Nýrnasjúkdómur offitu: fylgni við uppbyggingu og virkni

edmund.chen@wecistanche.com

Árið 1974 greindu Weisinger et al1 frá fjórum tilfellum sem sýndu mikla próteinmigu sem fylgikvilla gríðarlegrar offitu. Síðan þá hefur verið lýst svipuðum tilfellum um mikla offitusjúklinga með próteinhnoðrakvilla.2−8 Árið 2001 greindu Kambham o.fl.9 frá 71 offitusjúklingi með próteinmigu byggða á kerfisbundinni skimun á stórum stíl.nýrulífsýnasafn og greint frá því að tíðni offitusjúklinga með svipuð klínísk meinafræðileg einkenni hefði aukist á undanförnum áratugum og sjálfstæð sjúkdómshugtak um offitutengdan gauklakvilla (ORG) var komið á fót. Í kjölfarið var tilkynnt um líffæratilfelli sem flokkuð voru eftir mismunandi offituviðmiðum, í samræmi við hvern kynþátt, frá Kína árið 200810 og frá Japan árið 2013.11 Það hefur verið sýnt fram á að svipaðar klínískir meinafræðilegar birtingar sem fylgja offitu geta komið fram óháð svæði eða kynþætti.12,13 Miðað við að offita hefur orðið algengari á undanförnum árum, aukin tíðni langvinnranýrnasjúkdómur(CKD) má rekja verulega til offitufaraldurs meðal almennings um allan heim.14 Reyndar, meðal hinna ýmsu bakgrunnsþátta sem geta tengst þróun nýsárs langvinnrar lungnateppu hjá almenningi, hefur offita stöðugt verið auðkennd sem áhættuþáttur óháður öðrum fylgibreytum, þar á meðal háþrýstingi eða sykursýki, sem oft koma fram sem fylgikvillar offitu.15,16 Þessi atburðarás endurspeglast af árlegum breytingum á dreifingu sjúkdómsgreininga sjúklinga sem gangast undirnýruvefjasýni. Skýrsla Kambham et al9 sýndi aukna tíðni ORG meðalnýruvefjasýnistilfelli sem metin voru við Columbia háskóla í Bandaríkjunum og hraðinn sem ORG greindist í vefjasýnissýnum jókst úr {{0}},2 prósent á árunum 1986 til 1990 í 2,0 prósent á árunum 1996 til 2000. Nýleg skýrslu Hu et al,17 sem greindi röð 34.630 innfæddranýruvefjasýnistilfelli við Zhengzhou háskólann í Kína, sýndu að árleg tíðni ORG jókst úr 0.86 prósent árið 2009 í 1,65 prósent árið 2018. Þessi yfirferð dregur saman núverandi skilning ánýrumeinafræði offitu, með sérstakri áherslu á uppbyggingu og virkni fylgni offitutengdrarnýrufylgikvilla.

Leitarorð:Offita, próteinmigu, nýrnavefsýni, eins-nephron GFR, gauklaofsíun; nýru; nýru

CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NÝRAVERK

KLÍNÍSKAR EIGINLEIKAR OG ÚTKOMUR NÝRA 

Offita og próteinmiguÍ greiningu á fullorðnum án sykursýki í 34 alþjóðlegum árgöngum (n=4,441.084), voru bæði aukinn líkamsþyngdarstuðull (BMI) og tilvist albúmínmíu óháðir áhættuþættir fyrir lækkun gauklasíunarhraða (GFR) (áætlað GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), tíðni míkróalbúmínmíu og makróalbúmínmigu var 14 prósent og 4 prósent hjá unglingum (n=230)21 og 41 prósent og 4 prósent hjá fullorðnum (n=95),22 í sömu röð. Röð fyrri faraldsfræðilegra og klínískra meinafræðilegra rannsókna hafa gefið til kynna að öralbúmínmía eða lágstig einangruð próteinmiga sé mikilvæga klíníska upphafssvipgerðin hjá offitusjúklingum meðnýrnaskaða.

