Relaxin-3 viðtakinn, RXFP3, er mótandi öldrunartengdra sjúkdóma Ⅱ

Eins og rætt hefur verið um, eröldrunarferlier að mestu knúin áfram af truflun á efnaskiptum sykurs.Þess vegna eru aðstæður eins og T2DM eða MetS öflugar kveikjur margs konaröldrunartengdsjúkdómur. Þess vegna er mikilvægt að huga að þeim aðferðum semefnaskipti glúkósa verða óregluleg með tímanum krefjast ítarlegri rannsóknar.Á meðaninsúlínótrópískt kerfieraðal aðferð til að stjórna glúkósaupptökuog notkun, hefur sýnt sig á undanförnum árum að það eru mörg önnur viðtakakerfi(sérstaklega GPCR) sem einnig stjórna efnaskiptum glúkósa á öflugan hátt [86,128,134–137]. Hér,við leggjum til að RXFP3 kerfið, sérstaklega þegar það er í virkum samskiptum við GIT2,er einnig hluti af þessari glúkómetabolic fjölskyldu [2,5,24,133]. Þó svo hafi veriðveruleg áhersla á að rannsaka hlutverk glúkósaefnaskipta íöldrunarferli(hugsanlega í gegnum djúpstæð tengsl við hvatberastuðning við öldrun), það er líkamikil áhrif fituvefjakerfisins í þessari hugmyndafræði [138–140]. Að styrkjahugsanlegt mikilvægi RXFP3 í öldrunarferlinu, hefur verið sýnt fram á að RLN3getur gegnt mikilvægu hlutverki í fitumyndun og þroska [141]. Þessi virkni geturekki alveg óvænt þar sem RXFP3 virðist líklegt til að stjórna orkuefnaskiptumá tímumöldrunartengd efnaskiptatruflun[10]. Þess vegna hefur RXFP3 verið tengdurmeð virkni orkuefnaskiptakerfa sem felur í sér þyngdaraukningu sem tengist mataræði,insúlínótrópísk virkni og fituvaldandi virkni sem eru sterkir þátttakendur í öldrunferli [3,10,29,138,142–144]. Í næstu köflum munum við draga fram framlögin ogstarfsemi RLN3/RXFP3 merkja innöldrunartengda sjúkdóma. Þessi innsýn styrkirhugmynd sem RXFP3-GIT2 merkjakerfið gætitákna nýtt merkjasambandkerfisem hægt er að þróa fyrir ný og áhrifaríklyf gegn öldrun. 

Smelltu hér til að vita Cistanche til að koma í veg fyrir AgingartengdSjúkdómur

3.1. Alzheimer-sjúkdómur

Það er nú vel metið að mörg klassísk miðtaugakerfi taugahrörnunsjúkdómar, eins og Alzheimer, Parkinsons og Huntingtons sjúkdómur, deilamargir algengir orsakir, þar sem kannski fyrst og fremst er efnaskiptatruflanir [126,128,145,146]. Með tilliti til AD, hefur verið sýnt fram á að RXFP3 stig eru þaðverulega breytt í nýberki þunglyndra Alzheimerssjúklinga [147]. Alzheimersjúkdómur er fyrst og fremst sýndur sem vanvirk getu til að mynda skammtímaminniog síðan, á seinna stigi, truflun á langtímaminni. Það á viðað hafa í huga að eyðing á RXFP3 stigum í heila hefur verið tengd við langtímaminnisstjórnun hjá fullorðnum músum [27]. Í viðbót við langtíma minni muna, RXFP3virkni hefur einnig verið tengd staðbundinni minni myndun [148,149]. 

