Hlutverk Esm-1 í nýrnasjúkdómum með sykursýki: Meira en bara lífmerki

Nýrnasjúkdómur með sykursýki(DKD), eðasykursýkis nýrnakvilla, erlamandi sjúkdómursést hjá 40% sjúklinga sem eru með sykursýki (1). Þetta er heimsfaraldur og er algengasta orsök langvinnrar nýrnasjúkdóms og nýsárs ESKD.DKDer flókinn, fjölbreytilegur sjúkdómur, með margvíslega skarast burðarvirki, lífeðlisfræðilega, blóðaflfræðilega og íFlammatory þættir, sem allir leiða til stigvaxandi lækkunar á GFR, ónæmisbælds ástands og aukinnar hættu áhjarta-og æðasjúkdómar. Hins vegar, þrátt fyrir mikilvægi þessasjúkdómsferli, þar til nýlega var staðall um aðgát til að hægja á framgangi þess í meginatriðum takmörkuð við blóðsykurshækkun, samhliða meðferð á háþrýstingi með því að nota hámarksþolna angíótensínbreytandi ensímhemla eða angíótensínviðtakablokka. Þrátt fyrir að þessi aðferð sé árangursrík hefur almennt algengi DKD haldist tiltölulega stöðugt undanfarna þrjá áratugi (þrátt fyrir framfarir í meðhöndlun fylgikvilla sykursýki almennt) og líkurnar á að enda með ESKD eru óviðunandi miklar (2,3). Þar af leiðandi hefur verið lögð mikil áhersla á að bera kennsl á undirliggjandi aðferðir sem stuðla að framgangi DKD, með það að markmiði að þróa nýjar meðferðaraðferðir. Slíkar rannsóknir hafa leitt til þess að nýjum lyfjum, eins og natríum-glúkósa samflutningshemlum-2 hemlum og sértækum viðtakablokkum fyrir óstera viðtaka, hefur verið bætt við lækningavopnabúr okkar. Aðrir umboðsmenn (e.g., endóþelínblokkar, Nrf2 örvar o.s.frv.) hafa einnig verið rannsökuð, en með misjöfnum árangri. Það er hins vegar ljóst að núverandi meðferðaraðferðir okkar eru ekki almennt eða fullkomlega árangursríkar, né lausar við skaðleg áhrif. Þess vegna heldur leitin að því að afhjúpa nýja aðferð og lækningaleg markmið áfram. Í þessu hefti afNýra360, Zhengo.fl. (4) athuga hvort æðaþels speciFIFIc sameind I (Esm-1), eða Endocan, er eitt slíkt hugsanlegt skotmark (Mynd 1).

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ CISTANCHE FYRIR CKD MEÐFERÐIR

Esm-1 er 50 kD leysanlegt próteóglýkan sem er seytt af æðaþelsfrumum nokkurra líffæra og er til staðar í litlu magni í sermi heilbrigðra einstaklinga. Magn þess er hærra í nýrum, aðallega í gaukla, sem eykur möguleikann á að það geti gegnt sérstaklega mikilvægu hlutverki við að móta gaukla og þar af leiðandi nýrnastarfsemi og skaða (5). Þrátt fyrir að Esm-1 sé venjulega tjáð í litlu magni við grunnskilyrði, er það uppstýrt af fjölmörgum bólgueyðandi frumudrepum, þar á meðal IL-1b og TNF-a, og knýr aftur á móti hvítfrumnaútflutningi með milliverkunum við ICAM{ {6}} og VCAM-1 (6). Þess vegna kemur það ekki á óvart að magn þess sé hækkað við aðstæður sem einkennast af bólgu, þar með talið nýrna- og hjarta- og æðasjúkdómum eins og háþrýstingi, langvinnri lungnabólgu, fjölblöðru.nýrnasjúkdómur, ognýrnaígræðslahöfnun. Reyndar, Yilmaz o.fl. greint frá því að hærra gildi Esm-1 í sermi finnast á langt stigi langvinnrar nýrnasjúkdóms af öllum orsökum og tengist aukinni hættu á hjarta- og æðadauða hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Styrkur Esm-1 hafði jákvæða fylgni við CKD stig og neikvæða við eGFR (7). Þessi fylgni hefur einnig verið tilkynnt hjá viðtakendumnýrnaígræðslurmeð mismikla nýrnabilun (8). Það verður hins vegar að taka fram að þó þessar rannsóknir bendi til þess að ESM-1 geti verið gagnlegt merki í langvinnri lungnaskemmdum, þá veita þær litla innsýn í framlag þess til meinalíffræði sjúkdómsferlisins eða hvernig það virkar.