Klínískir eiginleikar ORGORG koma oft fram hjá ungum til miðaldra fullorðnum, með karlkyns yfirburði; það getur hins vegar komið fram hjá öllum aldurshópum, þar með talið börnum og öldruðum einstaklingum.17,23,24 Tíðar bakgrunnssjúkdómar líffærasjúkdóma eru meðal annars háþrýstingur og blóðfituhækkun.6−11 Almennt er upphafleg offitu tengdnýruSvipgerð einkennist sem einangruð próteinmigu (án blóðmigu) með eða án lækkunar á GFR.6−11 Klínískir meinafræðilegir eiginleikar hjá ORG sjúklingum sem greint var frá í fyrri rannsóknum eru taldir upp í töflu 1. ORG sýnir venjulega skaðlega upphaf með mismunandi stigum próteinmigu, sem sjaldan fylgir augljósri lækkun á sermi albúmínstyrk.6−11 Þannig er tilvist fulls nýrnaheilkennis óvenjulegt og sjúklingar með ORG sýna sjaldan augljós einkenni, svo sem altækan bjúg. Þessi klíníski eiginleiki er gagnlegur til að greina þessa sjúklinga frá þeim sem eru með annars konar gauklakvilla, sérstaklega sjálfvakta focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), þar sem fullkomið nýrnaheilkenni með augljósri albúmínlækkun fylgir oft bráða, nýrnapróteinmigu, og kerfisbjúgur.9,12 Þó að skortur á lækkun á sermispróteini, jafnvel í viðurvist tiltölulega mikillar útskilnaðar próteina í þvagi, sé einkennandi fyrir ORG, er vélbúnaðurinn á bak við þetta að mestu óljós.

Skilgreining á offitu í ORGÞó offita sé venjulega skilgreind sem BMI gildi 30 kg/m2 eða meira, notuðu sumar rannsóknir frá Asíu þröskuld BMI gildi upp á 28 kg/m2 eða hærra hjá kínverskum sjúklingum10 eða 25 kg/m2 eða meira hjá japönskum sjúklingum25,26 fyrir greining á ORG. Í rannsókn Columbia háskólans var meðal BMI sjúklinga með ORG 41,7 kg/m2; 46 prósent með offitu í flokki 1 eða 2 (BMI, hærra en eða jafnt og 30 til<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">

CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NYRA SÝKNING

Niðurstöður nýrna og forspár í ORGAðeins örfáar rannsóknir hafa kannað langtímaárangur sjúklinga með lífsýni sannað ORG.8,9,11 Dæmigert klínískt ferli er stöðugt eða hægt versnandi próteinmagn.nýruskerðing; hins vegar, langtímaútkoman felur í sér versnun í lokastigs nýrnasjúkdóm (ESKD) hjá 10 prósent til 33 prósent sjúklinga. Hár aldur, skert nýrnastarfsemi og meiri próteinmigu við kynningu, auk meiri tímameðaltals próteinmigu við eftirfylgnimat, voru greind sem spá fyrir lélegtnýruniðurstöður í fjölbreytugreiningum.8,9,11 Athugið að BMI var ekki spá fyrir umnýruniðurstöður meðal sjúklinga sem greinast með ORG.9,11

VEFFRÆÐI ORGHeildareiginleikarThenýruþyngd við krufningu á of feitum einstaklingum, jafnvel þótt ekki sé um að ræðanýrnasjúkdómur, hefur reynst marktækt meiri í samanburði við eðlilega þyngdarstjórnunarþega bæði hjá fullorðnum og börnum, sem bendir til þess að offita sjálf sé tengd nýrnastækkun. , getur það tengst jöfnunarstækkun einstakra nýrnahetta, sem afleiðing af aukinni pípu- og gauklastarfsemi í tengslum við offitu. Innanfrumu eða utanfrumu uppsöfnun fituþátta getur auk þess stuðlað að aukningunýruþyngd hjá offitusjúklingum. Nýleg rannsókn sýndi að uppsöfnun þríglýseríða í nýrnaberki manna var í tengslum við BMI.31 Þrátt fyrir að útfelling þríglýseríða hafi sést bæði í gaukla- og píplufrumum, fannst það aðallega í nærliggjandi píplufrumum.31