3.2. Kvíði og áfallastreituröskun

Kvíði ásamt tengdum röskunum eins og áfallastreituröskun (PTSD),hafa á undanförnum árum verið sterklega tengd við ótímabæra öldrun [150–153]. Með tilliti til áhrifa RXFP3 á kvíðatengda röskun hefur verið sýnt fram á þaðsértæk miðlæg örvun framkallar kvíðastillandi áhrif í líkanlífverum [154]. MeðanBráð áhrif RXFP3 örvunar geta valdið kvíðastillandi áhrifum, það hefur nýlega verið sýnt fram áað langvarandi staðbundin RXFP3 örvun í staðinn getur í raun ýtt undir kvíðahegðun [26]. Þannig virðist sem kvíðatengd starfsemi RXFP3 geti verið mjög samhengissértæk ítilraunadýralíkön [155]. Slíkt fyrirbæri felur því í sér ítarlegri skoðunhjá mönnum í þessum tilteknu aðstæðum og þar af leiðandi gætu RXFP3-inngrip byggðarhugsanlega verið lækningaleg markmið fyrir ákveðnar tegundir kvíðavaldandi virkni.

Það er athyglisvert að RXFP3-GIT2 merkjaásinn virðist vera í forgangimerkjakerfi fyrir miðlæga kvíða/álagsástand, þar sem GIT2 tekur ekki aðeins þátt íkvíðatengd hegðun beint, það er einnig öflugur eftirlitsaðili á efnaskiptum glúkósakerfi sem fléttast saman við kvíðatengda aðstæður [156,157]. Þar að auki hefur það veriðsýnt að bæði RXFP3 og GIT2 eru mjög tjáð í amygdala [123,158,159]. Það eru líka vísbendingar sem benda til þess í gegnum algengar aðgerðir sem tengjast streituviðbrögðumRXFP3 og GIT2 geta saman lagt sitt af mörkum á samræmdan hátt til að tengja saman kvíðahegðun [158] og streituviðbrögð eins og ofþornun eða ofát [160–162]. Þettakvíðatengd sjúkdómur mun að öllum líkindum fæðast inn í myndun efnaskiptatruflanameð efnaskipta- eða sykursýkisheilkennum. Þó hvatvís hegðunarviðbrögð sem svarað streitu sést með mat, það eru líka töluverðar vísbendingar um að þetta hafi valdið streituvirkni felur einnig í sér aukna virkni í leit að áfengi [163].

3.3. Geðklofi

Nýleg vinna okkar er farin að leggja fram sannanir fyrir öldrunartengdri stjórn ágeðklofa og geðklofatengd ástand [164–166]. Relaxin bindlar, sem ogRXFP3 sjálft, hefur verið stungið upp á af sumum vísindamönnum að vera bendlaðir við geðklofatengdaskilyrði [167,168]. Aftur, sem sýnir efnaskiptagrundvöll öldrunar, hefur það veriðsýnt að relaxín-3, RXFP3 og RXFP4 fjölbreytni hafa verið tengd efnaskiptumtruflanir hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með geðrofslyfjum [169]. Geðklofi ogaðrar tilfinningalegar aðstæður einkennast af tímabilum oflætis og aukinnar virkni,og það hefur verið sýnt fram á að vitsmunaleg örvunarástand getur einnig haft mikil áhrifmeð RXFP3 virkni í tilraunadýralíkönum [144]. Að því er varðar möguleika ásérstakan RXFP3-GIT2 merkjaás í öldrunarferlinu, það er áhugavert að hafa í huga aðepigenetic breytingar (ofmetýlering) á GIT2 hafa nýlega verið sýnd afsköpun geðklofa mismunadrifmetýlunarneta (SDMNs) frá geðklofagögn um sjúklinga [170]. Sérstök áhrif þessarar breytingar á GIT2 í þessari hugmyndafræði hafa,þó enn á eftir að sýna [164]. 

3.4. Offita og truflun á efnaskiptum

Margar tilraunadýra- og lengdarrannsóknir hafa sýnt fram á að af völdum mataræðisoffita stuðlar að svipgerðum sem stuðla að öldrun [84,97,171,172]. Töluverður þátturaf offitu-undirstaða drif á öldrun leiðir líklega til breytinga á insúlínnæmi semsem og sókn í átt að öðrum orkugjöfum, eins og lípíð- eða próteinmiðluðumefnaskipti sem geta valdið meiri oxunarálagi [173–175]. 

Sýnt hefur verið fram á að RXFP3 tjáning og virkni sé nátengd hvoru tveggjabreytingar á matarhegðun [161,176] sem og lífeðlisfræðileg viðbrögð við auknumfæðuinntaka [160,177–179]. Í mörgum þessara tilrauna hefur verið tekið fram að hlutverkaf RXFP3 í þessum tilfellum er meira áberandi hjá konum samanborið við karla [177]. Í samræmi við þetta hefur verið sýnt fram á að kvenkyns RXFP3 knock-out mýs eru meðaukin kvíðahegðun en karlkyns RXFP3 útsláttarmýs í mati ákvíða, eins og upphækkað plús völundarhús. Þess vegna eyddu karlkyns RXFP3 útsláttarmýs meiratími í opnum örmum völundarhússins sem gefur til kynna lægri kvíðastig þeirra en kvendýriðRXFP3 útsláttar hliðstæður [144]. Tilraunadýr sem fengu mikið fitu/glúkósa fæði(algengur aðferð til að flýta fyrir öldrun efnaskipta) sýndi verulegar breytingarí miðtaugakerfi tjáningu RLN3 og RXFP3 [178]. Þessir mataræði af völdum offitu (DIO) karlkynsrottur sýndu marktækt hærra magn af RLN3 tjáningu samanborið við viðmiðunarmataræðisauglýsingunalibitum fóðruð dýr. Þessi aukna tjáning á RLN3 í DIO rottum veldur líklegaofþornunarástand sem fannst í þessum tilraunahópi. Þessi rannsókn leiddi í ljós að á meðanefnaskiptaáskorun við endurfóðrun eftir fæðuskort, sýndu DIO rotturnar aðeinsaukin tjáning RXFP3 viðtaka í heilasvæðum sem taka þátt í fæðuinntökureglugerð [178]. Með tilliti til tengsla milli RLN3/RXFP3 kerfisins og mannaoffitu hefur verið sýnt fram á að RLN3 erfðafræðileg fjölbreytni tengist verulegameð eiginleika þar á meðal offitu, kólesterólhækkun og sykursýki [169]. Gatnamótinaf RLN3/RXFP3 merkjum á milli streituviðbragðalegrar ofáts og þessa stærra hlutverksaf RXFP3 í tilhneigingu til offitu sýnir mikilvægi þessa kerfis ístjórn á truflun á taugaefnaskiptum í öldrunarsamhengi. Í ljósi þessara samtaka,Töluverð virkni hefur síðan beinst að þróun RLN3-undirstaða inngripafyrir offitu hugmyndafræði [162,179,180].

3.5. Blóðþurrð heilablóðfall

Öldrun er talin vera einn sterkasti óháði áhættuþátturinn fyrir blóðþurrðheilablóðfallsáverka [181,182]. Þess vegna koma næstum þrír fjórðu allra heilablóðfalla fram hjá fólkialdraðurStærri en eða jöfn65 ára. Blóðþurrðarskemmdir er frumueyðing sem tengist breyttu næringarefni eðasúrefnisstuðningur – sem leiðir til orkuskorts og ROS-tjóns. Nýleg rannsókngreint frá því að relaxín peptíð geti verndað vefi gegn blóðþurrðarskemmdum. Að nota rottuslaglíkan, sýnt var fram á að RXFP3 virkjun (með RLN2 og RLN3) minnkaðiumfang frumu-/vefjaskemmda af völdum æðabindingar [53]. Íþessari rannsókn, var greint frá því að getu til að draga úr stærð infarct framkallað af skammvinnummiðheilaslagæðastíflur var fyrst og fremst miðlað af sértækri virkjun áRXFP3. Í viðbót við þetta, RXFP3 örvun sýndi einnig getu til að draga úrskaðleg áhrif súrefnis- og glúkósaskorts í sellulósaræktuðum frumstjarnfrumur.

3.6. Æxlunaröldrun

Stjórn á æxlunarhegðun er nátengd starfhæfri frumu/vefaðferðir sem tengjast orkuefnaskiptum og fæðuframboði [59,98,122,183–185]. Þar sem æxlunarhegðun og lífeðlisfræði er þétt stjórnað á ákveðnum stöðum ílíftíma, það kemur ekki á óvart að breiðari relaxín kerfið skerist líklega við þettaöldrun-æxlun tengsl. Hlutverk relaxins í æxlunarferlinu er eitt það best rannsakaðaþættir sameindalíffræði þess [186–188]. Í nýlegri rannsókn sem rannsakaðiáhrif ótímabæra galla í æxlunarfærum kvenna (þ.e. eggjastokkanám) það varkomist að því að á svæðum heilans sem sýndu óvirka nettengingu,það var marktæk breyting á stigum bæði RXFP3 tjáningar og möguleika þessvalinn samstarfsaðili, GIT2 [122]. Þannig er líklegt að þetta viðtakakerfi [10] getur líka myndað astarfræn brú á milli öldrunarferlisins og æxlunarkerfisins.

3.7. Ofnotkun áfengis

Áfengisneysluröskun er leiðandi orsök dauðsfalla sem hægt er að koma í veg fyrir um allan heim. Edrúsjúklingar upplifa oft áfengisneyslu afturhvarf á tímum líkamlegs og sálfélagslegrar streitu.Sýnt hefur verið fram á að bæði RLN3 og RXFP3 stýra endurkomu áfengis af völdum streituleita í rottum. Amygdala er eitt mikilvægasta svæði miðtaugakerfisins sem stjórnarþessari meinafræði. Miðkjarna amygdala (CeA) í rottunni fær RLN3taugar og býr yfir töluverðu magni af RXFP3 tjáningu. Þessu til viðbótar,CeA fær umtalsvert inntak frá taugafrumum sem gefa út corticotropin-releasing factor (CRF).sýna fram á hagnýt skurðpunkt á milli streitu og þessarar virkni RLN3/RXFP3kerfi. Í þessari tilteknu atburðarás er talið að CeL (hliðar CeA) CRF taugafrumur gefibæði staðbundin hamlandi GABA og örvandi CRF merki til CeA taugafrumna [189]. 

Eins og áður hefur komið fram getur hegðun í leit að áfengi verið stór þáttur íÁfallastreituröskun/kvíða svipgerðir [190]. Nýlegar rannsóknir hafa einnig gefið til kynna að viðbrögð viðáfengisneysla hefur einnig áhrif á aldur einstaklings sem er þjáður [191]. Eins og við höfum haldið framað þessar streitutengdu aðstæður séu hugsanlega knúnar áfram af truflun á efnaskiptum,það kemur ekki á óvart að nýlegar rannsóknir hafi byrjað að benda á að alkóhólismi sé þaðeinnig tengt sjúklegri öldrun [192–194]. Nýlegar vísbendingar hafa bent til þess að alkóhólismigetur jafnvel leitt til Alzheimer-líkra sjúkdóma sem hafa sterka taugabólgunent [195]. Óhófleg og óviðeigandi misnotkun áfengis leiðir til myndunar margrafylgisjúkdómar, þ.mt taugahrörnunarrýrnun, óvirk ónæmissvörun,og hröðun eða ótímabær öldrun [194,196]. Ein af betur rannsökuðu aðgerðum RXFP3hefur verið eftirlitsgeta þess í áfengisleitarhegðun [26,163]. Öfugt viðRXFP3-byggðar aðgerðir á fóðrunarhegðun [177], hefur verið sýnt fram á að aðeins karlkyns RLN3Dýr sem slegin voru út sýndu aukningu á áfengisvali [197]. Þannig er mögulegt aðRXFP3-lyfjameðferð gæti verið hugsanlegt framtíðarmarkmið fyrir meðferð alkóhólisma.

