áhrif á aðferðir. Í því ferli virkjar ofvirkt H-Ras Rac1 GEF og eykur magn Rac1-GTP. Örfrumnafrumnafæð sem eykst með virkjun Rac1 og clathrin-óháð endocytosis (CIE) fá nokkra eiginleika seint endósóma (Rab7 og LAMP1). Á sama tíma er til endurgjöfarkerfi þar sem ofvirkur Rac1 gerir Rac1-GTP kleift að hafa bein samskipti við GIT1, dregur úr virkni Arf6, skerðir endurvinnslu CIEs og nær ekki að sameinast lýsósómum. Að lokum leiða þessar afleiðingar til uppsöfnunar CIE og seint endosomal blöðrur sameinast og mynda þannig stærri vökvafylltar umfrymistæmar, sem að lokum brjóta plasmahimnuna og valda frumudauða [94, 95]. Hins vegar stangast ofangreind niðurstaða í bága við fjármögnun Shliom og samstarfsmanna að Arf6 (Q67 L) virkni stuðlar að myndun lofttæma í frumum sem tjá H-Ras (G12V) [96]. Besta skýringin á þessu fyrirbæri er sú að þau hafa áhrif á loftrásirnar sem myndast

GAPs stjórna æxlisónæmi

RCD og ónæmi eru náskyld

RCD var upphaflega talið vera ónæmisþolandi atburður, sérstaklega frumudauði [97]. Hins vegar hafa síðari vísbendingar og kynning á hugmyndinni um ónæmisvaldandi frumudauða (ICD) smám saman staðfest hlutverk ónæmisvirkni í RCD. ICD er ekki sjálfstæður dánarmáti, og það vísar til tegundar RCD sem hefur tilvist aðlögunarónæmis sem knúið er áfram af virkjun frumudrepandi T eitilfrumna (CTL) sem svar við streitu völdum frumudauða [97, 98]. Þróun ICD er flókið ferli þar sem tilvist mótefnavaka sem ekki falla undir miðlægt umburðarlyndi í dauðum frumum og útsetning og losun á skaðatengdum sameindamynstri (DAMPs) eru lykilþættir, nefndir mótefnavaki og ónæmisvirkni, í sömu röð [98 ]. DAMPs stuðla að nýliðun og þroska frumna sem sýna mótefnavaka (APC), sem kallar fram CTL-háð ónæmissvörun [99]. Sum hefðbundin krabbameinslyf, krabbameinslyfjaveirur, markviss krabbameinslyf, sérstakar geislameðferðaraðferðir og aðrir þættir gætu verið hvatar ICD [100, 101].

Á grundvelli þessarar niðurstöðu, árið 2013, bentu vísindamenn á að samsetningar ICD örva með öðrum ónæmisstýrandi lyfjum gætu leitt til áhrifaríkra æxlishemjandi áhrifa [99], og síðari rannsóknir hafa staðfest að einstofna mótefni sem miða að klassískt hamluðum ónæmisstöðvum, svo sem frumudrepandi T-eitilfrumum. mótefnavaka 4 (CTLA-4), forritaður frumudauði-1 (PD-1) og samsvarandi bindill þess PD-L1, eru góðir samstarfsaðilar fyrir ICD [102–104]. Nýlega hefur krabbameinsónæmismeðferð ásamt nanótækni til að örva ICD einnig sýnt nýjar horfur [105, 106]. Auðvitað eru önnur RCD ekki endir frumunnar heldur gætu verið upphaf ónæmissvörunar eða jafnvel ICD [107]. Þar að auki eru þessi RCDs einnig þátt í ónæmi gegn æxli [108, 109]. Til dæmis, T-frumur og ferroptosis miðla hvort öðru í æxlum. Ónæmismeðferðarvirkjaðar CD8 plús T frumur auka lípíðperoxun í æxlisfrumum, sem aftur stuðlaði að æxlishemjandi verkun ónæmismeðferðar með aukinni ferroptosis [110]. Þessar vísbendingar nægja til að sýna fram á að RCD sé órjúfanlega tengd ónæmisvirkni og ónæmismeðferð.