Rannsókn á formfræðilegum mælingum með því að nota þrívíddar tölvusneiðmyndir sýndi að rúmmálnýruparenchyma í japönskum ORG sjúklingum á því stigi áður en þeir sýndu augljósa GFR lækkun (CKD stig G1-G2) var marktækt meiri en hjá nonoffitu og offitu viðmiðunarþegum.26 Meðaltal parenchymal rúmmál í CKD stigi G1 til G2 ORG , óeittnýrnaígræðslagjafa, og offitunýrnaígræðslagjafar voru 173 § 48, 119 § 23 og 138 § 22 cm3, í sömu röð, en meðaltal barkarrúmmáls var 123 § 34, 85 § 17 og 98 § 17 cm3. Þessar niðurstöður gefa til kynna að of mikil nýrnastækkun sé

þátt í upphafsstigum ORG, sem jafngildir ekki breytingu á líkamsstærð. Í sömu rannsókn, semnýruLækkandi rúmmál og barkarrúmmál hjá ORG-sjúklingum reyndust minnka í samræmi við framfarir á CKD-stigi.26 Meðaltal-parenchymal-rúmmál hjá ORG-sjúklingum með CKD-stig G1, G2, G3a, G3b og G4-G5 voru 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31, og 122 § 39 cm3, í sömu röð, en meðaltal barkarmagns var 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96. § 22 og 28. cm3, sem endurspeglar líklega rýrnunarbreytingu nýrna sem stafar af versnandi tapi á starfhæfum nýrum og endurnýjun með trefjafræðilegum örum eftir því sem langvinn nýrnasjúkdómur þróaðist.

Æðaskemmdir Það eru nokkrar formfræðilega greinanlegar breytingar á litlumnýruslagæðar sem eru dæmigerðar fyrir ORG. Þetta felur í sér útvíkkun á gauklaslagæðum og útlægum háræðum í kringum æðapól glomeruli (myndir 1A og 2B),9,12,13 sem endurspeglar líklega háan æðahraða og/eða aukið staðbundið blóðflæði og þrýsting í ORG sjúklingum. Þrátt fyrir að niðurstöður eins og slagæðaþykknun og slagæðahýalínósu hafi sést hjá líffærasjúklingum, hefur hingað til ekki verið greint frá vefjameinafræðilegum skemmdum í slagæðum, slagæðum, háræðum í peritubular eða nýrnabláæðum sem eru sértækar fyrir líffærasjúklinga.

GlomerulomestækkunÍ ljóssmásjá er mest áberandi einkenni í ORG afar stækkuð gaukla, sem kallast gauklastækkun (mynd 1A og 2A).2,7,9,25,26,32 Það er vel staðfest að gauklastærðir of feitra einstaklinga eru stærri. í samanburði við einstaklinga sem ekki eru of feitir, jafnvel þótt nýrnasjúkdómur sé ekki fyrir hendi.33,34 Fyrri rannsóknir hafa stöðugt sýnt að gauklastærðir hjá sjúklingum með líffærasjúkdóma voru marktækt stærri í samanburði við viðmiðunarþega með eða ánnýrnasjúkdóma, þar á meðal sjúklingar með sjálfvakta FSGS eða nýrnaígræðslugjafa sem ekki eru of feitir og of feitir. Í samræmi við rúmmál nýrna og barkar, er gauklastærðin mun stærri í samanburði við heilbrigða offitunýrnaígræðslagjafa, sem bendir til þess að aðrir tilhneigingarþættir en offita tengist þróun gauklastækkunar í ORG.26 Greint hefur verið frá því að gauklastærðin sé 1,35 til 2,15 sinnum stærri í þvermál og 1,58 til 2,63 sinnum stærri í rúmmáli í samanburði við samanburðarhópa ( Tafla 1).8,9,25,26,32,78 Hingað til hefur ekki náðst samstaða um megindlega skilgreiningu á gauklastækkun sem tengist klínískum meinafræðilegum alvarleika eða niðurstöðum í ORG. Aukningin á gaukulastærð sem finnst hjá offitusjúklingum gæti að hluta til stafað af aukningu á fjölda gauklaháræða. Aukin tjáning háræðavaxtarhvetjandi þátta, svo sem æðaæðaþelsvaxtarþáttar, í gauklavefjum sem eru einangraðir frá ORG sjúklingum styður þessa tilgátu.35