Þótt yfirgnæfandi rannsókna bendi til hlutverks fyrir Esm-1, að minnsta kosti sem lífmerki fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm, er hlutverk þess í DKD miklu óljósara. Esm-1 eykst í blóðvökva hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sérstaklega þeirra sem eru með illa stjórnaða blóðsykurshækkun, er sjálfstæður áhættuþáttur fyrir vanstarfsemi æðaþels og hefur verið greint frá því að það tengist albúmínmigu (9,10). Þar að auki dró úr albúmínmigu og Esm-1 gildi (10) að fylgja leiðbeiningum American Diabetes Association. Hins vegar ólíkt öðrumnýrna- og hjarta- og æðasjúkdóma, tengslin milli Esm-1 og DKD hafa verið misvísandi (9,11), ef til vill vegna fjölda bólguþátta og annarra þátta sem eru til staðar í sykursýkis umhverfinu.

Þessi rannsókn Zheng o.fl. efla skilning okkar á hlutverki Esm-1 í DKD; það gefur sterkar vísbendingar um meinalífeðlisfræðilegt hlutverk þess, kynnir vélræna innsýn í aðgerðir þess og eykur skilning okkar á hlutverki þess sem lífmerki í DKD hjá mönnum (4). Rannsóknin er rökrétt framlenging á fyrri þeirra (5), þar sem þeir komust að því að framkalla sykursýki olli aukningu á gaukla-ESM-1 (mRNA og próteini). Lykilathugun var að það jókst minna í DBA/2 músum, sem eru næmari fyrir að þróa DKD, en í músastofni sem var ónæmari fyrir DKD (C57BL/6 músum), sem jók þannig möguleikann á að hún virkaði sem mótari , frekar en bara merki um virkni sjúkdómsins (þ.e. búist hefði verið við aukinni svörun í DKD-næmum dýrum ef það væri aðeins merki um virkni sjúkdómsins). Þessi möguleiki á að vera mótandi var studdur frekar af rannsóknum þeirra þar sem þeir sýndu fram á að ESM-1 hamlaði flutning hvítfrumna og jók íferð hvítkorna í DBA/2 músum samanborið við DKD-ónæmar mús. Þessar niðurstöður leiddu til þess að höfundar settu fram þá tilgátu að Esm-1 sé mótandi nýrnaskaða í DKD og að hlutfallslegur skortur á DBA/2 músunum hafi stuðlað að auknu næmi þeirra fyrir DKD. Þeir prófuðu þessa tilgátu með því að ákvarða hvort að bjarga Esm-1 gildum í DBA/2 sykursýkismúsum (með því að nota oftjáningaraðferðir) bætti þróun nýrnaskaða. Þeir gerðu síðan öfuga tilraun þar sem þeir slógu út Esm-1 í DKD-ónæmum músum og til að ákvarða hvort þetta myndi gera þær næmari fyrir sykursýkisskaða

Helstu niðurstöður þessarar rannsóknar gefa óhrekjanlegar vísbendingar um að Esm-1 geti mótað nýrnaskaða hjá músum með sykursýki. Oftjáning á því verndaði DBA/2 mýsnar gegn þróun albúmínmigu og eyðingu á fótfrumum í fótfrumum og breytti þannig svipgerð þeirra úr DKD-næmum músastofni í DKD-ónæman. Að slá út Esm-1 hafði öfug áhrif; það jók næmni C57BL/6 músanna fyrir DKD og breytti þeim í grundvallaratriðum í DKD-næman stofn. Þessar breytingar voru óháðar hvers kyns breytingum á blóðsykri eða líkamsþyngd og virtust þar af leiðandi vera meira tengdar niðurstreymis aðferðum nýrnaskaða. Þar sem versnandi nýrnakvilli af sykursýki tengist uppsöfnun hvítfrumna í gaukla (12), og Esm-1 gæti dregið úr útflæði hvítfrumna (13), skoðuðu höfundarnir hvort meðhöndlun á tjáningu ESM-1 breytti fjölda gauklahvítfrumna. Höfundarnir fundu öfuga fylgni á milli þéttni Esm-1 í plasma og íferð gauklahvítfrumna. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fyrri rannsókn sem sýndi að hærra magn Esm-1 tengdist fækkun CD451 gauklahvítfrumna (13). Hins vegar, oftjáning Esm-1 dró ekki stöðugt úr gauklahvítfrumum, né höfðu gauklahvítfrumur fylgni við albúmínmigu í líkani þeirra. Þannig er hlutverk Esm-1 á íferð hvítfrumna enn óljóst. Aftur á móti, þrátt fyrir ósamkvæm áhrif á hvítfrumur, benda umritarannsóknirnar til þess að Esm-1 komi í veg fyrir uppstjórnun á nokkrum interferónháðum ferlum af völdum sykursýki, og bendir því til þess að mótun bólguferla gæti enn verið fólgin í verndandi áhrifum af Esm-1.