GAP stuðlar að ónæmis örumhverfinu

Myndun og grunnvirkni margra ónæmisfrumna eru undir áhrifum af GAP (mynd 4A). T frumur eru uppistaðan í ónæmi gegn æxli. Óþroskaðar tví-jákvæðar (DP) skjaldkirtilsfrumur eru að hluta aðgreindar í CD4 plús eða CD8 plús ein-jákvæðar (SP) T frumur eftir jákvætt val, en hinar DP T frumurnar gangast undir frumudauða. Sá búnaður sem Ras-MAPK ferillinn stjórnar þessu ferli hefur verið vel rannsakaður [111, 112].
Í RASA1-skorti hóstarkirtli hafa DP frumur aukið næmni fyrir frumudauða, en aukið CD4 SP til DP hlutfall bendir til þess að RASA1 eyðing ýti undir jákvætt val og gæti tengst Ras-MAPK boðleiðarvirkjun [113]. Þar að auki, miðað við proapoptótísk áhrif DAB2IP, lækkar CCR 4-EKKI flókið DAB2IP til að taka þátt í jákvæðu vali á thymocytes [114]. Athyglisvert er að önnur rannsókn sýndi að NF1 stuðlar að jákvætt val á tímfrumur í kvenkyns HY TCR Tg músum, en aðferðin er óljós [115]. Annað dæmi um stjórnun T-frumna er að ARHGAP19 samhæfir endurgerð umfrymiskerfis sem þarf fyrir skiptingu T eitilfrumna og stjórnar aðskilnaði litninga með því að stjórna RhoA [116]. ARHGAP45 gæti stjórnað RHO til að skipuleggja breytingar á frumubeinagrind barna T-frumna, aukið aflögun þeirra og flutning til eitla (LNs) og stuðlað að thymic sáningu T-frumna forfeðra [117].

Að auki er Rab35 og GAP EPI64C (TBC1D10C) þess krafist við myndun ónæmisfræðilegra taugamóta (IS), sem eru hluti af T frumu-APC samspili [118]. Átfrumur gegna lykilhlutverki aftan við ónæmissvörunina með því að gleypa dauðar frumur. Fyrri rannsóknir hafa einkennt Rho GTPase meðlimina Rac1 og Cdc42 sem sameindarofa sem stjórna aktín umfrymisvef til að stjórna Fc viðtaka-miðlaðri átfrumubólgu [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12 og ArhGAP25 óvirkjuðu í samvinnu Rac og Cdc42 í tíma og rúmi og enduðu þannig átfrumumyndun átfrumna í stórar agnir eins og apoptotic frumur [121]. Skautun, hreyfanleika og frumudreifingareiginleika eru tengdir RASA1-miðlaðri stjórnun á p190RhoGAP umfærslu [122]. Sýnt var að önnur RhoGAP myosin Myo9b eyðing í átfrumum leiddi til breyttrar frumuforms og skertrar flutningsgetu [123]. Hlutverk RhoGAP fjölskyldunnar í daufkyrningum er umfangsmeira, aðallega með breytingum á lögun daufkyrninga, viðloðun, krabbameinslyfjum og átfrumum, eins og skoðað var af Roland Csépányi-Kömi o.fl. [124].

Með þátttöku æxlisörumhverfisins geta æxlisfrumur sloppið við eftirlit með ónæmiskerfinu og lifað þannig af ónæmisárásir meðan á þróunarferlinu stendur. NF1, sem kóðar taugafíbrómín, er gott dæmi til að sýna hlutverk GAPs í æxlisónæmis örumhverfinu (mynd 4B). Neurofibromin er GTPase-virkjandi prótein sem lækkar RAS virkni og þannig geta stökkbreytingar í NF1 virkjað RAS tengdar niðurstreymis boðleiðir. Neurofibromatosis type 1 (NF1) er erfðasjúkdómur í taugakerfinu sem orsakast af tapi á virkni neurofibromin próteins GAPs [125]. Ónæmisfrumur eins og síast inn í bólgumastfrumur eru hluti af NF1 og stökkbreytingar á NF1 geninu í ónæmisfrumum eru einnig nauðsynlegar fyrir þennan sjúkdóm [126]. Vísindamenn hönnuðu NF1fox/−; Krox20- Cre mýs með NF1−/− Schwann frumur og NF1 plús /− mastfrumur og komust að því að mýs með Schwann frumufjölgun, auk gríðarlegrar mastfrumuíferðar, þróuðu plexiform taugatrefja í samanburði við samanburðarmýs. Þessi niðurstaða sýnir þá staðreynd að haploinsufficiency NF1 mastfrumna skapar NF1 plús /− ónæmis örumhverfi sem styður æxli [127].

Að auki auka NF1-/- Schwann frumur Nf1 haploinsufficiency mastfrumuflutning með stofnfrumuþáttum (SCF) og afkornun með c-kit-miðlaðri virkjun PIK-3 ferilsins [128-130]. Í samanburði við venjulegt fólk er NF1 sjúklingum hætt við að fá æxli í miðtaugakerfinu. Í lággráðu glioma (LGG) hafa vísindamenn uppgötvað lykil taugaónæmisás, sem bendir til þess að NF1 stökkbreyttar taugafrumur framleiði midkine til að örva T frumur til að virkja microglia til að framleiða CCL5, þáttur sem stuðlar að vexti LGG [131]. Svipaðar niðurstöður fundust í GBM.

Nýleg rannsókn sýndi að æxlislíkön með kóletun á Nf1 og Pten og oftjáningu á EGFRVIII gætu sloppið við ónæmisúthreinsun og mikla ónæmisbælandi örumhverfi, og Nf1 tap var lykilatburðurinn [132]. Athyglisvert er að þrátt fyrir að ófullkomin stökkbreyting á NF1 samsætum sé drifkraftur æxla, sýna sumir vísindamenn mótsögn þar sem skortur á NF1 í T-frumum gæti aukið virkni T-frumna til að auka líkamlegt ónæmiseftirlit með æxlinu og hindra illkynja flæði. Í samræmi við þessa niðurstöðu endurskapar klínískt fyrirbæri NF1 sjúklinga, þar sem flest æxli sem tengjast NF1 eru óillkynja, viðurkenningu okkar á NF1 genum stökkbreytingum [133].

Að auki hafa rannsóknir sýnt að Ras prótein virkjanalíka 1 próteinið (Rasal1) stjórnar P21Ras-ERK ferlinum í T-frumum á neikvæðan hátt, og hindrar þar með virkjun T-frumna til að draga úr æxlisónæmi T-frumna, á meðan RASAL1-rýrnun var sýnd. til að auka æxlishemjandi virkni T-frumna í B16 sortuæxlum og EL-4 eitilfrumukrabbameini [134]. Sem GAP G próteina tekur RGS fjölskyldan þátt í stjórnun ónæmisvirkni á margan hátt og hefur möguleika á markvissri ónæmismeðferð [135]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að RGS1 hamlar flutningi T1 frumna og CTL til æxla, auðveldar myndun „köldu æxla“ í brjóstakrabbameini og skerðir ónæmi gegn æxlum [136]. Á sama tíma sýndu músatilraunir fram á að flutningur æxlissértækra CTLs með RGS1 niðurfellingu ásamt PD-L1 gæti verið efnileg ónæmismeðferð fyrir brjóstakrabbamein [136].

Ályktanir og sjónarmið

Rannsóknir á GAP í sjúkdómum, sérstaklega krabbameini, hafa aukist á undanförnum árum. Sumir GAP geta verið áhrifamiklir þættir í útbreiðslu krabbameinsfrumna, fólksflutningum, lyfjaónæmi og illkynja umbreytingu og gætu jafnvel verið ný lækningaleg markmið og forspármerki fyrir krabbamein. Merkjaleiðirnar sem tengjast RCD gætu verið stilltar með GAP meðan á þessu ferli stendur. Dæmigerðasta dæmið er hömlun á RAS-tengdum ferlum með RASGAPs til að stjórna apoptotic ferli í krabbameinsfrumum. Rannsóknir á stjórnun æxlisónæmis með GAP eru takmarkaðar. Hér, með því að draga saman hið víðtæka hlutverk GAPs við að stjórna RCD, getum við velt því fyrir okkur að það gæti verið mögulegt að GAPs séu til staðar í RCD-tengdri ónæmisvirkni eða, nánar tiltekið, í ICD-völdum ónæmissvörun gegn æxli. Að auki eru GAP sem tjáð eru í ónæmisfrumum nauðsynleg til að viðhalda lífeðlisfræðilegri starfsemi ónæmisfrumna og taka þátt í undanskot frá ónæmi og æxlisónæmi með því að stjórna ónæmisfrumum.