Focal Segmental GlomerulosclerosisAnnar mikilvægur vefjameinafræðilegur eiginleiki í gaukla sjúklinga með ORG er FSGS.6−10,25,26,32 Almennt getur greiningin á FSGS verið gerð þegar sumir, en ekki allir, gaukla sýna hlutaskemmdir í gauklabólum, í tengsl við hrun svæða í gauklaháræðaholum.36 Nú er almennt viðurkennt að FSGS sé eitt mynstur gauklaármyndunar á staðnum þar sem mjög skertar eða losaðar fræfrumur eru. Sclerotic sár geta komið fram vegna takmarkaðrar stækkunar eða fjölföldunargetu gauklafruma og/eða endurnýjunar á gauklaþekjufrumum. Sum afbrigði af FSGS sárum geta komið fram eftir klínískum meinafræðilegum bakgrunnsþáttum eða sárum (mynd 2D og E). Meðal FSGS afbrigði er perihilar afbrigðið, þekkt form FSGS, venjulega greint hjá sjúklingum með ORG. Þetta gæti tengst náklastækkun, sem er dæmigerð einkenni gauklasíunar/háþrýstings í ORG. Stækkaðar eða lofttæmdar fræfrumur og fjölgandi parietal þekjufrumur sem þekja mænuskemmdir eru greind einstaka sinnum á FSGS-skemmdum í ORG. Í rannsókn Columbia háskólans sýndu 57 (80 prósent) af 71 sjúklingi FSGS sár, og dreifing hlutaskemmda var auðkennd sem perihilar í 11 tilfellum (19 prósent) og sem blönduð perihilar og útlægur í hinum 46 tilfellum (81 prósent) .9 Í skýrslu sem greindi 48 japanska ORG-sjúklinga, voru 20 (42 prósent) sjúklingar með FSGS-skemmdir.26 Af heildar FSGS-skemmdum sem greindust hjá þessum sjúklingum voru 13 (42 prósent) perihilar og 18 (58 prósent) fundust á stöðum öðrum en afleitum stöðum. Niðurstöður bentu venjulega á annan orsök FSGS, þar með talið frumur sem myndast innan höfuðkúpu eða endocapillary og hyalinosis, í FSGS sárum má greina hjá ORG sjúklingum.

Ónæmisflúrljómun og rafeindasmásjáNiðurstöður Ónæmisflúrljómunarsmásjár sýna venjulega engar sérstakar niðurstöður í ORG, en ósértækar brennisteins- og hluta- eða hnattrænar litun á gauklaþófinu með IgM og C3 má stöku sinnum sjá, sem samsvarar svæðum gauklasmásjár.9 Niðurstöður rafeindasmásjár í ORG innihalda minna -áberandi fótferlisúthreinsun í samanburði við sjúklinga með sjálfvakinn FSGS.9,12,13 Fótfótaferilseyðing er hlutabundin og þekur venjulega minna en 50 prósent af flatarmáli gauklaháræða; þó sést það dreifð í glomeruli ORG. Hjá sumum líffærasjúklingum er hægt að sjá væga stækkun fræfrumna, dropar frá uppsogspróteini í frumum í frumum og væga þykknun gauklagrunnhimnu. Stundum er hægt að bera kennsl á brennisteinslípíðbólga innan frumu í frumum í mesangial frumum og pípulaga þekjufrumum; þessar niðurstöður eru þó ekki sértækar fyrir ORG.12,13

CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NÝRAVERKI

Tubulomillivefsskemmdir Tubulointerstitial sár sem eru sértækar fyrir ORG hafa ekki verið greindar hingað til. Í samræmi við áberandi stækkun og ofstækkun á gaukla, eru nýrnapíplarnir líklega stækkaðir að stærð. Rannsókn á vefjasýnissýnum frá offitusjúklingum með próteinþvagi sýndi að þversniðsflatarmál nærliggjandi pípulaga þekjufrumna var 33 prósent stærra og nærpípulaga holrýmið var 54 prósent stærra, samanborið við próteinlausa sjúklinga sem ekki eru of feitir.37 Annar mikilvægur vefjameinafræðilegur eiginleiki ORG sem bendir óbeint til píplustækkunar er lítill gauklaþéttleiki.25,26,32 Vegna þess að nýrað er að miklu leyti samsett úr pípulaga byggingum, má hugsa sér að píplustækkun leiði til hlutfallslegrar minnkunar á gauklaþéttni í vefjasýnissýnum. Í ljósi þess að rúmmál nýrnabarkar eykst umtalsvert hjá ORG sjúklingum með varðveitta nýrnastarfsemi, er því hugsanlegt að píplustækkun komi á undan langt gengið gauklakölkun og jöfnunarstækkun þeirra nýrna sem eftir eru.