Í síðasta setti tilrauna reyna höfundar að framreikna niðurstöður nagdýra til manna. En þversniðsgreining þeirra sýndi ekki tengsl á milli Esm-1 stiga í dreifingu og DKD. Þetta virðist vera í mótsögn við rannsóknir á nagdýrum þeirra og fyrri rannsóknum á mönnum, þar sem kom í ljós að gauklaauðgað Esm-1 er tiltölulega ábótavant hjá sjúklingum með DKD samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða (5,14). Þetta misræmi kann að hafa stafað af truflandi þáttum, mismunandi framlagi Esm-1 frá ýmsum líffærum til kerfisbundins ESM-1 stigs og stuttrar eftirfylgni. Ósamræmið sem er að finna í þessari og öðrum rannsóknum vekur áhyggjur af því að einföld mæling á kerfisbundnum Esm-1 stigum gæti ekki nægt til að útskýra staðbundin áhrif Esm-1 ágaukla örumhverfi, og myndi takmarka notagildi þess sem einfalt lífmerki. Hins vegar geta lengdarbreytingar á tjáningu þess í blóðvökva eða þvagi hjálpað til við að meta hættuna á versnun eða jafnvel þjónað sem merki um framvindu eða svörun við meðferð (eins og áður hefur verið lagt til) (10). Reyndar leggja höfundar fram bráðabirgðasönnun fyrir þessu í væntanlegum árgangi sínum sem fylgt var eftir í lengdargráðu. Þeir komust að því að lægra magn Esm-1 hjá sjúklingum með normoalbuminumiu spáði framgangi í micro- eða macroalbuminumiu. Þessir möguleikar krefjast frekari rannsóknar

Að lokum benda þessar rannsóknir til að hægt sé að bæta Esm-1 við listann yfir aðlögunaraðferðir semnýru bregðast viðtil að bregðast við fjölbreyttu skaðlegu áreiti. Það virðist virka á svipaðan hátt og heme súrefnisasakerfið, þar sem það er framkallað til að bregðast við frumuálagi eða meiðslum og byrjar síðan merkjafall sem eru verndandi í eðli sínu. Þar af leiðandi, ef tjáning þess er aukin, minnkar vefjaskaðar, en ef tjáningin er dregin, þá versna vefjaskaðar. Sömuleiðis getur hærri grunntjáning veitt aukið viðnám gegn þróun sjúkdóms, en minni grunntjáning getur leitt til aukinnar næmis fyrir honum. Þessi rannsókn hefur sýnt fram á þessi áhrif á glæsilegan hátt og hafið yfirheyrslu á þeim aðferðum sem um ræðir. Fullur skilningur á tjáningarmynstri, bæði á staðbundnu og kerfisbundnu stigi, og aðferðum sem Esm-1 beitir áhrifum sínum á meinalífeðlisfræði gaukla-örumhverfis meðan á DKD stendur er nauðsynlegur fyrir þróun hugsanlegra lækningamarkmiða. Þessi rannsókn er mikilvægt skref í þá átt.

Upplýsingar L. Juncos greinir frá því að hafa ráðgjafasamninga við AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical og Vifor Pharmaceuticals; skýrslur fá heiðurslaun frá Fresenius Critical Care; og skýrslur gegna ráðgefandi eða leiðtogahlutverki hjá ritnefndum Frontiers in Pharmacology, JASN, ogNýra360. Allir höfundar sem eftir eru hafa ekkert að gefa upp.

Heimildir

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Nýrnasjúkdómur með sykursýki:Áskoranir, framfarir og möguleikar.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Breytingar á fylgikvillum tengdum sykursýkií Bandaríkjunum, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Nýja líffræði nýrnasjúkdóma með sykursýkiog meðferðaráhrif.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Sértæk æðaþelsfrumusameind-1 hamlar albúmínmigu hjá músum með sykursýki.Nýra3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transcriptome tengir æðaþelsfrumu-sérhæfðsameindar-1 skortur með næmi fyrir nýrnakvilla af völdum sykursýki.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFIFInei G, Campo S,Campo GM: Endocan, skáldsaga íá þskj.ammatory mark, er uppstilltí kondrocytum úr mönnum örvaðir með IL-1 beta.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Plasma endocan magn tengistinná þskj.ammation, æðafrávik, hjarta- og æðasjúkdómar,og lifun í langvinnum nýrnasjúkdómum.Nýra Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan fylgni viðstig langvinns nýrnasjúkdóms og versnun í nýrumígræðsluþegum.Ígræðsla Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Mat áendocan og endoglin gildi í langvinnum nýrnasjúkdómumvegna sykursýki.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Lykilmaður í hjarta- og æðakerfisjúkdómur.Framan Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop