Hlutverk Th17 frumna/IL-17A í AD, PD, ALS og stefnumótandi meðferð sem miðar að IL-17A Part 2

Samskipti við A

Óleysanleg A peptíð gætu stuðlað að framleiðslu hvarfgjarnra súrefnis- og köfnunarefnistegunda, sem leiddi til örvunar T17 frumna og IL-17 framleiðslu [75, 78]. Fyrri rannsókn þróaði A-hvarfandi T17 Tef frumur og flutti þær með ættleiðingu yfir í amyloid forveraprótein/presenilín1 (APP/PS1) erfðabreyttar AD mýs; Niðurstaðan sýndi að A-sértækar T17 Tefs frumur gegna hlutverki sem sjúkdómsvaldandi [79].

Hvarfandi súrefni og köfnunarefni eru tvö mikilvæg efni í líkama okkar sem geta haft áhrif á minni okkar. Þrátt fyrir að auðvelt sé að misskilja þessi tvö efni sem skaðleg efni hafa þau marga kosti fyrir líkama okkar.

Hvarfgjarnt súrefni er efni í líkama okkar sem getur komið í veg fyrir frumuskemmdir með oxunarviðbrögðum. Þrátt fyrir að óhófleg framleiðsla á hvarfgjarnum súrefni geti haft einhver neikvæð áhrif á líkama okkar, getur hóflegt magn af hvarfgjarnt súrefni einnig örvað efnaskipti heilafrumna og bætt minni fólks.

Köfnunarefni er annað mikilvægt efni í líkama okkar, sem er aðallega að finna í grænmeti, ávöxtum og kjöti. Rannsóknir hafa sýnt að köfnunarefni hefur góð verndandi áhrif á starfsemi lifrar og nýrna mannslíkamans og getur bætt minni fólks.

Þess vegna, ef við viljum bæta minni okkar, þurfum við að huga að því að viðhalda hóflegri inntöku hvarfgjarns súrefnis og köfnunarefnis. Við getum bætt minni okkar með því að borða matvæli sem eru rík af köfnunarefni, eins og þang, grænt te, nýmjólk og egg. Á sama tíma getur hófleg hreyfing og aðlögun vinnu- og hvíldartíma einnig örvað efnaskipti heilafrumna og bætt minni fólks.

Í stuttu máli má segja að hvarfgjarnt súrefni og köfnunarefni hafi mikil áhrif á minni fólks. Ef við getum fylgst með því að halda hóflegri neyslu og viðhalda góðum lífsvenjum getum við fengið heilbrigðari líkama og betra minni. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Áhrif Cistanche koma frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Í rottulíkaninu sem myndað var með A inndælingu jókst IL-17 magn bæði í blóðrásinni og CSF og var einnig í tengslum við minnkun vitsmunalegrar starfsemi, sem gefur til kynna að T17/Tregsjafnvægi hafi verið truflað í AD [80].

Á sama hátt jók inndæling lípópólýsykru (LPS) í erfðabreyttar mýs (Tg2576), sem offramleiðir manna A og myndar skellur, áttacytókín, þar á meðal IL-17A [81], í kviðarhol.

Í AD músalíkani var sýnt fram á að A safnefni miðla nýliðun daufkyrninga í miðtaugakerfi. Áhrif IL-17A á ADpathogenesis eru mjög tengd aðdráttarafl daufkyrninga og örvun á starfsemi daufkyrninga [82].

Daufkyrningar reyndust vera til staðar á svæðum með A útfellingum og þessi utanæðing gæti leitt til mögnunar á innkomu daufkyrninga í miðtaugakerfi og IL-17 framleiðslu[3]. In vitro rannsóknir sýndu að IL-17A gegndi hlutverki við að stuðla að sjálfsáhrifum taugafruma og örva taugahrörnun [83].

Fyrri rannsókn prófaði meðferðaráhrif salidrosíðs (SAL), jurtaafleiddu fenýlprópanóíð glýkósíðefnasambands, í öldrunarhraða músahættu 8 (SAMP8) stofninn, sem er áreiðanlegt og stöðugt múslíkan af AD stofni, áreiðanlegt og stöðugt músamódel. af AD.

Niðurstöðurnar sýndu að SAL lækkaði IL-17A gildi í útlægum blóðrásum og létti á minnisskerðingu háð hippocampus [84].

Microglia virkjun

Sýnt var fram á að útsetning örglímu fyrir IL-17A leiddi til virkjunar og aukinnar framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna [65]. In vitro, rannsókn sýndi einnig að TLR-háð virkjun á microglia gæti skautað δ T frumur í átt að taugaeitruðum IL -17+ δT frumum [85].

Sýnt var fram á að tannholdsbakteríur gætu framkallað A -42uppsöfnun og IL-17 tjáningu í heilaberki; IL-17tjáning í míkróglum var neikvæð fylgni við leynd minnisprófsins og jákvæð fylgni við A -42 uppsöfnun [86].

BBB truflun

IL-17A gæti truflað heilleika BBB með því að draga úr BBB tightjunctions (TJ) sameindum og trufla jafnvægi oxunar- og andoxunarefna [61, 62].

Innþelsfrumur BBB gætu tjáð IL-17A viðtaka og binding IL-17A við viðtaka gæti valdið truflun á TJ [63] og dregið úr tjáningu TJ sameindanna [62].

Að blokka L-17A gæti dregið úr BBB trufluninni og snúið við minnkun TJ sameinda [64]. Zhang o.fl. bjuggu til AD rottulíkan með inndælingu A -42 peptíðs í mænuvökva, og þeir komust að því að T17 frumur fóru inn í miðtaugakerfið með truflun á BBB og gildum IL-17 og ROR t hækkuðu í hippocampus, CSF og sermi [87].

Með truflun á heilleika BBB, munu fleiri daufkyrninga og T17 frumur flytjast inn í heilablóðfallið, sem leiðir til meiri IL-17A framleiðslu og alvarlegri truflun á taugafrumum [75, 78].

Kerfisbundin taugabólga

Í erfðabreyttu músarlíkani af AD var virkjun Tand B eitilfrumna aukin [88] og þessar eitilfrumur gátu framleitt mikið magn af IL-2, granulocytemacrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), æxlisdrep-alfa. (TNF- ), og IL-17, sem bentu á T17 skautunina [88].

Hjá AD-sjúklingum jókst fjöldi CD4+ og CD8+ T eitilfrumna í æðaþeli og heilaþekju [89].

Framleiðsla T17-tengts frumudreps IL-21 jókst og tjáning T17 umritunarþáttarROR t var stjórnað upp í óhefðbundnum eitilfrumum sem fengust frá AD sjúklingum [90].

Hjá AD-sjúklingum reyndust blóðrás CD8-IL-17A+interferon-gamma (IFN-)-T17-frumna vera aukin, sem gefur til kynna að aðlagandi ónæmiskerfi tengist taugasjúkdómafræðilegum breytingum í AD [91] . Í dýralíkani jók LPS inndæling í Sprague-Dawley (SD) karlkyns rottum IL-17A-tjáningu í sermi og í hippocampus [65].

Greint var frá því að ófullnægjandi ónæmiseftirlit í þörmum [92] eða öndunarfærasýking [93] gæti valdið meiri IL17A framleiðslu í miðtaugakerfi, sem myndi leiða til A útfellingar. Hins vegar getur verið gagnstæð röð atburða, A útfelling og ófullnægjandi úthreinsun A myndi örva viðtaka meðfæddra ónæmisfrumna, stuðla að IL-17 framleiðslu og örva AD meingerð.

Í tvöfaldri erfðabreyttri APΔE9 mús með offramleitt A , kom í ljós hærri tíðni CD4+ IL-17a og IFN-seyta T-frumna í heilanum, sem gefur til kynna að íferð T-frumna gæti tengst taugabólguástandinu í AD [94].

Hjá AD sjúklingum kom í ljós að framgangur vitrænnar skerðingar tengdist T17 frumum og c-Jun N-terminal kínasa (JNK) pathway-associated phosphatase (JKAP), sá síðarnefndi gegnir lykilhlutverki við að stjórna bólgu og ónæmissvörun; JKAP og T17 frumur voru óreglulegar og tengdar innbyrðis í AD [95]. Sum efnasambönd úr plöntum gætu dregið úr tengdri taugabólgu í AD.

Til dæmis reyndist sýrualfa-glúkósíðasi (GAA), eins konar lanostan-gerð triterpenoid einangrað frá Ganoderma lucidum, hafa linandi taugabólguáhrif á AD micevia sem stjórnar ójafnvægi T17/Tregs ássins [96].

OMT, alkalóíðaþáttur sem dreginn er út úr rót Sophora bragðefnis Ait, gæti dregið úr magni bólgueyðandi frumuvaka þar á meðal IL-6, IL-1, TNF- og IL-17A í AD músum [ 97].

Kavalactones, unnin úr rhizome og rótum kava, gætu dregið úr örverumyndun, astrogliosis og seytingu bólgueyðandi frumudrepanna TNF- og IL-17A og dregið úr langtímaminni hnignun APP/Psen1 músa [98].

Stefnumiðuð meðferð sem miðar að IL-17A

Í AD músarlíkani gæti gjöf á and-IL-17mótefni til að blokka IL-17Kynslóð dregið úr taugabólgu af völdum A -42 inndælingar, dregið úr taugahrörnun og bætt vitræna skerðingu músanna [66].

Hjá karlkyns SD rottum sem sprautað var í kviðarhol með LPS, hindraði notkun IL-17A-hlutleysandi mótefna tjáningu APP og Betasite APP-kljúfandi ensíms 1 (BACE1) og kom í veg fyrir tjáningu TNF-, IL-6, og bólguprótein, sem gefur til kynna hlutverk and-IL-17Stefna í meðferð á taugabólgu af völdum endotoxemia og vitræna truflun [65].

Anti-IL-17A mótefni gætu einnig truflað íferð daufkyrninga inn í miðtaugakerfið og hamlað framvindu AD [99]. Lagt var til að æskilegt AD bóluefni ætti að vera áhrifaríkt við að hindra T17/IL-17A ónæmissvörun við A útfellingu með það að markmiði að takmarka taugabólgu í taugahrörnun [100].

Kerfisbundin úttekt greindi frá því að ekkert af núverandi AD lyfjum er sérstaklega hönnuð til að miða á óreglulegt jafnvægi á T17/Treg ásnum, sem gefur til kynna að framtíðarmeðferðaraðferðir ættu sérstaklega að íhuga að hindra CD4+ T17 í AD [101].

Hins vegar var verndandi hlutverk IL-17A einnig gefið til kynna í dýralíkani af AD, og ​​oftjáning á IL-17A innan höfuðkúpu gæti dregið úr amyloid æðakvilla í heila, bætt umbrot glúkósa, lækkað magn leysanlegs A í hippocampus og CSF, létta kvíða og bæta námsskort [102]. Ennfremur gætu sprautaðar ICR mýs með IL-17 bætt staðbundið nám, sem gefur til kynna flókið hlutverk IL-17 við að stjórna taugamyndun fullorðinna [103].

Þessar ofangreindu niðurstöður benda til þess að hlutverk IL-17A í AD sé flókið, það gæti skipt úr verndarhlutverki í sjúkdómsvaldandi hlutverk, allt eftir sjúkdómsástandi.

Th17 frumur og IL-17A í PD

PD er annar algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn á eftir AD, sem einkennist af versnandi hrörnun dópamínvirkra (DA) taugafrumna innan substantianigra pars compacta (SNpc) í miðheila, myndun Lewy líkama með samanlögðum a-synuclein innanfrumum og nærveru. af taugabólgu [104-109].

Í PD voru T17 frumur metnar með yfirborðsmerkjum eða innanfrumu IL-17 litun. Fyrrverandi fannst svipaðar eða jafnvel minnkaðar T17 frumur hjá PD sjúklingum [110-112], en þær síðarnefndu greindu frá auknum T17 frumum í PD sjúklingum eða engan mun á T17 frumum milli PD sjúklinga og heilbrigðra einstaklinga [67, 113-116]. Þess vegna voru niðurstöður mismunandi rannsókna varðandi tíðni T17 milli PD sjúklinga og viðmiðunarhópa misvísandi, en birtar rannsóknir greindu stöðugt frá aukinni tíðni IL-17-framleiðandi frumna hjá PD sjúklingum [117].

Hins vegar greindu sumar rannsóknir frá lækkun á plasmaþéttni IL-17A hjá PD sjúklingum [118, 119].

Samskipti við a-synúkleín

Í hvatbera permeability transition pore (MPTP) múslíkani af PD, gæti örvun T17 frumna með a-synuclein valdið dauða taugafrumna í substantia nigra (SN) [119].

Liu o.fl. notað hundaæðisveiru glýkóprótein (RVG) peptíð-breytt exósóm (EXO)curcumin/fenýlbórsýru-pólý(2-(dímetýlamínó)etýlakrýlat) nanóögn/lítil truflandi RNA sem miðar á SNCA (REXO-C/ANP/S), a nano-scavenger forclearing -synuclein aggregates í taugafrumum, sem vettvang fyrir PD meðferð, og þeir komust að því að REXO-C/ANP/Scould nái ónæmisvirkjunarhreinsun með því að hindra T17 og efla Treg til að stjórna ónæmiskerfinu í músum með PD [120].

Þátttaka útlægra ónæmisfrumna

Greint var frá þátttöku útlægra ónæmisfrumna [121] hjá PD sjúklingum [122].

Fyrri rannsókn leiddi í ljós að skortur á hnattrænum eða CD4+ T frumusértækum dópamín 2 viðtaka (DRD2) gæti aukið á MPTP-framkallaða dópamínvirka taugahrörnun og CD4+ T-frumuafskautun í átt að bólgueyðandi T17 svipgerðum, sem gefur til kynna að DRD2 tjáði á CD4+ T frumur sem eru verndandi gegn taugabólgu og þróa lækningaaðferð til að örva DRD2 getur verið vænlegt til að bæta T17-bólgusvörun PD [123].

In vitro greiningar sýndu um þrefalda aukningu á T17 frumutíðni, svipgerð sem DRD3-merkjagjöf er í stakk búin, in vivo virkjaðar CD4+ T frumur fengnar frá PD sjúklingum, sem gefur til kynna að DRD3-merkjagjöf í eitilfrumum gegnir mikilvægu hlutverki við að stuðla að þróun PD, og ​​sértæk DRD3-móthvörf í CD4+ T eitilfrumum geta haft meðferðaráhrif í PD [124].

Greint var frá því að D-vítamín hamli framleiðslu IL-17 og IFN- og stuðlar að aðgreiningu og virkni Treg í T-frumum bæði nagdýra og manna [125-127].

Ávinningurinn af D-vítamíni í PD gæti að hluta til verið háður ónæmisáhrifum þess á T17 og Tregcells [117], en fleiri rannsóknir eru nauðsynlegar til að sannreyna nákvæmlega framlag D-vítamíns til að móta T17 og Tregcell í PD.

Taugaeituráhrif

Í frumulíkönum af PD gæti samræktun T17 frumna með MPTP-meðhöndluðum taugafrumum aukið dauða taugafrumna [68, 128].

Sommer o.fl. hafði sýnt fram á að T17 frumur sem fengnar voru úr PD sjúklingum olli taugadauða í miðheila, sem benti til taugaeiturhrifa T17 frumna í PD [67], og þessi taugaeiturhrif T17 frumna voru knúin áfram af T-frumuafleiddum IL-17, uppstýrðri IL{{6 }}R, downstream Nuclear factor-kappa-B (NFκB) virkjun, sem og eitilfrumuvirkni tengd mótefnavaka-1/interfrumuviðloðunarsameind-1(LFA-1/ICAM-1) kerfi [67, 119].

Þar að auki væri hægt að bjarga T17-miðluðum taugadauða með því að loka ICAM-1 og IL-17R, eða með því að loka LFA-1 og IL-17 í T17 frumur með and-IL-17mótefni, beinir okkur í átt að nýjum hugsanlegum ónæmismeðferðarmarkmiðum fyrir PD [67, 119].

For more information:1950477648nn@gmail.com