Mismunagreining ORG er skilgreind sem próteinnýrnasjúkdómur hjá offitusjúklingum og er greindur út frá fjarveru annarra þekktra nýrnasjúkdóma, bæði klínískt og vefjameinafræðilega.9,12,13 Í nýrnasýnum má greina gauklastækkun með eða án FSGS sár; Hins vegar eru þessar niðurstöður ekki sértækar fyrir ORG. Þess vegna er mikilvægt að útiloka sjúkdóma sem eru nátengdir offitu, svo sem nýrnakölkun með háþrýstingi eða glomerulosclerosis af völdum sykursýki, við greiningu þessa aðila. Tilvist háþrýstings er ekki útilokunarviðmið. Vefjasýni sumra offitusjúklinga með háþrýstingssjúklinga sýna miðlungs til alvarlegar æðaskemmdir, sem fylgja útliti dreifð samanfallinn glomeruli. Sjúklingar með slíka vefjafræðilega eiginleika eru greindir með háþrýstings nýrnakölkun frekar en ORG. Hjá offitusjúklingum með sykursýki af tegund 2 er oft erfitt að ákvarða hvort sykursýki eða offita hafi ríkjandi hlutverk í þróun próteinmigu. Í dæmigerðum líffærasjúkdómatilfellum sjást ekki gauklahnoðraskemmdir eða myndun glomerular microaneurysm, sem oft greinast við langt genginn sykursýkisnýrnakvilla. Aukin gauklagrunnhimnuþykkt ein og sér er ekki viðmiðun fyrir útilokun vegna þess að offitusjúklingar geta sýnt aukna gauklagrunnhimnuþykkt án sykursýki.38,39

Meinaeðlisfræði sem tekur þátt í offitutengdri nýrnaskerðingu

Blóðaflfræðilegar breytingar innan nýrna og einfrónu glomerular offiltrunFyrri íhlutunarrannsóknir á offitusjúklingum hafa sýnt að heildarblóðrúmmál, nýrnaplasma og heildar GFR aukast við offitu.40−43 Auk þess er aukning á síunarhlutfalli (GFR/renal plasma fellow) einkennandi breyting á offitu. 41,42 Heildarsíunarvirkni nýrna er summa síunarvirkni í einstökum nýrnahettum, sem kallast einunga nýrnasíunarhraði (SNGFR). Stungið hefur verið upp á að þessi SNGFR gildi séu sérstaklega mikilvæg til að skilja meinalífeðlisfræði framsækinnanýrnasjúkdóma.43−47 Byggt á einstökum vefjameinafræðilegum einkennum gauklastækkunar og staðsetningar FSGS-skemmda í perihilar, hefur verið sett fram tilgáta um að jöfnunar- og/eða decompensatory gauklastækkun sé mjög líkleg til að taka þátt í þróun og framgangi ORG.11,12 Hins vegar , hefur ekki verið sýnt fram á frávik í SNGFR líffærasjúklinga vegna tæknilegra erfiðleika við að mæla SNGFR í klínísku umhverfi. Nýlegar rannsóknir hafa þróað aðferð til að meta heildarfjölda gaukla á hvert nýra í lífinýrugjafar byggðir á samsetningu tölvusneiðmynda (CT) æðamyndatöku og vefjasýni byggða á stereology.48,49 Með því að deila heildar GFR nýrna með heildarfjölda non-sclerotic (virkandi) glomeruli í báðum nýrum, var SNGFR metið og nokkrir þættir komu fram sem hugsanlega haft áhrif á SNGFR hjá heilbrigðum einstaklingum, þar á meðal offitu.50 Nýlega breyttu Sasaki o.fl.51,52 þessari aðferð enn frekar og settu á laggirnar aðhvarfsjöfnulíkan til að meta rúmmál nýrnabarkar með því að mæla nýrnaparenchymal rúmmál með því að nota óauknar CT myndir hjá mönnum. Mat á rúmmáli barkar með þessari aðferð hefur gert kleift að meta heildar gauklafjölda á hvert nýra hjá sjúklingum meðnýrnasjúkdómursem oft eru ekki hæfir kandídatar fyrir myndgreiningu með skuggaefni.