Eitt af virkjunareinkennum krabbameinsvaldandi RAS próteina er hæfileikinn til að hamla frumuddreifingu krabbameinsfrumna til að fá ótakmarkaða fjölgun. Krabbameinsvaldandi RAS gæti haft stökkbreytingar sem standast vatnsrofshömlun sem RASGAPs kalla fram.

Þrátt fyrir að leit að litlum sameindalyfjum sem gætu virkað sem jafngildir GAPs til að stuðla að RAS-GTP vatnsrof hafi lengi verið lögð til hefur enginn bjartsýnn árangur náðst. Sýnt hefur verið fram á að semafórín 4D virkar á GAP-virka viðtakann Plexin-B1 til að óvirkja R-Ras og þar með stjórna integrínvirkjun og frumuflutningi [137]. Fleiri dæmi eru til um stjórnun á tiltekinni GAP starfsemi. Til dæmis, tilbúið prótein fráhrindandi leiðsögusameind A (RGMA) viðtakann neogenin stjórnar p120GAP virkni, sem leiðir til hömlunar á Ras og niðurstreymis áhrifavaldi þess Akt [138]. Hömlun á virkni RASGAP getur einnig verið til staðar í krabbameini. Hins vegar eru meðferðaraðferðir fyrir venjulega tengdan NF1 sjúkdóm enn mjög erfiðar og núverandi aðferðir fela að mestu í sér hömlun á RAS / MEK ferli [139]. Í stuttu máli, þó að grunnvirkni GAPs sé vel skilin, eru frekari rannsóknir nauðsynlegar til að skilja betur hvernig GAPs stjórna líffræðilegum ferlum, til að skilja sjúklega þróun rétt og til að bera kennsl á lækningaleg markmið.

Skammstafanir

GAP: GTPase-virkjandi prótein; RCD: Stýrður frumudauði; GEFs: Gúanín núkleótíðskiptaþættir; GDI: Guanine nucleotide dissociation inhibitors; RGS: eftirlitsaðilar G-próteinboða; GPCR: G-prótein tengdur viðtaki; ACD: frumudauði fyrir slysni; PCD: Forritaður frumudauði; DISC: Death-inducing signaling complex; TNF: Æxlisdrep þáttur; FERÐ: TNF-tengdur bindill sem veldur frumudauða; RGS3: Stjórnandi G-próteinboða 3; DLC1: ​​Eytt í lifrarkrabbameini 1; DAB2IP: DOC-2/DAB2 víxlverkandi prótein; PITX1: Fosfórun á heiladingli homeobox 1; HCC: Lifrarfrumukrabbamein; ceRNA: Innrænt RNA í samkeppni; PCa: Krabbamein í blöðruhálskirtli; ECT2: Þekjufrumubreytingaröð 2; YAP: Já-tengt prótein; TPR: Translocated promoter region; BLBC: Basal-líkt brjóstakrabbamein; LV: Sogæðaæðar; ADCD: Autophagy-háður frumudauði; mTOR: Vélræn markmið rapamýsíns; TMZ: Temozolomide; GBM: Glíoblastoma; G3BP1: Ras-GTPasa-virkjandi próteinbindandi prótein 1; Yops: Yersinia Outer prótein; MC: Mítóísk stórslys; MCT-1: Mörg eintök í illkynja T-frumu 1; ICD: Ónæmisvaldandi frumudauði; CTL: frumueyðandi T eitilfrumur; DAMPs: Skaðatengd sameindamynstur; APC: frumur sem gefa mótefnavaka; DP: Tvöfalt jákvætt; NF1: Neurofbromatosis tegund 1; SCF: Stofnfrumuþáttur; LGG: Lágstigs glioma; Rasal1: Ras prótein virkjunarlíkt 1 prótein.

