Hlutverk ónæmis í meingerð SARS-CoV-2 sýkingar og í verndinni sem myndast af COVID-19 bóluefnum í mismunandi aldurshópum Part 2

3. Ónæmissvörun við mismunandi gerðum bóluefna hjá börnum

Hingað til hafa takmarkaðar áhyggjur komið fram af algengum COVID-19 bóluefnum (Pfizer-BioNTech, Moderna og COVAVAX) hjá börnum, að teknu tilliti til þess að ónæmissvörun hjá börnum er sterkari en hjá fullorðnum (sjá kafla hér að neðan). 3.2) [44,63,64]. Þetta endurspeglast við bólusetningu í meiri verkjum og bólgu á stungustað á nokkrum dögum og mögulegum hita í vægum til í meðallagi.

Allir aldurshópar, frá nýburum eins dags og upp í 15-ára gömul börn, eru næm fyrir COVID-19 sýkingu. Sjúkdómurinn virðist vera minna alvarlegur hjá börnum en fullorðnum vegna góðrar hæfni ónæmiskerfis barna. Greint hefur verið frá því að 21 prósent barna sýna augljós klínísk einkenni COVID-19 á móti 69 prósentum fullorðinna. Ennfremur hefur komið í ljós að börn yngri en 15 ára eru minna smitandi en fullorðnir þar sem þeir hafa venjulega lægri veirumagn. Börn eru einnig með tíðar veirusýkingar í öndunarvegi, þar á meðal með öðrum kransæðaveirum, og mismunandi tegundir bólusetninga eins og BCG geta framkallað þjálfað meðfædd ónæmi (sjá hér að neðan, kafla 4.1) [5,68]. BCG veitir krossvörn gegn öðrum sýkingum (aðra en Mycobacterium tuberculosis) eins og SARS-CoV-2 sýkingu [68]. BCG hefur ónæmisbælandi eiginleika sem geta framkallað frumuónæmissvörun sem og virkjun á íhlutum meðfædda ónæmiskerfisins, svo sem einfrumur, átfrumur og NK frumur [5,68].

Það er náið samband á milli ónæmissvörunar barns og ónæmis. Með ónæmissvörun er átt við varnarviðbrögð ónæmiskerfis barna við sýkingum, áreiti eða aðskotaefnum, sem oft koma fram sem bólgusvörun, mótefnamyndun o.s.frv. Ónæmi vísar til getu ónæmiskerfis barna til að standast ýmsar sjúkdómsvaldandi örverur og aðskotahlutir, þar með talið frumuónæmi og húmorsónæmi. Hægt er að auka ónæmissvörun barna með ýmsum hætti eins og margfaldri útsetningu fyrir sjúkdómsvaldandi örverum, bólusetningu o.s.frv., til að bæta ónæmi. Þroskað ónæmiskerfi getur á áhrifaríkan hátt tekist á við ýmsar sjúkdómsvaldandi örverur og komið í veg fyrir að sjúkdómar komi upp.

Með því að leiðbeina börnum á réttan hátt til að styrkja ónæmissvörun þeirra geta þau bætt friðhelgi þeirra og dregið úr tíðni smitsjúkdóma. Hins vegar getur ofvirkt ónæmissvörun einnig haft skaðleg áhrif á heilsu barns. Of mikil bólgusvörun getur leitt til vefjaskemmda og truflunar á líffærum sem hafa áhrif á vöxt og þroska barna. Þess vegna, þegar börnum er leiðbeint um að styrkja ónæmissvörun þeirra, ætti að framkvæma skilvirka stjórn í samræmi við sérstakar aðstæður og sambandið milli ónæmissvörunar og ónæmis ætti að vera í góðu jafnvægi. Frá þessu sjónarhorni þurfum við fullorðna fólkið líka að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi líkama okkar verulega.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

3.1. Ónæmissvörun við COVID-19 bóluefni

COVID-19 bóluefni kalla fram ónæmissvörun. mRNA-undirstaða adenóveiruferjur eða óvirkar veirur geta framleitt samræmda meðfædda og aðlögunarsvörun, sérstaklega dregið úr skaða af völdum raunverulegrar SARS-CoV-2 sýkingar [69,70].

Meðfædda ónæmissvörun er fyrsta varnarlínan gegn SARS-CoV-2. APC, þ.mt einfrumur, átfrumur og dendritic frumur (DCs), kunna að þekkja PAMP sem myndast af SARS-CoV-2 í gegnum mynsturgreiningarviðtaka þeirra (PRR), þar á meðal TLR3 og -7. Þetta eykur virkni innanfrumuboðaleiða, sem leiðir til framleiðslu á interferónum af tegund I og III (IFNs) sem aftur á móti hvetja meðfæddar ónæmisfrumur til að framleiða bólgueyðandi frumudrep og kemokin. Þetta veldur nýliðun og virkjun daufkyrninga, fleiri APCs og annarra meðfæddra ónæmisfrumna, svo sem náttúrulegra drápsfrumna (NK) [71]. Í öllum tilfellum örvar auðkenning á toppprótíninu meðfædda ónæmiskerfið og interferónferla, sýnir veirueyðandi eiginleika og leiðir til aukningar á frumudrepandi T frumum og mótefnum gegn SARS-CoV -2 [72].

Meðan á and-COVID-19 bólusetningu stendur, kemur aðlagandi ónæmissvörun af stað í kjölfar veiruupptöku og mótefnavakavinnslu hjá APC. Þessar frumur senda veirumótefnavakann til B-frumna sem aðgreinast síðan í plasmafrumur sem mynda mótefni. Hlutleysandi mótefnin (nAbs) festast við nokkur veiruprótein, þar á meðal spike (S) próteinið, og hlutleysa virkni þeirra. Önnur mótefnamiðluð veirueyðandi áhrif fela í sér mótefnaháð frumueiturhrif, mótefnaháð frumuátfrumna og mótefnaháð komplement virkjun [71-73].

Frumueyðandi CD8 plús T eitilfrumur (drápsfrumur) eyðileggja veirusýktar frumur með því að mynda gransím og perforín og með því að tjá Fas bindilinn (FasL). Allar þessar aðferðir auka fjarlægingu veiruagna með frumudauða. Íbúar CD4 plús T frumna taka einnig þátt í SARS-CoV-2 ónæmissvörun. Follicular helper T frumur (TFH) og Th2 CD4 plús T frumur aðstoða báðar B frumur við myndun sérstakra mótefna. Þar að auki, Th1 og Th17 CD4 plús T frumur stuðla að bólgusvörun og veiru brotthvarfi. Í SARS-CoV-2 sýkingu eða bólusetningu, stjórna CD4 plús T-reglubundnum frumum ónæmiskerfinu með framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna og snertimiðlaðri frumubælingu [71].

Þegar einsleita veiran fer inn í sáð líkama við lífeðlisfræðilegar aðstæður er hann hlutleystur eða útrýmt með hlutleysandi mótefnum (Abs) og/eða sérstökum T-frumum af völdum bóluefnis. Bóluefni framkalla aðallega óhlutleysandi Abs eða lága títra hlutleysandi Abs og/eða T-hjálparfrumna af tegund 2 (Th2 frumur) svörun í tengslum við aukningu á bóluefnistengdum sjúkdómum. Þegar þessir bólusettu einstaklingar verða fyrir einstýpískum eða heterotypic sermisgerðavírusum þekkja mótefnin sýklana samstundis og valda mótefnaháðum veikindum (mynd 2). Veiru-mótefnaflétturnar sem bindast Fc viðtakanum (FcR) á frumum, svo sem tannfrumur og einfrumur, sem fara síðan inn í innbyrðis með ADE, geta virkjað þrjár leiðir. Við fyrstu sýkingu getur vírusinn framkallað illkynja ónæmissvörun, sem leiðir til losunar bólgueyðandi frumudrepna (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, og TNF-), (myndir 1 og 2) [12,69].

Í öðru lagi getur myndun fléttna virkjað klassíska viðbótina, sem leiðir til aukningar á bólguviðbrögðum. Í þriðja lagi getur þessi bólusetningartengda sjúkdómsaukning einnig falið í sér Th2-hlutdræg ónæmissvörun sem leiðir til myndunar ákveðinna mótefnasamsætna. Að auki seyta Th2 frumur eósínófíla efnasamdráttarefnið, sem veldur íferð eósínófíla og bólgueyðandi frumumyndun í lungum. Allar þrjár þessar leiðir stuðla að þróun bráðs lungnaskemmda eða bráðrar öndunarerfiðleikaheilkennis. Þess má geta að náttúrulegar drápsfrumur (NK) og CD8 plús frumudrepandi T eitilfrumur eru illa örvaðar í Th2-frumuskekktri ónæmissvörun [74].

3.2. Öryggi bóluefna gegn COVID--19 frá barnæsku til unglingsára

Til að skilja virkni og öryggi mismunandi and-COVID-19 bóluefna, eru áhrif þeirra og verndandi ónæmi sem myndast flokkuð eftir tegund bóluefnis [69–72].

3.2.1. Lifandi veiklað bóluefni

Lifandi veikt bóluefni eru unnin úr allri SARS-CoV-2 veirunni og hafa getu til að örva ónæmiskerfið með því að framkalla TLR. Myndun veiklaðra bóluefnaútgáfa getur örvað meðfædda ónæmi TLR, eins og TLR3, TLR7/8 og TLR9. Þessi virkjun getur brúað bilið á milli seinni tegundar ónæmisaðlögunarónæmis, sem felur í sér B frumur, CD4 hjálpar T frumur og CD8 frumudrepandi T frumur [11,69]. Bóluefni gegn COVID-19 í nef geta verið valkostur í þessu skyni. Ónæmi sem myndast í slímhúð getur verndað efri öndunarvegi gegn SARS-CoV-2 sýkingu. The Codagenix Company með Serum Institute of India framleiddi breytta SARSCoV-2 veiru (lifandi veiklað) sem bóluefni í nef (COVI-VAC) sem er í klínískri rannsókn (tafla 2) [69,70].