Nýlega var nýlega beitt nýrri tækni, óbættri tölvusneiðmyndafræði og vefjasýni byggða, til að meta heildarfjölda gaukla og SNGFR hjá sjúklingum með ORG. Okabayashi et al26 áætluðu heildarfjölda nýrna og SNGFR hjá sjúklingum með vefjasýnisgreiningu með ORG með því að nota blöndu af óauknum CT og vefjasýni byggt á sterafræði (mynd 3). SNGFR gildi hjá ORG sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi G1 og G2 voru 64 prósent og 52 prósent hærri en hjá offitusjúklingum og offitusjúklingum (ORG, 97 § 43; nonoffe control, 59 § 21; offitustjórnun, 64 § 21 nL/mín, í sömu röð ), en SNGFR

gildi offitusjúklinga og ófitueftirlits voru ekki mismunandi í tölfræðilega marktækum mæli. Þessar niðurstöður sýna klínískar vísbendingar um ofsíun eins nefróns á frumstigi nýrnaskerðingar í ORG. Að auki sýndi sama rannsókn að SNGFR náði hámarki á upphafi CKD stigi og sýndi smám saman lækkun með hækkandi CKD stigi, öfugt við marktæka aukningu á útskilnaði eins nýrungapróteins í þvagi (heildarútskilnaður próteins í þvagi á heildarfjölda gaukla sem ekki sklerótískur í báðum nýru) (mynd 4). Þetta gæti sýnt fram á ferlið við ójafnaða gauklaofsíun hjá einstaklingum með ORG með langvinnri nýrnasjúkdóm.

Aukið pípulaga salt og vatn endurupptaka í offituÞað eru tveir helstu aðferðir þar sem gaukla- og pípluvirkni er miðlað innan nýrunga: gauklajafnvægi (GTB) og tubuloglomerular feedback (TGF). Píplarnir bregðast við hnoðrum með GTB, en hnoðrar bregðast við píplum í gegnum TGF.53 GTB vísar til fyrirbærisins þar sem stöðugt brot af síuðu álagi nýrungans er uppsogað yfir fjölda GFR. Nærpíplun er aðalhlutinn sem GTB starfar í og ​​um það bil 70 prósent af síuðu álagi natríums og vatns frásogast aftur í nærpíplum, óháð GFR gildi.54 Ofhleðsla pípla af völdum gauklaofsíunar getur því örvað natríum og endurupptöku vatns í nærpíplum í gegnum GTB. Til að bregðast við auknu hlutfalli natríums félaga, virkar TGF, helsti aðferðin sem er ábyrgur fyrir því að viðhalda gauklablóði og þar með GFR, til að auka æðamótstöðu fyrir hnoðra.55 Fyrri rannsóknir á líffærasjúklingum og offitu hafa gefið til kynna að aukið endurupptöku pípla og gauklaofsíun, sem getur verið vítahringur ofvirkni á öllu nýrinu, er grundvallaratriði í nýrnasjúkdómum offitu (mynd 5).12,13,56,57

Hlutverk renín-angíótensín-aldósterónkerfisins Breytingarnar á blóðaflfræði nýrna sem finnast í offitu eru nátengdar auknu saltnæmi.57 Í raun, í samanburði við magra einstaklinga, eru of feitir einstaklingar líklegri til að fá saltnæman háþrýsting og próteinmigu sem a. afleiðing of mikillar saltneyslu.58,59 Aðferðir sem auka saltnæmi og algert endurupptöku með offitu eru meðal annars virkjun renín-angíótensín-aldósterónkerfis í nýru (RAAS)60,61 ognýrusympatískar taugar.62,63 Vitað er að fituvef myndar sjálfstætt RAAS kerfi og vitað er að virkjun RAAS kerfisins á sér stað hjá offitusjúklingum.64,65 Sýnt er fram á aukna framleiðslu angíótensínógens, aldósteróns og aldósteróns örvandi þáttar. í fitufrumum frá offitusjúklingum.66−68 Plasmaþéttni aldósteróns hjá offitusjúklingum er í samhengi við innyfiturúmmál, sem minnkar við þyngdartap.69,70