4. Niðurstöður

Öldrun er einn stærsti áhættuþátturinn fyrir næstum allar tegundir af dánartíðnisjúkdómur í heiminum í dag. Þess vegna er hægt að stjórna þessumjög flókið ferli er brýn þörf sem sameindamarkmið fyrir inngrip. Thelækningaleg hindrun á öldrunarferlinu er nú eitt mest rannsakaða lækningaefniðsvæði. Inngrip í öldrunarferlinu falla oft í annað hvort líftímalengingaraðferðir eðaaðferðir til að draga úr skemmdum/sjúkdómum. Þó að lenging líftíma sé áhugavert markmið [198] inngrip sem leitast við að draga úr uppsöfnunarhraða skaða [199,200] gæti verið meiralíklegt til að hafa meiri áhrif á lyfið strax. Með tilliti til líftímalengingar, einn afmest rannsakaða núverandi íhlutunaraðferðir eru frumuendurnýjunarferlið. Íí þessu samhengi, er oft lagt til að með sértækri erfðafræðilegri mótun á langlífi-stjórnunþættir sem hægt er að snúa við öldrunartengdum skaða [198,201]. Nokkriráberandi skýrslur hafa sannarlega bent til þess að öldrun skaða geti snúist við, td.in vivoutanlegs tjáning þriggja (okt4, Sox2, Klf4) af fjórum Yamanaka endurforritunþættir [202] gat stuðlað að endurnýjun öxna eftir fyrri augnskaða [203] og einnigkoma í veg fyrir marga þætti öldrunartengdra sjúkdómsins eins og nýrnabilun, hjartavöðvakvilla ogsykursýki [201]. Þó að þessi inngrip skili stórkostlegum árangri eru enn í gangitilraunadýrastigið og ólíklegt er að það fari fljótlega yfir á mannlegt stig.

Lífsstíll (td hreyfing) og inngrip í mataræði (td kaloríutakmörkun) hafa veriðsýnt fram á að það er árangursríkt við að hægja á sameindaöldrun [95,98,99,204,205] innstýrðar tilraunaaðstæður, þó fylgir sjúklingum manna við þettaoft léleg og erfitt að viðhalda í langan tíma [206]. Hreyfing og kaloríaer lagt til að takmörkun hafi jákvæð áhrif með náttúrulegum aukningum á cytil verndarkerfis með innleiðingu vægrar streitu. Önnur aðferð viðframkalla þessa streitu er með stýrðri útsetningu fyrir öðrum streituvaldum eins og hita, kulda eða vægumgeislun [207–209]. Þó að inngrip eins og kaloríutakmörkun og hreyfing séu ennerfiðara fyrir fylgi eru þessir enn harkalegri vægu streituvaldar mun ólíklegri til að gera þaðvera samþykkt af klínískum áhorfendum.