3.2.2. Óvirkjuð bóluefni

Einfalt er að framleiða óvirkjuð bóluefni úr SARS-CoV-2 veirunni í heild sinni, tjá sköpulagsháðar mótefnavakaeitrun og hægt er að sameina þau með hjálparefnum til að auka ónæmingargetu þeirra. Þessi bóluefni framleiða minna öflugt ónæmissvörun en önnur tegund bóluefnis og örvun/viðbótarskammtar eru nauðsynlegar vegna þess að þau framleiða ekki langvarandi ónæmi; þannig er endursýking möguleg. Þar sem allur vírusinn er kynntur fyrir ónæmiskerfinu geta ónæmissvörun miðað ekki aðeins á topppróteinið heldur einnig aðrar veirumyndir. Virkni og öryggi þessara bóluefna hefur verið sannað á rannsóknarstofunni [50,69]. Algengustu óvirkju bóluefnin í klínískri notkun eru Sinovac(Coronavac), Sinopharm (BIBP og WIBP), Covaxin og Valneva SE (tafla 2) [69-74].

3.2.3. DNA bóluefni

DNA bóluefni auka vessa- og frumuónæmissvörun og eru stöðug og auðvelt að útbúa í miklu magni. Nýlega notað DNA bóluefni er ZyCoV, sem sýndi sig gefa 66,6 prósent bóluefnisvirkni [75].

3.2.4. RNA bóluefni

Bæði Pfizer/BioNTech og Moderna bóluefnin nota mRNA tækni til að senda erfðakóða SARS-CoV-2 veirunnar til líkamans án þess að breyta frumum líkamans. Þetta er í mótsögn við DNA-undirstaða bólusetningar, sem geta leitt til erfðafræðilegrar frávika hýsilsins. mRNA byggt bóluefni eru skilvirk og örugg leið til að framkalla öflug ónæmissvörun sem getur líkst raunverulegri SARS-CoV-2 sýkingu. Nálægt stungustaðnum taka frumur sem sýna mótefnavaka (átfrumur og dendritic frumur) upp gefið mRNA bóluefni. Inni í þessum frumum notar mRNA ríbósóm hýsilfrumunnar til að búa til SARS-CoV-2 topppróteinið, sem síðan er tjáð á yfirborði frumunnar, sem framkallar húmor og frumu ónæmissvörun [76,77].

3.2.5. Undireiningar bóluefni

Undireiningarbóluefni innihalda ekki lifandi hluta af veiruagnum. Þau eru örugg með færri aukaverkanir en önnur bóluefni. Veiruprótein eða próteinbrot SARSCoV-2 veirunnar, sérstaklega S próteinið, eru notuð við framleiðslu þessara bóluefna [69,78]. Þessi bóluefni hafa veikt ónæmisvaldandi áhrif, eru örugg og hafa fáar aukaverkanir. Hjálparefni (álsúlfat "ál" eitt sér eða alum með CpG) er blandað saman við þau til að auka ónæmissvörun gegn þeim [69].

3.2.6. Vektor bóluefni

Vektorbóluefni geta sýkt frumur sem sýna mótefnavaka (APC) beint. Þessi bóluefni eru líkamlega og erfðafræðilega stöðug. Þessi bóluefni eru talin vera lifandi veikt bóluefni sem geta aðlagast erfðamengi hýsilsins og því hafa áhyggjur vaknað varðandi hugsanlega krabbameinsþróun [77]. Þau framleiða öflugt ónæmissvörun gegn SARS-CoV-2 veirunni og er ekki mælt með notkun hjá ungbörnum eða börnum, og þau eru heldur ekki notuð hjá þunguðum einstaklingum eða einstaklingum með ónæmisbrest.

Níu tegundir veiruferja hafa verið notaðar til að búa til mismunandi bóluefni, þar á meðal fimm ferjur sem ekki endurtaka sig og fjórar sem endurtaka sig. Fyrrnefndi hópurinn, sem er notaður við undirbúning COVID-19 bóluefna, inniheldur AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics) Kína), og Ad5 og Ad26 (spútnik og spútnik létt bóluefni frá Gamaleya rannsóknarstofnuninni í Rússlandi) [69,70]. Síðarnefndi hópurinn inniheldur mismunandi kirtilveiruferjur (Adv), hina breyttu vaccinia veiru Ankara (MVA), parainflúensuveiruna (PIV) og lentiveiru (LV). Þessar afritunarferjur eru gerðar með því að eyða afritunargetu þeirra með því að fjarlægja gena. Hins vegar hefur enginn þessara smitferja verið notaður til að undirbúa COVID-19 bóluefni, þar sem þær valda öflugri og viðvarandi ónæmissvörun og myndar þögguðum veiruagnum [78]. Verkun þeirra er fengin af getu þeirra til að sýkja frumur, sem gerir þeim kleift að framkalla veruleg ónæmissvörun. Hins vegar gæti verið fyrirliggjandi ónæmi fyrir ferjunni og aðeins lítill fjöldi CoV mótefnavaka gæti orðið fyrir ónæmiskerfi hýsilsins. Samþætting í erfðamengi hýsilsins getur valdið krabbameini og endurþróað ónæmi fyrir ferjunni er ókostur [69].

3.3. Mismunandi ónæmiskerfi eftir COVID-19 bólusetningu

Tafla 2 tekur saman mismunandi aðferðir ónæmissvörunar gegn mismunandi tegundum algengra bóluefna sem dreifast um allan heim. Fjórir aðferðir eru sýndar: gegn mRNA, smitberum bóluefnum, óvirkjuð bóluefni, prótein undireiningabóluefni og lifandi veiklað bóluefni. Allar tegundir bóluefna mynda verndaraðferðir gegn SARS-CoV-2, en þær eru af mismunandi stærðargráðu og virkni [72,73,79].

3.4. Bólusetning barna á aldrinum 5–15 ára

FDA í Bandaríkjunum hefur veitt neyðarsamþykki (EUA) fyrir þremur bóluefnum til notkunar hjá börnum: tveimur mRNA bóluefnum (Pfizer/BioNTech og Moderna) og einum ferju, Ad26 bóluefninu (Johnson & Johnson). Þann 10. maí 2021 samþykkti FDA Pfizer/BioNTech bóluefnið til notkunar hjá unglingum á aldrinum 12–15 ára og 29. október 2021 var það samþykkt fyrir börn á aldrinum 5–11 ára [2]. Fyrir börn á aldrinum 5–11 ára eru Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) og Moderna (mRNA 1273) bóluefni gefin í tveimur skömmtum, með þriggja vikna millibili, í lægri skömmtum (10 µg) en þeim sem notuð eru fyrir eldri börn (30 µg) [3,80,81]. Þessi siðareglur um bólusetningu verndar um það bil 91 prósent þessara barna [3,81]. Bólusetning í þessum aldurshópi gæti ekki framkallað sterka ónæmissvörun og því mælir CDC með viðbótarskammti 28 dögum eftir seinni skammtinn af bóluefninu [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 ára). Þessi bólusetning er 100 prósent verndandi í þessum hópi barna. Á Indlandi hefur Covaxin óvirkjað óvirkjað bóluefni og ZyCoV (nýtt DNA) bóluefni einnig verið samþykkt til notkunar hjá börnum á aldrinum 12–17 ára [3,75,80,81].

Þar að auki hafa kínversk yfirvöld samþykkt notkun tveggja óvirkjaðra bóluefna (Sinovac-CoronaVac og BBIBp-CorV) fyrir börn allt niður í þriggja ára [81]. Óvirkjuð bóluefni henta mjög ungum börnum þar sem ónæmiskerfi þeirra eru enn í þróun í átt að þroska (sjá hér að ofan). Nokkrar rannsóknir á COVID-19 bóluefnum eru í gangi fyrir ungabörn allt niður í sex mánaða aldur, en staðfestar niðurstöður hafa ekki enn verið birtar [81].

Meðal allra undirtegunda bóluefna eru mRNA-undirstaða bóluefni farsælust, vegna þess að þau eru öruggari, geta framkallað meiri ónæmissvörun og geta líkt eftir náttúrulegri sýkingu [69-73,76,79]. mRNA bóluefni hafa þann ókost að þurfa sérstakar geymslu- og sendingaraðstæður. Þar sem óvirkar bólusetningar innihalda fulla veirufrumu eru aukaverkanir þeirra alvarlegar og örvunarskammtur er nauðsynlegur til að viðhalda ónæmi (tafla 2) [4,69,71].

3.5. Bólusetning fyrir börn yngri en fimm ára

Hjá ungu fólki er ónæmiskerfið að gangast undir þroskaferli á meðan bólusetning veitir vernd og hvort tveggja getur átt sér stað samtímis [4]. Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið samþykkti neyðarnotkun Moderna og Pfizer/BioNTech COVID-19 bóluefnisins til að koma í veg fyrir COVID-19 hjá ungbörnum allt niður í sex mánaða þann 17. júní 2{{ 12}}22 [82]. Að auki, 3. ágúst 2022, byrjaði Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) að meta beiðni frá Pfizer Australia Pty Ltd. um að auka notkun á COVID-19 bóluefni sínu (COMIRNATY) í þriggja skammta námskeið. fyrir börn á aldrinum sex mánaða til yngri en fimm ára [83]. Minni bóluefnisskammtur (3 µg í 0,2 ml) verður metinn fyrir yngri börn. Þetta er í samanburði við 10 µg skammt fyrir 5–11- ára og 30 µg fyrir þá sem eru 12 ára og eldri (sjá kafla 3.4 hér að ofan). Að auki, þann 19. júlí 2022, veitti TGA bráðabirgðasamþykki fyrir notkun á barnaskammti af Moderna COVID-19 bóluefninu (SPIKEVAX) hjá börnum á aldrinum sex mánaða til yngri en sex ára.