Hugsanlegt framlag breyttra glúkósaefnaskipta í nýrumEndurupptaka glúkósa í nýrum er stór þáttur í altækum glúkósajafnvægi. Endurupptöku glúkósa í nærpíplum er miðlað af natríum-glúkósa co-transporters (SGLT); meðal þeirra á sér stað 90 prósent alls endurupptöku glúkósa fyrir tilstilli SGLT-2.71 Vitað er að blóðsykurshækkun og angíótensín II auka tjáningu SGLT-2.72,73 Þannig, hjá offitusjúklingum, þar sem bæði blóðsykurshækkun og RAAS virkjun getur átt sér stað, thenýruEndurupptöku glúkósa í píplum getur aukist með uppstjórnun á SGLT-2. Nýleg umfangsmikil rannsókn sýndi að SGLT-2 hemlameðferð hægði á versnandi tapi ánýrnastarfsemihjá sjúklingum með langvinna lungnateppu með próteinþvagi án sykursýki, sem bendir til hugsanlegs gagnlegs hlutverks SGLT-2 hemla í líffærasjúklingum.74

Heildarfjöldi nýrna og meingerð nýrnasjúkdóma hjá offitusjúklingum Ástæðan fyrir því að flestir sjúklingar þola offitu án þess að sýna nein merki um skerta nýrnastarfsemi, en aðrir sýna framvindu til nýrnabilunar, er óþekkt. Praga o.fl.75 skoðuðu klínísk einkenni sjúklinga í hættu á að fá próteinmigu eftir einhliða nýrnabrottnám og komust að því að BMI var marktækt hærra hjá sjúklingum sem fengu próteinmigu og skerta nýrnastarfsemi, samanborið við það sem sást hjá sjúklingum sem sýndu ekki þessar frávik. Rannsókn sama hóps sýndi að offita er óháður forspárþáttur um próteinmigu eða skerðingu á nýrnastarfsemi meðal sjúklinga með meðfædda nýrnamyndun og nýrnaleifar.76 Auk þess kom fram nýleg umfangsmikil, langtíma, athugunarrannsókn á lifandi nýrnaígræðslugjöfum. offita sem sjálfstæður áhættuþáttur fyrir framgang ESKD.77 Þessar niðurstöður benda til þess að offita taki þátt í þróun nýrnaskaða í samhengi við minnkun nýrnamassa.

Þrátt fyrir að lítill gauklaþéttleiki sem sést í nýrnasýnum líffærasýnissjúklinga geti stafað af nokkrum þáttum, á enn eftir að kanna möguleikann á því að líffærasjúklingar sýni lága nýrnafjölda. Til að skoða þennan möguleika, áætluðum við nýlega heildarfjölda gaukla hjá sjúklingum með ORG.26 Í heildina var heildarfjöldi virkra glomeruli (án hnattrænna glomeruli) marktækt lægri í ORG hópnum samanborið við of feita eða ekki offitu heilbrigða nýrnagjafa. Í ORG hópnum fækkaði starfandi gaukla verulega eftir því sem langvinn nýrnasjúkdómurinn þróaðist. Þessar niðurstöður styðja möguleikann á því að lítill fjöldi starfandi nýrnahetta, annaðhvort meðfæddur eða áunnin, sé einn af áhættuþáttunum sem gera of feita einstaklinga næma fyrir framgangi þegar stofnaðrar ORG. Hins vegar er heildarfjöldi glomerular non-lobally sclerotic hjá ORG sjúklingum með varðveitta nýrnastarfsemi (CKD stig G1 og G2; n=25), heilbrigðum nýrnagjöfum sem ekki eru of feitir (n=20) og of feitum heilbrigðum nýrnagjöfum (n)=13) var 0.542 § 0.227 £ 106, 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6, og 0,673 § 0,217 £ 106 á hvert nýra, í sömu röð, og var ekki tölfræðilega marktækur munur. Að auki tókst ekki að sýna marktækan mun í samanburði á heildarfjölda gaukla, þar með talið hnattrænum glomeruli. Svipaður fjöldi nýrna hjá líffærasjúklingum með varðveitta nýrnastarfsemi og hjá heilbrigðum gjöfum án offitu og offitusjúklinga bendir til þess að ólíklegt sé að lág nýrnatala sé eini þátturinn sem gerir offitusjúklinga tilhneigingu til að þróa líffæri.