Viðurkenningar

Við þökkum prófessor Yongguang Tao og Dr. Li Xie og Wenbing Liu fyrir staðfestingu á tölum og handriti.

Framlag höfunda

YJ og LC lögðu sitt af mörkum við hugmyndina og hönnunina á umsögninni. HH og SW skrifuðu handritið. JH og HH útbjuggu myndir og töflu. SJ, LL og YL söfnuðu heimildum og tóku þátt í umræðum. Allir höfundar lásu og samþykktu lokahandritið

Fjármögnun

Þessi vinna var studd af National Natural Science Foundation of China (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Hunan Provincial Natural Science Foundation of China (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), vísindarannsóknarverkefni Hunan Provincial Health Framkvæmdastjórn (20200763 [WL]) og grunnrannsóknarverkefni Changsha Science and Technology Bureau (kq2004127 [LX]).

Aðgengi gagna og efnis

Á ekki við.

Yfirlýsingar

Siðfræðisamþykki og samþykki til þátttöku

Á ekki við.

Samþykki fyrir birtingu

Á ekki við.

Samkeppnishagsmunir

Höfundar lýsa því yfir að þeir hafi engra hagsmunatengsla.

Upplýsingar um höfund

1 Lykilrannsóknarstofa í líkandýra- og stofnfrumulíffræði í Hunan héraði, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, Alþýðulýðveldið Kína. 2 School of Medicine, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, Alþýðulýðveldið Kína. 3 Deild höfuð- og hálsskurðlækninga, Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410013, Hunan, Alþýðulýðveldið Kína. 4 Key Laboratory of Carcinogenesis and Cancer Invasion, Menntamálaráðuneytið, meinafræðideild Xiangya sjúkrahússins, School of Basic Medicine, Central South University, Changsha 410078, Hunan, Alþýðulýðveldið Kína.

Heimildir

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Ras yfirfjölskyldan í hnotskurn. J Cell Sci. 2005;118(Pt 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Lítil GTP-bindandi prótein. Physiol Rev. 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs og GAPs: mikilvægir þættir í stjórnun lítilla G próteina. Cell. 2007;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. Reglugerð um litla GTPasa eftir GEFs, GAPs og GDIs. Physiol Rev. 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. Hindrun og stöðvun lífeðlisfræðilegra viðbragða með GTPase virkjunarpróteinum. Physiol Rev. 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. GTPase-virkjandi prótein fyrir heterotrimeric G prótein: eftirlitsaðilar G-próteinboða (RGS) og RGS-lík prótein. Annu Rev Biochem. 2000;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Ras-RasGAP flókið: byggingargrundvöllur fyrir GTPase virkjun og tap þess í krabbameinsvaldandi Ras stökkbreyttum. Vísindi. 1997;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Ras-sértæk GTPase-virkjandi prótein uppbygging, aðferðir og milliverkanir. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Sameindavélar stjórnaðs frumudauða. Cell Res. 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, o.fl. Sameindaaðferðir frumudauða: tillögur mannanafnanefndar um frumudauða 2018. Frumudauði er mismunandi. 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Sjálfsát og sjálfsdráp: víxltalning milli sjálfsáfalls og frumudauða. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):741–52.