Börn yngri en fimm ára eru mun minna viðkvæm fyrir kransæðaveirunni en fullorðnir, en þau eru ekki óviðkvæm fyrir alvarlegum afleiðingum þess. Í Bandaríkjunum hafa meira en 460 börn undir fimm ára aldri látist úr COVID-19 [2]. Þessi börn hafa dáið oftar en börn á aldrinum 5–11 ára. Þess vegna er erfitt að taka ákvarðanir varðandi gjöf COVID-19 bóluefna fyrir þennan hóp barna. Það er svekkjandi að segja frá börnum sem hafa látist úr COVID-19 vegna þess að þau voru óbólusett eða fengu fylgikvilla vegna bólusetningar [2,81,84].

Uppgötvun nýrra afbrigða með aukinni smithæfni og minni næmi fyrir bóluefnum og minni getu til að koma í veg fyrir sýkingu hefur leitt til þess að einblína á bólusetta hópa þar sem ónæmissvörun gæti verið í hættu [85].

Bólusetning þessara barna gæti dregið úr útbreiðslu sjúkdómsins og hjálpað til við að vernda aðra viðkvæma einstaklinga. Í ljósi tilkomu delta og omicron afbrigða, virðist vernd hjörðarónæmis hafa takmarkað gildi. Það lítur út fyrir að vírusinn verði hjá mannkyninu og besta hagnýta vörnin er bólusetning [85]. Eins og er er hægt að mæla með bóluefninu fyrir börn yngri en fimm ára, bæði vegna þess að það er leyft til notkunar og vegna þess að fyrirliggjandi gögn sýna viðunandi öryggi og verkun. Það er traustvekjandi að alvarlegar afleiðingar eru sjaldgæfar hjá börnum, en þær eiga sér stað. Hins vegar sýna fyrirliggjandi alþjóðlegar upplýsingar að það er áhætta tengd bólusetningu hjá börnum á aldrinum 5-18 ára, en á mjög takmörkuðum mælikvarða. Að sama skapi fylgja gögnin um börn yngri en fimm ára sama mynstur og því er mælt með því að öll börn séu bólusett nema frábendingar séu til [85,86].

3.6. Veirufræði SARS-CoV-2 og myndað ónæmi gegn veiruhlutum

30 endi veiru erfðamengisins kóðar hjúp (E), himna (M), topp (S) og núkleókapsíð (N) byggingarprótein SARS-CoV -2 [87]. S próteinið stuðlar að bindingu SARS-CoV-2 við ACE2 á hýsilfrumunni, sem auðveldar inngöngu og meingerð veiru. E próteinið, sem er talið vera lykil meinvirkniþáttur, gegnir hlutverki í seytingu bólguþátta. N próteinið er ábyrgt fyrir mRNA umritun og RNA afritun og framleiðir núkleókapsíðið. M próteinið gegnir mikilvægu hlutverki í veirusamsetningu. Vegna mikils erfðamengis er vírusinn minna háður hýsilnum meðan á fjölgun stendur og getur fjölgað sér óháð erfðamengi hýsilsins. Að auki gerir RNA-háða RNA pólýmerasa (RdRp) genið vírusnum kleift að endurskapa erfðamengi sitt í umfrymi hýsilsins. SARS-CoV-2 fer inn í frumuna með innfrumumyndun eftir að hafa fest sig við viðtaka hennar, losar veiru-RNA út í frumuna og nýtir afritunarvél frumunnar. Í síðasta fasanum sameina endoplasmic reticulum og Golgi líkama veiruprótein og RNA erfðamengi í veirur, sem síðan eru reknar úr frumunni með exosomes [69,87]

3.6.1. Hlutverk ACE-viðtakatjáningar við COVID-19 sýkingu og bólusetningu

Um það bil 80 prósent allra ACE2-tjáandi frumna í mönnum eru lungnablöðrafrumur af tegund II, en afgangurinn dreifist í nefslímhúð, efri öndunarvegi, æðaþel, hjarta, nýrna og þarmafrumur [13,14,88– 90]. Til að ná árangri gegn almennum veirusýkingum sem ekki eru í öndunarfærum verður bóluefnið að vernda viðtakandann gegn almennri útbreiðslu veirunnar með því að örva IgG framleiðslu. Tjáning SARS-CoV-2 inngangsviðtakans ACE2 eykst frá barnæsku til fullorðinsára og minnkar síðan með aldrinum [91]. Það er til staðar í flestum vefjum; þó er tjáning þess mest í lungnafrumum af tegund 2 [92]. Það hefur verndandi virkni og nákvæmlega sambandið á milli ACE2 og alvarleika COVID-19 sjúkdómsins er óþekkt. Fullorðnir með fylgikvilla, eins og háþrýsting og sykursýki, hafa minnkað ACE2 virkni [92]. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt að ACE2 verndar gegn lungnaskemmdum af völdum SARS-CoV-2 [91]. Sækni í ACE2 getur haft áhrif á alvarleika sjúkdóms. Tilgáta er sú að hjá börnum hafi ACE2 minnkaða sækni í SARS-CoV-2 og hindrar þar með inngöngu veiru inn í hýsilfrumur [91].

3.6.2. Flokkar mótefna sem framleidd eru til að bregðast við COVID-19 bóluefni

Breytileiki einstakra ónæmissvörunar við COVID-19 sýkingu sýnir að notkun á einni ónæmisfræðilegri aðferð við hönnun bóluefnis er ekki fullnægjandi til að ná langvarandi vernd fyrir allt fólk [93,94]. Bóluefni verða að endurskapa á skjótan og áreiðanlegan hátt sértæk ónæmissvörun sem framkallar veiruúthreinsun.

Neðri öndunarfæri eru að mestu vernduð af IgG, en efri öndunarfæri eru fyrst og fremst vernduð af seytandi IgA. Náttúruleg sýking með öndunarfæraveirum veldur bæði almennu ónæmissvörun og slímhúð ónæmissvörun, sem hver um sig eru miðlað af IgG og IgA [95,96]. Bólusetning sem gefin er í vöðva eða í húð veldur verulegri aukningu á IgG í blóði en ekki IgA í slímhúð. Bólusetning sem gefin er í nef getur á áhrifaríkan hátt framkallað mótefnasvörun í slímhúð og þar með veitt ófrjósemisaðgerð í efri öndunarvegi. Hins vegar eru almenn ónæmissvörun við þessari tegund bólusetninga oft veik. Eins og er, er meirihluti SARS-CoV-2 bóluefna sem eru í klínískum rannsóknum gefinn í vöðva og einbeita sér að svörun við IgM, IgG eða heildar immúnóglóbúlíni í blóði [95,96].

3.6.3. Veiru stökkbreytingar og bólusetning barna

Margir nýir COVID-19 stofnar hafa komið fram á ýmsum svæðum í heiminum síðan í desember 2020 [97–99]. Nýju stofnarnir eru smitandi og illvígari og þeir geta valdið auknum sjúkdómum og dánartíðni. Sem stendur eru engar vísbendingar um að ungmenni séu næm fyrir nýju afbrigðunum. Það eru alvarlegar áhyggjur af því að breytingar á toppglýkópróteini geti gert mótefnin af völdum bóluefnis áhrifalaus eða óhlutleysandi [100]. Núverandi COVID-19 bóluefni eru enn talin vera áhrifarík gegn N501Y afbrigðinu, en virkni þeirra gæti minnkað gegn öðrum nýjum afbrigðum sem vekja áhyggjur [99.100]. Sýnt var að Pfizer/BioNTech COVID-19 bóluefnið minnkaði líkur á sýkingu með omicron útgáfunni af SARS-CoV-2 um 31 prósent hjá börnum á aldrinum 5–11 ára og um 59 prósent hjá unglingum á aldrinum 12 ára. –15 ára [101]. Að auki hefur verið greint frá því að bóluefnið verndar unglinga gegn sýkingu með delta afbrigðinu um 87 prósent. Þessi afbrigði sýndu fjölgunarmynstur áður en ungmenni höfðu aðgang að bóluefninu [99-101].

Aftur á móti hefur verið sýnt fram á að sermi frá þátttakendum eldri en 80 ára hafi minni hlutleysandi verkun gegn B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta) og P.1. (Gamma) afbrigði af áhyggjum (VOC) en gegn villigerð veirunnar og eru líklegri til að skorta hlutleysingu gegn VOC eftir upphafsskammtinn [102]. Óháð aldri er hlutleysing VOC greinileg eftir seinni skammtinn. Eftir fyrstu meðferð hafa eldri viðbragðsaðilar (þar sem blóðið sýnir hlutleysandi virkni) hærri styrk SARS-CoV-2 toppsértækra B-minnisfrumna en þeir sem ekki svara. Interferon- og interleukin-2 framleiðsla með SARS-CoV-2 toppsértækum T-frumum minnkar hjá eldri einstaklingum og bæði frumufrumur eru að mestu framleiddar af CD4 T-frumum. Þar af leiðandi eru aldraðir í áhættuhópi og auka aðferðir til að bæta bólusetningarviðbrögð í þessum hópi eru nauðsynlegar [102.103], sérstaklega ef VOC eru útbreidd.

3.7. Öryggi COVID-19 bóluefna fyrir ungbörn og börn

Áhyggjur hafa vaknað um notkun COVID-19 bóluefna hjá börnum, í ljósi þess að ónæmissvörun hjá börnum er sterkari en hjá fullorðnum [101–104]. Beinn heilsufarslegur ávinningur af því að bólusetja börn og unglinga er minni en hjá fullorðnum því færri alvarleg tilfelli og dauðsföll hafa verið í fyrri hópnum en í þeim síðarnefnda. Hins vegar er rétt að minnast á hættuna á þróun hjartavöðvabólgu. Þó það sé sjaldgæft getur þetta komið fram eftir annan skammt af Pfizer/BioNTech bóluefninu (BNT162b2 eða mRNA-1273) hjá unglingum á aldrinum 12–17 ára [105–108]. Líkan FDA spáir einnig fyrir um að ávinningur bóluefnisins muni vega þyngra en áhætta þess hjá börnum á aldrinum 5-11 ára [80.107].

3.7.1. Hik foreldra gagnvart bólusetningu barna sinna

Ónæmisaðgerðir barna gegn COVID-19 er almennt áhyggjuefni og deilur og í löndum þar sem COVID-19 bóluefni eru fáanleg eru ýmsar bólusetningaraðferðir í notkun. Í samanburði við COVID-19 bólusetningu hjá fullorðnum hefur verið sýnt fram á að BNT162b2 mRNA bóluefnið hafi yfirburða virkni hjá 5-15- ára börnum og unglingum [109]. Nýlegar rannsóknir á ónæmingargetu og öryggi mRNA bóluefna hafa verið gerðar á þessum aldursbilum. Rannsóknir hafa einnig sýnt fram á ónæmingargetu og öryggi óvirkjaðra CoronaVac bóluefnisins hjá börnum á aldrinum 3-11 ára [110]. Rannsóknir á prímötum sem ekki eru úr mönnum sem notuðu mRNA bólusetningar leiddu í ljós öflug og varanleg mótefna- og T-frumuviðbrögð [111]. mRNA og óvirkjuð COVID-19 bóluefni hafa fengið leyfi til notkunar í neyðartilvikum hjá ungum börnum og eldri unglingum af eftirlitsstofnunum í fjölmörgum löndum og komið á í öðrum á grundvelli þessara rannsókna.

Ákvörðunin um að leggja til og gefa unglingum og yngri börnum COVID-19 bóluefni byggist venjulega á mati á ávinningi og áhættu [112–115]. Þegar metið er um nauðsyn bólusetningar hjá börnum er mikilvægt að hafa í huga að meirihluti barna er einkennalaus, 6 prósent eru lögð inn á sjúkrahús og 13 prósent þeirra sem eru á sjúkrahúsi uppfylla skilyrði um alvarlegan sjúkdóm með 1 prósent dánartíðni og aðrir þjáist af langvarandi einkennum (langri COVID) og gæti notið góðs af bólusetningu [116]. Á heildina litið er ávinningurinn meiri fyrir viðkvæm börn sem eru í hættu á að fá alvarlega COVID-19 sem og fyrir vernd alls samfélagsins.

Þrátt fyrir að börn séu ekki áhættuhópur fyrir SARS-CoV-2 smiti myndi bólusetning draga úr hættu á sýkingu og veikindum fyrir tengiliði þeirra. Ef þessir snertingar eru næmar og bregðast illa við bólusetningu vegna ónæmisbælingar, væri það nokkuð hagkvæmt. Lagt hefur verið til að börn ættu að fá COVID-19 bóluefnið til að ná mikilli bólusetningarþekju og hjarðaónæmi [117–119]. Hins vegar, í ljósi þess að hik við bólusetningu barna heldur áfram að vera mikil í mörgum þjóðum, eru líkurnar á að ná hjarðónæmi, sérstaklega fyrir áhyggjuefni, að verða fjarlægari og rökin fyrir því að lögboða bólusetningu barna hafa orðið veikari á undanförnum árum. .

Annar kostur við COVID-19 bólusetningu fyrir ungt fólk er að það myndi leyfa slaka á stjórnunaraðferðum, sem leiðir til aukinnar óttalausra félagslegra samskipta. [113]. Þess vegna er hægt að viðurkenna nokkra kosti COVID-19 bólusetningar fyrir heilbrigð ungmenni, þó að þeir séu síður áberandi en fyrir fullorðna. Jafnvel þó að klínískar rannsóknir hafi sýnt fram á öryggi mRNA og óvirkjað COVID-19 bóluefni, þarf frekari öryggisupplýsingar. Líklegt er að bólusetning barna gegn COVID-19 verði kynnt meira í fyrirsjáanlegri framtíð, í ljósi aukinnar viðurkenningar á ávinningi og öryggi bólusetningar meðal fullorðinna og barna.

3.7.2. Verkfæri skaðlegra áhrifa bólusetningar hjá fullorðnum og börnum

Til að skýra málið um skaðleg áhrif bólusetningar, eins og getur komið fram hjá fullorðnum, er hægt að ræða nokkra aðferðir. Þessir möguleikar, þótt þeir séu sjaldgæfir og takmarkaðir, er vert að minnast á og eru einnig til skoðunar í núverandi og framtíðarmati. Þessi áhrif hafa mismunandi svið og geta komið fram frá fyrsta degi bólusetningar til vikum eða jafnvel mánuðum síðar. Þessar aukaverkanir, sem aðallega má rekja til ónæmisviðbragða, sjást bæði hjá fullorðnum og börnum [120].

Hjá fullorðnum eru þetta meðal annars kerfisbundið bólguviðbragðsheilkenni (SIRS) í réttu hlutfalli við frumustorminn; víðtæk víxlverkun milli S veiru próteina og víða tjáðra ACE2 viðtaka; víxlverkun milli S-veirupróteina og blóðflagna og/eða æðaþelsfrumna, sem leiðir til storknunar, blæðinga og taugaáhrifa; mast cell activation syndrome (MCAS); og almennur eitlakvilla. Þvert á móti eru mikilvægustu leiðirnar fyrir aukaverkanir hjá börnum almennt flokkaðar sem ofbólga, ofstækkun, ofnæmi og taugafræðileg. Þessi áhrif sýna tengsl við blóðsjúkdóma, taugahrörnunarsjúkdóma og sjálfsofnæmissjúkdóma [120].

Aðferðir sem tengjast þessum áhrifum hjá fullorðnum og börnum má rekja til eftirfarandi milliverkana. S próteinið sem notað er í bólusetningum getur verið eitrað og sjúkdómsvaldandi fyrir líkamann, skaðað æðaþel, bæla tjáningu ACE viðtakans og hækka magn angíótensíns II [121]. Þetta eykur vanstarfsemi æðafrumna af völdum kransæðaveirunnar [122], framkallar starfrænar breytingar á æðafrumum í hjarta, örvar ERK1/2 fosfórun/virkjun í gegnum CD147 viðtakann, binst tauga fosfólípíðum og veldur vélrænni óstöðugleika þeirra og gegndræpi og fer yfir blóðheila. hindrun í músum [123]. Byggt á uppgötvuninni að and-SARS-CoV-2 próteinmótefni krosshvarfa við 28 af 55 fjölbreyttum vefjamótefnavökum manna, hefur verið bent á að SARS-CoV-2 toppprótein geti einnig framkallað bólgueyðandi svörun í æðaþelsfrumum heilans og versnar sjálfsofnæmi hjá einstaklingum sem þegar eru með sjálfsofnæmissjúkdóma [124].

Að auki, bæði í húð og í nef, er lípíð nanóagnalagið (LNP) sem umlykur mRNA sáðefnisins mjög bólgueyðandi [125]. Pólýetýlen glýkól (PEG), innihaldsefni bóluefnis, er einnig talið vera þáttur í bráðaofnæmisviðbrögðum við Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 bóluefninu [126]. Vegna útsetningar fyrir algengum hlutum sem innihalda PEG, eru menn næmir fyrir þróun and-PEG mótefna, sem gæti leitt til aukinnar ofnæmisviðbragða eftir síðari bólusetningu [127]. Auk þess hafa rannsóknir á undirbráðri skjaldkirtilsbólgu eftir sáningu og ofvirkni skjaldkirtils eftir sáningu gefið til kynna að þættir LNP-skeljarins geti leitt til sjálfsofnæmis/bólguheilkennis af völdum hjálparefna (ASIA) heilkennis, eins og sýnt er í rannsóknum á ofvirkni skjaldkirtils eftir sáningu [128 ] og undirbráð skjaldkirtilsbólga eftir sáningu [129]. Sýnt hefur verið fram á að ChaAdOx1 (raðbrigða adenovirus bóluefnisframbjóðanda AstraZeneca gegn SARS-CoV-2) örvar heilafrumur til að búa til COVID-19 toppprótein, sem geta kallað fram ónæmissvörun gegn heilafrumum eða framkallað toppprótein segamyndun. Þetta gæti hjálpað til við að útskýra undarlegt atvik banvæns blóðsega í bláæðum í heila (CVST) sem tengist COVID-19 bóluefnum byggt á veiruferjum [130,131].

Niðurstaðan er sú að allar ofangreindar aðferðir hafa verið fengnar úr rannsóknarrannsóknum og safnað klínísk gögn afnema ekki alheimsnotkun bóluefna gegn SARS-CoV-2, þar sem þau eru sjaldgæf og hafa takmarkaða áhyggjur. Kostir bólusetningar eru yfirgnæfandi meiri en skaðleg áhrif á takmarkaðan mælikvarða.

4. Ónæmissvörun við SARS-CoV-2 sýkingu

4.1. COVID-19-myndaði ónæmi hjá nýburum fyrir unglingum

Meirihluti barna með COVID-19 hefur lítil eða jafnvel engin einkenni, en sum geta verið með alvarleg eða langvinn einkenni (langur COVID), en þá getur bólusetning verið gagnleg [116]. Mikilvægt er að hafa í huga að börn á aldrinum 10–14 ára eru síður næm fyrir SARS-CoV-2 sýkingu en fullorðnir [3,5,101–104]. Til að ná háum bólusetningum fram á unglingsár og til að efla ónæmi hjarða hefur nýlega verið stungið upp á COVID-19 bólusetningu barna, sem hefst við fimm mánaða aldur [82,83,117–119].

Upphafleg varnarlína gegn SARS-CoV-2 frumsýkingu hjá börnum er meðfædd ónæmi [132]. Þó að andstæð viðbrögð eigi sér stað við vægan sjúkdóm, minnkar interferónsvörun (IFN) í alvarlegum tilvikum með mikilli bólgusvörun [133]. Sýnt hefur verið fram á að börn með bæði alvarlegan og vægan COVID-19 sjúkdóm hjá börnum hafa mikið magn af bólgueyðandi frumudrepum [134–137]. Þessi niðurstaða gæti tengst hugsanlegu framlagi áður áunnins meðfædds ónæmis barna [138,139]. Svipaðir eiginleikar sem fela í sér virkjun mismunandi frumna, eins og einfruma og tannfrumur (DC), auk stuttrar lækkunar á styrk eitilfrumna, einfruma, DC og NK frumna, hafa sést eftir upphaf COVID{{9} } einkenni bæði hjá börnum og fullorðnum [138,140]. Í samanburði við COVID-19 fyrir fullorðna er virkjun daufkyrninga minni í COVID-19 tilfellum hjá börnum, sem getur dregið úr vefjaskemmdum og bólgu [141]. Hátt hlutfall eitilfrumna í blóðrás hjá heilbrigðum ungum, þvert á móti, getur gert þeim kleift að stjórna veikindum betur [142]. Meðfædda ónæmiskerfið gegnir stóru hlutverki í fyrstu stjórnun á afritun SARS-CoV-2 við frumsýkingu [132].

Minnkuð upphafsinterferon (IFN) svörun, fylgt eftir af óheftri og viðvarandi bólgu, er einkennandi fyrir alvarlega sjúkdóma [133]. Lykilspurningin er hvort börn hafi öflugra meðfædda ónæmissvörun, sem getur hindrað veiruafritun á skilvirkari hátt, eða hvort þau fái vægari bólgusvörun sem leiðir til færri og vægari einkenna. Almennt séð er cýtókínmagn lægra hjá börnum [134] og bólgusýtókín eru til staðar í lægri magni hjá börnum með bráða öndunarerfiðleikaheilkenni en hjá fullorðnum (tafla 3) [143].

Börn með COVID-19 voru áður sögð hafa klínískar vísbendingar um bólgu sem voru annað hvort ógreinanlegar eða hóflegar [144–147]. Síðari rannsóknir á börnum og fullorðnum á sjúkrahúsi fundu hins vegar sambærilegt eða hærra kerfisbundið cýtókínmagn [148]. Að auki hafa bæði börn með vægan sjúkdóm [138] og þau sem eru með alvarleg tilfelli af COVID-19 [135-137] hjá börnum sýnt marktækt magn bólgusýtókína. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að börn, öfugt við fullorðna, hafa sterkari meðfædda ónæmissvörun í nefi, þar með talið hærra magn af IFN- og IFN-. Samkvæmt þessari rannsókn geta börn sýnt sterkari veirueyðandi svörun á fyrstu stigum á slímhúðinni [148]. Vörn barna gegn COVID-19-tengdum sjúkdómum gæti verið aðstoðuð með öflugum og áhrifaríkum IFN-viðbrögðum [149]. Þetta ástand getur einnig verið undir áhrifum af hugsanlegri virkni þjálfaðs meðfædds ónæmis til að koma í veg fyrir SARS-CoV-2 sýkingu hjá börnum sem hafa komið til vegna fyrri bólusetninga eða tíðra sýkinga [139].

Greining á ónæmisfrumum í útlægum blóði á fyrstu stigum einkenna hjá börnum og fullorðnum hefur leitt í ljós svipaða eiginleika, þar á meðal virkjun einfrumna og tannfruma (DCs) og um stundarsakir lægri fjölda eitilfrumna, einfrumna, DCs og NK frumna [138,140]. Daufkyrninga virðist vera minna virk í ungum COVID-19 tilvikum en í fullorðnum tilfellum, sem getur dregið úr vefjaskemmdum og bólgu [48]. Að auki hafa börn fleiri eitilfrumur í blóðrás en fullorðnir, sem getur hjálpað til við sjúkdómsstjórnun [142]. Hjá börnum geta þessar frumur safnast fyrr og í meira magni á sýkingarstað en hjá fullorðnum. (Tafla 4).

Það er nú vel viðurkennt að börn geta komið upp öflugri hlutleysandi mótefnasvörun við SARS-CoV-2 [150–153]. Fyrstu skýrslur úr litlum hóprannsóknum á börnum hafa sýnt minni hlutleysandi virkni í sermi samanborið við fullorðna [148.154], sem og minni mótefnasvörun við topppróteininu [154]. Að auki hefur það verið tekið fram að, óháð alvarleika sjúkdómsins, hafa börn lægra magn af SARS-CoV-2 mótefnum, með verulega hærra hlutfalli þessara mótefna sem miða að óskipulögðum veirupróteinum [155]. Hjá börnum og fullorðnum með vægan COVID-19 hafa frekari rannsóknir leitt í ljós sambærilegan virkni mótefnasniðs, þar á meðal átfrumur og komplement-virkjandi IgG [151,156]. Að auki, samanborið við fullorðna, sýna börn hraðari upphaf mótefnasvörunar við viðtakabindandi léninu (RBD) og hraðari tilkomu B-frumnaafrits í útlægum blóði. Hraðari svörun B-frumna barna við SARS-CoV-2 gæti hjálpað þeim að halda vírusnum betur í skefjum og draga úr einkennum. Magn barna af hlutleysandi mótefnum og mótefnaseytandi B-frumum sýnir öfugt samband við veiruálag sjö dögum eftir upphaf einkenna (Mynd 3) [157].

Að auki eru meiri langvarandi mótefnasvörun og magn líkamsstökkbreytinga í minni B frumum tengd hraðari bata frá einkennum COVID-19 hjá fullorðnum [158]. Börn hafa lægra magn af and-SARS-CoV-2 IgG sex mánuðum eftir sýkingu en sýktir foreldrar þeirra á sama tíma [159]. Eftir miðlungsmikla eða einkennalausa sýkingu hafa nokkrar rannsóknir á börnum og unglingum leitt í ljós öflug og langvarandi mótefnasvörun við SARS-CoV-2 [160]. Hvað varðar frumumiðlað ónæmi hefur aðeins lítill fjöldi greina lýst minnkaðri eða sambærilegu magni SARS-CoV-2-sértækra T-frumna í börnum (tafla 5) [36,63,71,148,161].

Niðurstaðan er sú að umfang og alvarleiki COVID-19 sýkingar hjá einstaklingi gæti verið háð þróun veirueyðandi IFN svörunar af tegund I snemma eftir sýkingu. Hjá einstaklingum með alvarlega COVID-19 sýkingu hefur einnig komið í ljós að fjöldi sjálfsmótefna gegn IFN-I eykst hlutfallslega með aldrinum. Þess vegna er ráðlagt að meðhöndla börn með APS-1 sem hafa verið útsett fyrir SARS-CoV-2 með því að fjarlægja hlutleysandi and-IFN-I sjálfsmótefni með plasmaskiptum. Alvarleg COVID-19 vandamál stafa af snemmtækum IFN-I og/eða IFN-III svörum sem takmarki ekki SARS-CoV-2 afritun. Tilvik alvarlegrar COVID-19 lungnabólgu hjá börnum og ungmennum stafar af erfðafræðilegum breytingum á tegund I IFN geninu. Ennfremur sýnir munurinn á samsetningu ónæmisfrumna í vefjum barna og fullorðinna og grunnlínu veirueyðandi genatjáningu í þekjufrumum að veirueyðandi svörun barna er mun öflugri.

4.2. Klínískar upplýsingar varðandi COVID-19 hjá börnum

Samkvæmt fyrri rannsóknum eru fullorðnir, sérstaklega aldraðir, líklegri til að fá SARS-CoV-2. Allir, jafnvel ungabörn, geta fengið þennan sjúkdóm [162,163]. Börn með COVID-19 eru 6,7 ára að meðaltali (bil: 1 dagur til 15 ára), samkvæmt skýrslum [164]. SARS-CoV-2 sýking er sjaldgæfari hjá börnum á aldrinum 10 til 14 ára [12]. Börn virðast upplifa COVID-19 einkenni lúmskari en fullorðnir. Jafnvel þó að 69 prósent sýktra fullorðinna hafi klínískar ábendingar, hafa aðeins um það bil 21 prósent barna augljós einkenni [165].

Algengustu einkenni sýkingar í efri öndunarvegi hjá börnum eru hiti og hósti. Hiti getur verið allt frá lágum til alvarlegs. Öndunaróþægindi, særindi í hálsi, nefrennsli eða stíflað nef, máttleysi, vöðvaverkir og höfuðverkur eru önnur klínísk einkenni. Ennfremur hefur verið greint frá vandamálum í meltingarvegi, svo sem niðurgangi, uppköstum og ógleði [166-168]. Vegna minni veiruálags eru börn einnig minna smitandi; engu að síður, þegar þeir ná 15 ára aldri, nálgast smitandi þeirra smit hjá fullorðnum.

Börn eru síður næm fyrir COVID-19 vegna þess hversu oft þau fá veirusýkingar í öndunarvegi og hugsanlega nýlega útsetningu þeirra fyrir einum af öðrum helstu kórónavírusstofnum. Vörn gegn angíótensínumbreytandi ensímum (ACE2) hjá börnum með mikið magn af COVID-19 getur leitt til minna alvarlegra veikinda [91,92]. Alvarlegt COVID-19 getur komið fram hjá börnum með undirliggjandi langvarandi sjúkdóma, svo sem ónæmisbrest, blóðsjúkdóma eða krabbameinssjúkdóma og astma, vegna viðvarandi kerfisbólgu [77,169].

Einkenni alvarlegs COVID-19 er ofviðbrögð ónæmiskerfisins. Við fyrstu ónæmissvörun við veirusýkingum myndast interferón af tegund I (IFN). IFN stuðlar að niðurbroti RNA innan frumu og brotthvarfi veira, stuðlar að viðgerð vefja og kemur af stað langvarandi aðlögunarónæmissvörun. Gert er ráð fyrir að seinkunin á losun IFN af tegund I sé undirrót versnandi veirueftirlits og ofurbólgu í alvarlegum COVID-19 tilfellum [170–172]. Jafnframt má sjá að fólk með alvarlega sjúkdóma býr til cýtókín óreglulega og á stjórnlausan hátt sem eykur einkenni þess og ástand. Bólgan af völdum cýtókínsstorms sem dregur úr lungnaæða- og lungnaþröskuldi leiðir til þykknunar á millivefsblöðruhálskirtli, æðaleka, lungnatrefjun og dauða [170-172].

4.3. Alvarleg COVID-19 ónæmissjúkdómafræði hjá börnum og fullorðnum

4.3.1. Virkni meðfæddrar ónæmis

Hjá fullorðnum með alvarlegt COVID-19 er meðfædda ónæmiskerfið ofvirkt en óvirkt og aðlögunarónæmiskerfið er bælt [173]. Þetta getur leitt til bilunar margra líffæra, alvarlegra ónæmismiðlaðra lungnaskaða og óheftrar framleiðslu á bólgueyðandi frumuvaka (myndir 1 og 2) [173]. Hár styrkur daufkyrninga og einfruma í blóðrás er til staðar í alvarlegum COVID-19 tilvikum fullorðinna. Bólgusýtókín eru losuð af klassískum (CD14 plús CD16 plús ) og millistigs (CD14 plús CD16 plús ) monocytum í alvarlegum COVID-19 tilfellum [173]. Þessar virkjaðar meðfæddu frumur eru afar sjaldgæfar hjá sjúklingum með væga sjúkdóma eða einkennalausa sjúklinga. Óklassískar einfrumur (CD14-CD16 plús), sem hafa bólgueyðandi eiginleika og gegna hlutverki við að viðhalda heilleika æðaþels, eru sjaldgæfari í alvarlegum fullorðnum COVID-19 tilvikum [173,174].

Neutrophil extracellular gildrur (NETS), sem eru búnar til af virkum daufkyrningum, „gildra“ sýktar frumur og bakteríur. Þessi NET geta einnig kynt undir storknunarfallinu. Þannig hafa míkróæðakvillar og segamyndun sem sést í COVID-19 sýkingu verið tengd við NETS [174]. Börn með PIMS-TS gangast undir æðaþelsfrumudauða og örsegamyndun, sérstaklega í húðskemmdum [175]. Undirliggjandi öræða- og segamyndunarorsök bólgufjölkerfisheilkennis barna, sem er tímabundið tengt SARS-CoV-2 og alvarlegum fullorðnum COVID-19, gæti verið sambærileg.

Í COVID-19 er styrkur NK-frumna stöðugt að minnka, en þetta er augljósara hjá einstaklingum með alvarlegan sjúkdóm [173]. Samkvæmt einni rannsókn [176] höfðu COVID-19 sjúklingar á gjörgæsludeildum færri perforín-framleiðandi NK frumur en sjúklingar sem ekki voru á gjörgæsludeild. Í alvarlegum veikindum eru NK frumur ekki aðeins minna starfhæfar heldur einnig færri. Hins vegar er NK frumufjöldi varðveittur í COVID-19 tilfellum hjá börnum. Svipuð fækkun NK-frumna og óklassískra einfruma hefur fundist hjá börnum með PIMS-TS [177].

Eftir dæmigerðar sýkingar og/eða bólusetningar í æsku eru meðfæddar ónæmisfrumur virka endurforritaðar, sem gerir kleift að þróa minnisfrumur sem líkjast aðlagandi ónæmiskerfinu, og þetta leiðir til þjálfaðs ónæmis hjá börnum [178-180]. APC, eins og DC, eru bæld af SARS-CoV-2, sem kemur óbeint í veg fyrir að T frumur virki og virki [174]. DCs framleiða interferon (IFN) I og III, sem eru öflug veirueyðandi frumuefni sem eru mikilvæg í upphafsstigum veirusýkinga. IFN bæling, áhrifaríkasta veiruvarnarkerfi hýsilsins, gerir SARS-CoV-2 kleift að komast framhjá ónæmiskerfinu [177].

4.3.2. Hlutverk aðlögunarónæmis

Farsímahlutirnir

Eitilfæð og hátt hlutfall daufkyrninga og eitilfrumna kemur fram í alvarlegum tilfellum af COVID-19 hjá fullorðnum-19 en er sjaldgæft hjá börnum [181.182]. Fullorðnir hafa minnkað gildi CD4 plús og CD8 plús frumrauðra og minni T eitilfrumna [183]. Hins vegar, á meðan þetta er ósnortið hjá börnum COVID-19, minnkar eitilfrumumagn í PIMS-TS [177.180].

Fullorðnir COVID-19 sjúklingar eru með óeðlilega mikinn fjölda CD8 plús T eitilfrumna [183]. Að auki sýna þeir sem eru með meðalsjúkdóma hærri SARS-CoV-2- sértæka T-frumu svörun samanborið við þá sem eru með alvarlega sjúkdóma. Þetta sýnir hvernig ósnortið aðlögunarónæmi er tengt betri sjúkdómsstjórnun og bata [174,183].

T-frumur frá einstaklingum með alvarlegan COVID-19 hafa meiri tjáningu frumuþreytu og hamlandi vísbendingar um forritaðan frumudauða, svo sem PD-1, LAG-3, T-frumu immúnóglóbúlín og mucin-lén sem inniheldur -3 (TIM3) [174,182]. Þreyting T-frumna er tengd lægri frammistöðu áhrifavalda, sem gefur til kynna að húmorssvörun hafi áhrif á bæði virkni og megindlega hlið frumuónæmis [174,183,183].

Hið húmoríska svar

Fullorðnir COVID-19 sjúklingar þróa hlutleysandi mótefni gegn toppglýkópróteininu (S), sem eru til staðar í meirihluta einstaklinga á batavegi [174]. Þessir sjúklingar eru með hærri plasmafrumufjölda en lægri heildarfjölda B-frumna [173]. IgG og IgA gildi hækka um stutta stund hjá fullorðnum sem eru einkennalausir eða aðeins vægast sagt veikir [173]. Fólk með alvarlega COVID-19 hefur viðvarandi hátt IgG og IgA gildi. Sterkari styrkur IgG og IgA, sérstaklega í daufkyrningum sem tjá yfirborðs Fc viðtaka, getur einnig viðhaldið meðfæddri frumuvirkni, sem gæti verið í tengslum við sterkari hlutleysandi mótefni [184,185]. Snemma hækkun á IgM gildum sást hjá einkennalausum, vægum og alvarlegum sjúklingum [173]. Sýnt hefur verið fram á að COVID-19 tilfelli hjá börnum hafa IgM hækkun á fyrstu stigum, viðvarandi IgG gildi og lækkandi IgA gildi [173.174].

Á hinn bóginn virkja IgG og IgA SARS-CoV-2 ónæmisflétturnar einnig komplementkerfið í gegnum MBL og klassíska brautina sem hluta af húmorsónæmi. MAC-fléttur (C5b-9) greina frumur eftir complement virkjun, sem stuðlar að átfrumumyndun og myndun NETS [174].

Aftur á móti skortir börn með PIM-TS IgM [184]. Frekari vísbendingar um að PIMS-TS sé klínískt ástand sem kemur fram vikum eftir að bráða sýkingin hefur fundist hjá þessum börnum og koma fram með SARS-CoV-2 PCR niðurstöðum, sem voru neikvæðar [184]. Börn með PIMS-TS eru líklegri til að virkjun einocyta og langvarandi ofbólguvirkni vegna mikils IgG magns þeirra og langvarandi Fc viðtaka bindandi getu [185].

4.3.3. Anamnesísk svör við SARS-CoV-2

Framgangur alvarlegs fullorðins COVID-19 er frekar hægfara (þ.e. 19 dögum eftir upphaf einkenna í banvænum tilfellum) [186.187], sem sýnir að verndarhlutverk B- og T-minni frumna þarf daga til að þróast [187 ]. Veirusértækt minni CD4 plús og CD8 plús T frumuviðbrögð haldast virk í að minnsta kosti sex mánuði, en veirusértæk mótefnasvörun minnkar eftir þriggja mánaða sýkingu [188]. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að svörun B-minnisfrumna við SARS-CoV-2 myndast á milli 1,3 og 6,2 mánuðum eftir sýkingu, sem samsvarar þrávirkni veirumótefnavaka í enterocyte [189]. Ónæmissveifla getur einnig gert einstaklinga tilhneigingu til árangurslausrar veiruúthreinsunar og þar með flýtt fyrir þróun COVID-19.

Ónæmissvörun sem myndast fljótt eftir að sýkingin hefur leyst eru ekki spáð fyrir um langtímaminni fullorðinna [189]. Þetta er vegna þess að 28 prósent til 50 prósent fólks sem ekki hefur áður verið útsett fyrir SARS-CoV-2 sýkingu sýna krosshvarfandi T-frumur sem líklega voru framleiddar til að bregðast við öðrum meðlimum kransæðaveirunnar, eins og kvefkórónuveirunni HCoV -OC43, HCoV-HKU1 og HCoV-229E [190]. Börn geta myndað krossverndandi mótefni gegn SARS-CoV-2 vegna sýkingar af árstíðabundnum kransæðaveirum (Mynd 4) [174,178–180].

4.3.4. Cytokine Storm

Hjá fullorðnum með alvarlega og lífshættulega COVID-19 hefst ofurbólgusvörun (þ.e. frumustormur) á annarri viku sýkingar. Sjúklingar geta þjáðst af bráðu öndunarerfiðleikaheilkenni (ARDS), fjöllíffærabilun og dreifðri intravascular storknun (DIC) vegna nærveru hækkaðs magns bólgueyðandi frumudrepna í blóðrásinni [191,192]. Í ARDS, lungnaíferð af átfrumum og daufkyrningum kemur af stað frumustormnum [191,192]. Þessar meðfæddu ónæmisfrumur mynda öflug bólgusýtókín eins og IL-6, IL-12, IL-10 og TNF-. Aðrar rannsóknir hafa sýnt fram á hækkuð magn IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 og granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) [193,194]. Lítið er á hækkuð magn IL-6, IL-10 og C-reactive protein (CRP) sem forspár [193,194]. Að auki tengist eitilfæð, hækkuð ferritín og D-dímer gildi alvarleika sjúkdómsins hjá fullorðnum sem eru sýktir af COVID-19 [192].

Snið cýtókína framleitt af börnum og fullorðnum sem smitast af SARS-CoV-2 eru mismunandi [177,184,190,194]. Meirihluti þeirra er í meginatriðum óbreyttur í alvarlegum/PIMS-TS og það eru miðlungs tilvik hjá börnum miðað við hækkuð gildi þeirra hjá fullorðnum, þrátt fyrir samkvæmni í einkennalausum tilfellum (tafla 6).

4.3.5. PIMS-TS í alvarlegu COVID-19 barna-19

Tilfelli hjá börnum sem líkjast Kawasaki-veikinni, eftirsmitandi bólga í meðalstórum slagæðum, svo sem kransæðum, voru greind í apríl 2020 [196–199]. Í samanburði við fyrri ár jókst tíðni þessara tilvika verulega. Ónæmisfræðilegar rannsóknir bentu til ofurbólguástands, aðgreint frá bæði Kawasaki-veikinni og frumustormnum sem sást í alvarlegum, bráðri COVID-19 [200,201]. Ástandið er nú nefnt fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum, MIS-C (og hjá fullorðnum, MIS-A af US Centers for Disease Control (CDC) og WHO, eða bólgufjölkerfisheilkenni barna sem er tímabundið tengt SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) af UK Royal College of Peediatrics and Child Health (RCPCH)). Þetta er sjaldgæft ástand sem kemur fram hjá börnum og ungum fullorðnum 1–2 mánuðum eftir SARS-CoV-2 sýkingu og er oft einkennalaus eða einkennalaus. Þessi sjúkdómur líkist eitrað lostheilkenni og er meðhöndlaður með barksterum og immúnóglóbúlínum [202]. Í vissum tilfellum eru ónæmisbælandi lyf, eins og IL-1RA og and-TNF, notuð. Heilkennið einkennist af sjálfsmótefnum sem miða á fjölbreytta vefjamótefnavaka [200,203,204] á prótein hátt [205].

Til að útskýra hina víðtæku ónæmisfræðilegu virkjun og röskun hefur verið sýnt fram á að ofurmótefnavakasvæði í SARS-CoV-2 toppprótíninu getur tengst, þvertekið og virkjað T-frumur með sérstökum T-frumuviðtökum (TCR), sem veldur í myndun keðja [202,206–209]. Til að framkalla MIS-C gæti verið þörf á öðrum sýkla sem bera ofurmótefnavaka til viðbótar við SARS-CoV-2 sýkingu. Þessir sýklar eru líklega bundnir við börn og unglinga. Þessi kenning gæti útskýrt hvers vegna MIS-C er sjaldgæft meðal aldraðra. Að öðrum kosti er upphafsónæmissvörun sem SARS-CoV-2 kallar fram mismunandi eftir börnum og fullorðnum (sjá hér að ofan, kafla 1), sem skapar því nauðsynleg skilyrði fyrir MIS-C sem er miðlað með ofurmótefnavaka í þessum einstaklingum til að auka ónæmiskerfið. svar. Þetta er enn frekar styrkt af þeirri staðreynd að MIS-C kemur seinna fram en aðrir ofurmótefnavaka-miðlaðir sjúkdómar.

Að auki getur MIS-C krafist erfðafræðilegs þáttar til að þróast [210], þar á meðal tilvist HLA-flokks I gena [209]. Þörmum, frekar en slímhúð í öndunarvegi, er uppspretta ofurmótefnavaka í MIS-C [211], sem gefur aðra skýringu á seinkun á þróun MIS-C. Mögulegar skýringar eru meðal annars langvarandi veirulosun í þörmum barna, hugsanlega umfram það hjá fullorðnum, og truflun á heilleika þarmaþröskuldar hjá MIS-C sjúklingum [211]. Þetta er staðfest af þeirri staðreynd að meirihluti barna með MIS-C er með einkenni í þörmum og endalausri æðabólgu [212]. Hjá erfðafræðilega næmu fólki getur SARS-CoV-2 vírusinn valdið staðbundinni virkjun T-frumna sem miðlar ofurmótefnavaka og bólgu, tapi á þörmum í þörmum og losun ofurmótefnavaka í blóðrásina meira hjá börnum en fullorðnum. Þessar breytur geta gert grein fyrir almennri ofbólgusvörun sem sést hjá börnum og unglingum með MIS-C. Tveir þriðju hlutar barna með alvarlegan COVID-19 sjúkdóm eru fyrir áhrifum af PIMS-TS [212]. Síðarnefnda heilkennið einkennist af breitt svið klínískra einkenna og mismunandi alvarleika sjúkdómsins, þar á meðal lost, fjöllíffærabilun, vanstarfsemi vinstri slegils og kransæðasjúkdóma [213]. Stundum er undirliggjandi cýtókínstormur í PIMS-TS vísað til sem átfrumnavirkjunarheilkenni (MAS) [184,213].

Ennfremur kom í ljós að börn með PIMS-TS hafa hærra magn af IL-6, IFN-, TNF- og CXCL10 (chemokine "CXC mótíf" bindill) en börn með bráðan COVID-19 [186 ]. Fullorðnir með COVID-19 sýkingu hafa mikið magn af efnafræðilegum CXCL10 (einnig þekkt sem Interferon gamma-framkallað prótein 10), CXCL8 og CCL2 (CC chemokine bindill, einnig þekktur sem monocyte chemoattractant protein-1) [ 194]. Aðrar rannsóknir hafa hins vegar sýnt fram á að magn IL-6, IFN- og TNF í COVID-19 hjá börnum hafi verið stöðugt og óbreytt [181]. Svipað og hjá sjúklingum með alvarlega fullorðna COVID-19 sýndu sjúklingar með PIMS-TS há CRP, ferritín og D-dimer gildi, sem gefur til kynna bólgueiginleika undirliggjandi sjúkdóms [214]. Þessar niðurstöður sýna að ónæmissvörun og lífmerkjagildi fólks með alvarlegan COVID-19 og PIMS-TS eru að mestu sambærileg. Líffæraskemmdir af völdum þessara kvilla eru nokkuð einstakar. PIMS-TS virðist ekki vera bein afleiðing af SARS-CoV-2 sýkingu, heldur afleiðing ónæmisfræðilegra breytinga sem myndast af SARS-CoV-2 í hýsilnum [215]. PIMS-TS-sjúklingar komu vikum eftir hámarki fyrstu bylgju COVID-19 og meirihluti barnanna sem voru á staðnum voru SARS-CoV-2 PCR-neikvæð og IgG-jákvæð [213.214]. Aftur á móti geta fullorðnir COVID-19 sjúklingar verið PCR-jákvæðir eftir því sem sjúkdómurinn þróast.

4.4. Orkuúthlutunarsjónarmið varðandi COVID-19 hjá börnum

Líkamsþroski er verulegur lífeðlisfræðilegur munur á börnum og fullorðnum. Menn eru fæddir vanþróaðir og hjálparlausir; þess vegna er mikil þróunarþörf til að hvetja til snemmvaxtar [216]. Þar af leiðandi kemur orkuúthlutun í jafnvægi milli nauðsynjar á milli ónæmissvörunar og þroska, og er hinu síðarnefnda í vil þar til sýkillinn er alvarleg ógn við líf og hæfni barnsins [216]. Sjúkdómsþol er ónæmisvarnarkerfi sem er notað þegar ónæmissvörun við sýkla er skaðlegri en sýkingin sjálf [216]. Ákvörðunin um að berjast gegn eða þola tiltekna veiru er líkleg til að vera önnur hjá ungum sem eru að þroskast en hjá fullorðnum. Það er tilgáta að unglingar séu líklegri til að taka upp sjúkdómsþol til að lágmarka kerfisbundna bólgusvörun þegar það er mögulegt. Orkuþörf barna á aldrinum 0–20 ára minnkar stöðugt, þar sem strákar þurfa aðeins meiri orku en stelpur. Af öllum ferlum ónæmiskerfisins er kerfisbundin bólgusvörun sú dýrasta og veldur oft þyngdartapi hjá börnum meðan á veiruköstum stendur sem einkennast af hita, vöðvaverkjum og öðrum einkennum almennrar bólgu. Við SARS-CoV-2 sýkingu sést mesta tíðni einkennalauss COVID-19 hjá börnum með mesta orkuþörf [217].

Miðlungs og einkennalaus COVID-19 sýking hjá börnum tengist sermisbreytingu, myndun hlutleysandi mótefna og sértækra T-frumna, en ekki kerfisbundinni bólgu eða virkjun T-frumna viðstaddra. Í ljósi þess að T-frumumiðluð svör skipta sköpum fyrir veiruúthreinsun, er sanngjarnt að gera ráð fyrir að lægri virkjun T-frumna viðstaddra og vægari kerfisbundin bólgusvörun geti aukið líkurnar á þrálátri veiru. Nýleg skýrsla gaf til kynna að einkennalaus börn sem sýkt eru af SARS-CoV-2 hafi svipaða aðlögunarhæfni T og/eða B frumu svörun en lægri cýtókínsvörun [218].

Ef börn og unglingar eru líklegri til að velja sjúkdómsþol fram yfir sjúkdómsþol vegna orkuúthlutunar til vaxtar, getur það skýrt hvers vegna MIS-C er algengast hjá börnum og unglingum. Alla æsku hafa drengir aðeins meiri orkuþörf en stúlkur, sem samkvæmt orkuúthlutunartilgátunni sem lýst er hér ætti að þýða meiri tilhneigingu til sjúkdómsþols og tíðari vægra eða einkennalausra sjúkdóma hjá drengjum [202,210].

5. Lokaónæmisfræðilegar athugasemdir

Sýking af SARS-CoV-2 hjá börnum og öldruðum kemur fram á mismunandi hátt og fer að mestu eftir ónæmissvöruninni. Skilningur á sérstökum eiginleikum ónæmiskerfis barna og unglinga getur hjálpað til við hönnun á áhrifaríkum og skilvirkum aðferðum til að stjórna sjúkdómum, koma í veg fyrir og meðhöndla. Einnig gæti verið hægt að átta sig betur á öðrum sjúkdómum sem varða ónæmiskerfið, þrátt fyrir mismunandi einkenni á aldursbilinu. Þar sem SARS-CoV-2 er nýr dýrasjúkdómssjúkdómur, er ekkert ónæmi fyrir hendi; þar af leiðandi er allt mannkynið næmt fyrir sýkingu og þróun COVID-19 sjúkdóms. Öll börn eru næm fyrir SARS-CoV-2 sýkingu, en langflest tilvik barna eru væg; alvarlegur COVID-19 sjúkdómur er sjaldgæfur hjá börnum samanborið við fullorðna [219]. Lítil tjáning ACE2 viðtaka barna getur stuðlað að hlutfallslegu viðnámi þeirra [13,14,88-92]. Hins vegar getur meðfædd ónæmiskerfi barna verið lykillinn að því að skilja SARS-CoV-2 viðnám og varnarleysi. Að auki stuðla endurteknar sýkingar sem eiga sér stað á fyrstu árum ævinnar að stofnun T- og B-minnisfrumna sem hindra endursýkingu eða sjúkdómsþróun frá algengum sýkingum [220].

Í flestum tilfellum COVID-19 nær veirumagnið hámarki á fyrstu viku sýkingar og sjúklingar mynda aðal ónæmissvörun sín á milli 10. og 14. daga, fylgt eftir með úthreinsun vírusa, sem miðlað er af mótefnum með mikla sækni og T frumur. Svörun barnalegra B-frumna við hverri nýrri sýkingu eða bóluefni kemur fram með viðbrögðum kímstöðva og tekur tvær vikur [221]. Ónæmiskerfi barna er í stakk búið til að bregðast við öllum sjúkdómum, þar á meðal SARS-CoV-2, byggt á þremur þáttum. Í fyrsta lagi gegna náttúruleg mótefni mikilvægu hlutverki á fyrstu stigum sýkingar [222]. Þessi mótefni eru aðallega af IgM ísógerðinni, framleidd óháð fyrri útsetningu fyrir mótefnavaka og hafa breitt svið af hvarfvirkni og breytilegri sækni. Þeir geta takmarkað sýkinguna í þær tvær vikur sem þarf til að framleiða hásækni mótefni og minni B frumur (MBC), sem útrýma vírusnum og kemur í veg fyrir endursýkingu [223]. Skipt MBC mynda mótefni með mikilli sækni [223].

Í öðru lagi geta ungmenni hratt búið til náttúruleg mótefni með víðtæka viðbrögð sem hafa ekki enn verið valin og breytt með ónæmissvörun við algengum umhverfissýkingum. Þetta er hægt að ná með samvinnu CD27dim og CD27bright MBCs til að framleiða mótefnavaka-sértæk mótefni eða IgM (meðfædd) mótefni, í sömu röð [224].

Í þriðja lagi, hjá ungbörnum og börnum, eru meirihluti MBCs CD27 sljór, sem gerir þau mjög aðlögunarhæf að nýjum mótefnavaka. Aftur á móti, hjá öldruðum, eru meirihluti MBCs CD27bright og geta ekki lagað sig að nýjum mótefnavaka. Cýtókínseyting er önnur hlutverk B-frumna. B-frumur nýbura, virkjaðar B-frumur og IgA plasmablastar losa öflugt bólgueyðandi cýtókín IL-10 [225]. Þar af leiðandi getur ónæmissvörun hjá börnum haft þann tvíþætta tilgang að veita vernd og lækka vefjaskemmdir af völdum ónæmiskerfis, sérstaklega í lungum.

Framlög höfunda:

Hugtakavæðing, ZAA; skrif — upphafleg drög að undirbúningi, ZAA; skrift — Ágrip og 1. hluti, SMA-B.; skrift—kafli 2, HA; skrif - Kafli 3, NSA-S.; skrift—kafli 4, AAA; ritun—kafli 5, AZA; tilvísanir, endurskoðun og klippingu, ZAA Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun:

Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:

Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki:

Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna:

Á ekki við.

Hagsmunaárekstrar:

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Frenck, R.; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman, S.; Spearmanet, P. Warp útbreiðslu kransæðaveirusjúkdóms 2019 (COVID-19) bóluefni: Hvers vegna eru börn föst í hlutlausum? Clin. Smitast. Dis. 2020, 73, 336–340. [Krossvísun]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) hjá börnum. Fáanlegt á netinu: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-yfirlit (sótt 10. febrúar 2022).

3. Starfsfólk Mayo Clinic. COVID-19 hjá börnum og börnum. Aðgengilegt á netinu: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (skoðað 7. júlí 2022).

4. Peppers, B. Hvers vegna bóluefnisskammtar eru mismunandi fyrir börn, börn, unglinga og fullorðna - Ónæmisfræðingur útskýrir hvernig ónæmiskerfið þitt breytist þegar þú þroskast. Samtalið.

5. Elahi, SH Ónæmiskerfi nýbura og barna og COVID-19: Hlutdrægt ónæmisþol gegn ónæmisstefnu. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Chiu, CH SARS-CoV-2 sýking í börnum: Flutningur og klínísk einkenni. J. Formos. Med. Assoc. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; Hann, JX; Liu, L.; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; o.fl. Sérfræðingahópur í Kína um læknismeðferð vegna Covid-19. Klínísk einkenni kransæðaveirusjúkdóms 2019 í Kína. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [Krossvísun]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Skilningur á langvinnum þráðormsýkingum: Þróunarsjónarmið, núverandi tilgátur og leiðin fram á við. Alþj. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. Medzhitov, R.; Schneider, DS; Soares, þingmaður Sjúkdómsþol sem varnarstefna. Vísindi 2012, 335, 936–941. [Krossvísun]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malik, A.; Davidson, B.; Salles, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Meðfædd ónæmi nýbura og ungbarna. Framan. Immunol. 2018, 9, 1759–1778. [Krossvísun]

11. Fidel, PL, Jr.; Noverr, MC Gæti ótengt lifandi, veiklað bóluefni þjónað sem fyrirbyggjandi aðgerð til að draga úr rotþróabólgu sem tengist COVID-19 sýkingu? mBio 2020,11, e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, S.; Ertelt, JM; Kinder, M.; Jaing, TT; Zhang, X.; Xin, X.; Chaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; o.fl. Ónæmisbælandi CD71 plús rauðkornafrumur skerða vörn nýburahýsils gegn sýkingu. Náttúra 2013, 504, 158–162. [Krossvísun]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Nitsche, A. SARS-CoV-2 frumuinngangur fer eftir ACE2 og TMPRSS2 og er læst af klínískt sannaðum próteasahemli. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [Krossvísun]

14. Guo, J.; Huang, Z.; Lin, L.; Lv, J. Coronavirus sjúkdómur 2019 (COVID-19) og hjarta- og æðasjúkdómar: Sjónarmið um hugsanleg áhrif angíótensíns – umbreytandi ensímhemla/angíótensínviðtakablokka á upphaf og alvarleika kórónavírussýkinga með bráða öndunarfæraheilkenni 2. Sulta. Heart Assoc. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Áskoranir í nýbura COVID-19 sýkingu. Indian J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H.; Baker, A. Recombinant human ACE2: Acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit. Umönnun 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z.; McGoogan, JM Einkenni og mikilvægur lærdómur af kransæðaveirusjúkdómnum 2019 (COVID-19) braust út í Kína. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E.; Bucher, K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) á Ítalíu. JAMA 2020, 323, 1335. [Krossvísun]

19. Viðbragðsteymi CDC COVID-19. Coronavirus Disease 2019 in Children—Bandaríkin, 12. febrúar–2. apríl 2020. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020, 69, 422–426. [Krossvísun]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Paulsen, GC; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; o.fl. Mat á BNT162b2 Covid-19 bóluefninu hjá börnum 5 til 11 ára. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 35–46. [Krossvísun]

21. Nussbaum, C.; Gloning, A.; Pruenster, M.; Frommhold, D.; Bierschenk, S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Daufkyrninga- og æðaþelslímvirkni við fósturmyndun hjá mönnum. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [Krossvísun]

22. Filias, A.; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Átfrumuhæfni daufkyrninga og einfruma í nýburum. BMC barnalæknir. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK Langlífi T-frumu minni eftir bráða veirusýkingu. Adv. Exp. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [Krossvísun]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B.; Hallwirth, U.; Rohrmeister, K.; Hayde, M.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; o.fl. Monocyte toll-like receptor 4 tjáning og LPS-framkölluð cýtókínframleiðsla eykst við öldrun meðgöngu. Barnalæknir. Res. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G.; Byers, DM; Stadnyk, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. Hlutverk MyD88 í minnkaðri æxlisdrep þátta-alfa framleiðslu hjá nýfæddum einkjarna frumum sem svar við lípópólýsykru. Smitast. Ónæmi. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Berger, A.; Langgartner, M.; Prusa, AR; Hayde, M.; Herkner, K.; Pollak, A.; Spittler, A.; Forster-Waldl, E. Vanþroska sýkingastjórnunar hjá fyrirburum og nýburum er tengt skertri toll-eins viðtaka boðskap. J. Infect. Dis. 2007, 195, 296–302. [Krossvísun]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Mannleg nýfædd fjölbreytileg kjarna daufkyrninga sýna minnkað magn MyD88 og veiklaða p38 fosfórun sem svar við lípópólýsykru. Clin. Rannsaka. Med. 2007, 30, E44–E53. [Krossvísun]

28. Blahnik, MJ; Ramanathan, R.; Riley, CR; Minoo, P. Lipopolysaccharide-framkallað æxlisdrep þáttur-alfa og IL-10 framleiðsla af lungnaátfrumum frá fyrirburum og nýburum. Barnalæknir. Res. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Vollstedt, S.; Suter, M. Svipgerð og virkni nýbura DC. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [Krossvísun]

30. Schüller, SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L.; Dangl, A.; Diesner, SC; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber-Platter, S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; o.fl. Fyrirburar sýna breytta starfsemi og formgerð plasmacytoid dendritic frumu. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com