Hlutverk hlutfallslegrar og algerrar fækkunar á frumufjöldaMeð hliðsjón af mikilvægu hlutverki gauklafruma í viðhaldi uppbyggingu og síunargetu gaukla geta mælikvarðar eins og heildarfjöldi eða þéttleiki gauklafruma veitt gagnlega innsýn í aðferðirnar sem liggja að baki stigvaxandi taps á síunarvirkni í ORG. Reyndar greindi ein rannsókn frá því að þéttleiki fræfrumna hjá sjúklingum með ORG væri 55 prósent lægri og að meðaltal gaukulrúmmáls væri 58 prósent hærra en hjá nýrnagjöfum sem ekki eru of feitir, sem bendir til að aðlögunarbilun fræfrumna við að hylja gauklaþófa eigi þátt í meingerð próteina. leka.78 Uppbótarbilun sem sást hjá langt gengnum líffærasjúklingum með FSGS sár má því skýra með virkni aðlögunarbilunar í gauklafrumur. Svipað og breytileika í nýrnafrumufjölda hafa nýlegar rannsóknir sýnt mikinn breytileika í fjölda fræfrumna á hvern gaukla meðal eðlilegra einstaklinga.79 Ósamræmi á milli óeðlilega stækkaðs gaukla og einstakra fræfrumugjafa gæti verið annar þáttur sem gerir líffærasjúklinga tilhneigingu til gauklaskaða.

Offita-Proteinuria heilkenniAukin tíðni offitusjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm í almennu þýði bendir til þess að sjúklingar með vefjasýnisgreinda ORG séu aðeins toppurinn á ísjakanum og að mikill fjöldi offitusjúklinga sýnir skaðlega próteinmigu gæti átt möguleika á að þróast yfir í augljósan nýrnakvilla og ESKD. Þetta er nokkuð hliðstætt ástandi nýrnakvilla af völdum sykursýki sem nýrna fylgikvilla sykursýki, þar sem upphafseinkenni er míkróalbúmínmigu, sem síðan þróast yfir í augljós próteinmigu og ESKD.80 Sömuleiðis eru líffærasjúklingar og offitusjúklingar með undirklíníska próteinmigu líklega mismunandi stig eða bekk af sama sjúkdómseiningu offitu-próteinmigu heilkenni (mynd 5). Svipað og nýrnasjúkdómar af öðrum orsökum, skert nýrnastarfsemi og mikil próteinmigu við birtingu spá fyrir um verri nýrnaárangur, sem bendir til þess að þörf sé á snemmtækri greiningu og snemmtækri íhlutun hjá þessum vaxandi sjúklingahópi. Skýring á bakgrunnseinkennum og lífmerkjum sem tengjast nýrri þróun próteinmigu hjá offitusjúklingum getur hjálpað til við að skilja betur þá þætti sem taka þátt í fylgikvilla nýrna í offitu.

Ályktanir

Klínískar og vefjameinafræðilegar athuganir á líffærasjúklingum hafa sýnt meinalífeðlisfræðilegar leiðir sem geta tengt offitu og langvarandi nýrnaskaða. Skipulags- og virknibreytingar sem stafa af óeðlilegum milliverkunum gauklapíplum og tubuloglomerular milliverkunum geta leitt til jöfnunar gaukulsíunarbilunar, tapfrumnataps og örmyndunar í millivefsrörum vegna próteinmigu og mynda vítahring sem leiðir til augljóss nýrnakvilla og ESKD. Þættir sem ákvarða næmi fyrir, eða þol fyrir, offitutengdum nýrnaskaða eru enn illa skildir og frekari rannsókna er þörf.