12. Kerr JF. Samdráttardrep: sérstakur háttur frumudauða. J Pathol. 1971;105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Að miða á frumudauða í krabbameinsmeðferð. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Stjórn á frumudauði af BCL-2 próteinfjölskyldunni: áhrif á lífeðlisfræði og meðferð. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. Stjórna frumudauða með breytingum á DED próteinum eftir þýðingu. Trends Cell Biol. 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Prótein tyrosín fosfatasi 1B affosfórýlerar PITX1 og stjórnar p120RasGAP í lifrarfrumukrabbameini. Lifralækningar. 2016;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Caspase-3/p120 RasGAP streituskynjunareiningin dregur úr tíðni lifrarkrabbameins en hefur ekki áhrif á heildarlifun í gamma-geisluðum og krabbameinsvaldandi músum. Mol Carcinog. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Nauðsynlegt er að klofna RasGAP að hluta með caspases til að lifa af frumum við vægar streituaðstæður. Mol Cell Biol. 2004;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. Hið ókóðaða RNA HOXD-AS1 er mikilvægur eftirlitsaðili fyrir meinvörp og frumufrumugerð í lifrarfrumukrabbameini í mönnum. Mol Krabbamein. 2017;16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. Displacement of Bax by BMF miðlar STARD13 3'UTR-framkallaða brjóstakrabbameinsfrumna apoptosis á miRNA-háðan hátt. Mol Pharm. 2018;15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. Áhrif DLC1 skorts á vaxtarhömlun æðaþelsfrumna og framvindu æðasarkmeins. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Block einn, slepptu hundrað. Verkfæri DAB2IP óvirkjunar í krabbameini. Frumudauði er mismunandi. 2017;24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. DAB2IP tap veitir ónæmi krabbameins í blöðruhálskirtli gegn andrógenskortsmeðferð með því að virkja STAT3 og hindra frumudauða. Cell Death Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG. Oftjáning á Rac GTPase-virkjandi próteini 1 stuðlar að fjölgun krabbameinsfrumna með því að draga úr flóðhestaboðum til að stuðla að frumumyndun. Meltingarfærafræði. 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Human ECT2 er skiptiþáttur fyrir Rho GTPasa, fosfórýleraður í G2/M fasum og tekur þátt í frumumyndun. J Cell Biol. 1999;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. ECT2 stjórnar Rho/ERK merkjaásnum til að stuðla að snemma endurkomu í lifrarfrumukrabbameini í mönnum. J Hepatol. 2015;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. Rho GTPase umritagreining leiðir í ljós krabbameinsvaldandi hlutverk fyrir rho GTPase-virkjandi prótein í basal-líkum brjóstakrabbameinum. Cancer Res. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. RASA1 stjórnar starfsemi sogæðaloka í músum. J Clin Invest. 2017;127(7):2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Wang G. Regulator of G-protein signaling 5 verndar hjartavöðvafrumur gegn frumudauði meðan á in vitro hjartablóðþurrð endurflæði í músum stendur með því að hindra bæði JNK1/2 og P38 boðleiðir. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta stjórnar tjáningu og virkni AIP1. J Mol Neurosci. 2015;55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Gallar í sjálfsát af völdum gláku-tengdra stökkbreytinga í optineurin. Exp Eye Res. 2016;144:54–63.

32. Shen HM, Codogno P. Autophagic frumudauði: Loch Ness skrímsli eða tegundir í útrýmingarhættu? Autophagy. 2011;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. The good, the bad and the autophagosome: kanna ósvaraðar spurningum um autophagy háðan frumudauða. Frumudauði er mismunandi. 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Núverandi spurningar og hugsanlegar deilur í autophagy. Cell Death Discover. 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Nýleg innsýn í virkni sjálfsáts í krabbameini. Genes Dev. 2016;30(17):1913–30.

36. Kimmelman AC, White E. Autophagy og æxlisefnaskipti. Cell Metab. 2017;25(5):1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Örvun sjálfsáfalls frumudauða í illkynja glioma frumum með arseniktríoxíði. Cancer Res. 2003;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Signalome-breiður RNAi skjár auðkennir GBA1 sem jákvæðan miðlara sjálfsáfalls frumudauða. Frumudauði er mismunandi. 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Líffærasértækir aðferðir lyfjaframkallaðs sjálfsátháðs frumudauða. Matrix Biol. 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. Oncogenic Ras-framkallað tjáning Noxa og Beclin-1 stuðlar að sjálfsátfrumudauða og takmarkar lifun klónógena. Mol Cell. 2011;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPasar sem samræmingarstjórar blöðruumferðar. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Þroska autophagosomes og endosomes: lykilhlutverk fyrir Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. Autophagic hlutverk Rab lítill GTPases og andstreymis eftirlitsstofnana þeirra: endurskoðun. Autophagy. 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW. RAB33B ræður ATG16L1 flókið til phagophore í gegnum noncanonical RAB bindandi prótein. Autophagy. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, skáldsaga sjálfsáfalls-búsett Rab33B-GAP, stjórnar sjálfsátsþroska. J Cell Biol. 2011;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA. The exocyst er Ral efector flókið. Nat Cell Biol. 2002;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com