Í viðbót við erfðafræðilega eða lífsstíl inngrip notkun fjöllyfja náttúrulegaefnasambönd, td quercetin eða resveratrol [171,210], hefur vakið töluverðan áhuga á slár en hefur oft legið niðri í kjölfar breytinga frá tilraunaaðstæðum yfir í fleiriklínískar aðstæður [211,212]. Það er líklegt að flóknar fjöllyfjafræðilegar aðgerðir þessaranáttúruleg efni gætu verið málið með tilliti til þessara umbreytinga, þar sem mörg þessara áhrifa geta veriðvera sértækur fyrir smærri hópa sjúklingahópa og geta einnig verið undir miklum áhrifum frábreytileiki í mataræði og samsettum efnaskiptum. Hugmyndin um að takast á við flókna kvilla, td.sjúkleg öldrun, á fjöllyfjafræðilegan hátt, getur örugglega verið góð aðferð semmörg kerfi gætu þurft úrbætur. Náttúrulegu efnasamböndin geta sannarlega virkað almenntjákvæð áhrif, en þar sem það gæti verið í gegnum margs konar sameindamarkmið samhangandierfitt getur verið að fá svörunarsnið hjá sjúklingum. Raunhæf nálgun getur verið að bera kennsl ánáttúruleg boðkerfi viðtaka sem sýna getu til að hindra sjúklega öldruná kerfisbundnu stigi, td RXFP3/RLN3 kerfinu, sérstaklega þegar það er sameinaðGIT2 merkjafyrirmynd. Rannsóknir okkar, sem og annarra, hafa bent RXFP3 sem ahugsanlega afgerandi þáttur í að stjórna bæði klassískum einkennum sameindaöldrunar ogorsök margra forma öldrunartengdra sjúkdóma (mynd2). Þar að auki,Rannsóknir okkar sem lýst er hér benda einnig til þess að það séu margir skurðpunktará milli RXFP3 merkjafyrirmyndar og sameindaboðakerfis öldrunartengdrarsjúkdómur. Við höfum áður sýnt að RXFP3 býr yfir sterkri virknisamband við öldrunarlykilsteininn, GIT2. Þannig birtist þetta samverkandi samband sem aalgjörlega ný lækningaaðferð til að draga úr öldrun meinafræði í fjölvíðahátt. Í þessari íhlutunarleið er sterkur kerfisbundinn þáttur gegn öldrunásamt getu til að búa til sértækari og sértækari sameindaíhlutun,samanborið við náttúruleg efnasambönd. Þess vegna er þessi nálgun eins konar verkfræðilegfjöllyfjafræði. Til að efla þessa rannsókn enn frekar væri áhugavert að búa tilmerkjasértæk efnasambönd sem miða á RXFP3 á þann hátt sem örvar sérstaklegaRXFP3 til að búa til GIT2-háð merkjaúttak. Þá væri hægt að kynna þennan umboðsmanntil ex vivo eðain vivotilraunahugmyndir til að sýna fram á getu slíkra efna til aðbæta skaða sem tengist öldrun og einnig svipgerð sjúkdóma af völdum öldrunar.

Mynd 2. Mannlegi RXFP3 viðtakinn tekur þátt í mörgum kvillum sem tengjast óvirkri öldrun. Breytingar á virkni og tjáningu RXFP3 viðtaka manna hafa sýnt af mörgum rannsóknarteymum að gegna lykilhlutverki í sjúkdómsferlunum sem lýst er. Þátttaka RXFP3 í þessum kvillum gefur til kynna hlutverk fyrir truflað náttúrulega öldrun merkjakerfi við þessar aðstæður. Þess vegna er líklegt að frekari rannsókn á fjölbreyttri merkjagetu RXFP3 geti hjálpað til við að búa til nýjar meðferðir fyrir þessar aðstæður sem virka með því að breyta öldrunarhraða í þessum kvillum.

Hagsmunaárekstrar:Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; o.fl. Oxunarálag, öldrun og sjúkdómar. Clin. Interv. Öldrun. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; kafli, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 virkar sem hugsanlegt lykilsteinsprótein í virkum undirstúkukerfi sem tengjast aldurstengdum svipgerðabreytingum hjá rottum. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Efnaskiptavandamál í Alzheimerssjúkdómi og tengdum taugahrörnunarsjúkdómum. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. DNA tvíþátta brot: Mögulegur orsakavaldur fyrir öldrun spendýra? Mech. Öldrun Dev. 2008, 129, 416–424. [Krossvísun]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Viður, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; o.fl. GIT2 virkar sem kerfisstjóri um taugaefnaskiptavirkni og meinalífeðlisfræðilega öldrun. Framan. Endocrinol. 2016, 6, 191. [Krossvísun]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Stone, læknir; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Lágmarks peroxíð útsetning taugafrumna framkallar margþætt aðlögunarviðbrögð. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [Krossvísun]

7. Lu, D.; Cai, H.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, I.; Biragyn, A.; o.fl. Nuclear GIT2 er ATM hvarfefni og stuðlar að DNA viðgerð. Mol. Cell. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ GIT fjölskyldan af ADP-ríbósýlerunarþáttum GTPase-virkjandi próteinum. Hagnýtur fjölbreytileiki GIT2 með annarri splæsingu. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373–22380. [Krossvísun]