Leiðin til framfara forklínískra rannsókna á aldurstengdum taugahrörnunarsjúkdómum: sjónarhorn á nagdýr og HiPSC-afleidd líkön Part 1

Alzheimer-sjúkdómur (AD) og Parkinsons-sjúkdómur (PD) eru tveir algengustu aldurstengdir taugahrörnunarsjúkdómar og eins og er eru engar árangursríkar klínískar meðferðir til fyrir hvorugt, þrátt fyrir áratuga klínískar rannsóknir.

Parkinsonsveiki er langvinnur, versnandi taugasjúkdómur sem hefur venjulega áhrif á hreyfingu og stjórn vöðva. Hins vegar hafa rannsóknir sýnt að PD-sjúklingar eru venjulega ekki með almenna vitræna skerðingu, sem þýðir að minnið er venjulega óbreytt.

Margir PD sjúklingar skilja eftir sig nákvæmar skrár og raunverulega reynslu af fortíð sinni, sem bendir til þess að þeir hafi gott langtímaminni. Að auki hafa sumar rannsóknir einnig sýnt að PD-sjúklingar gætu staðið sig betur í ákveðnum minnisverkefnum, svo sem langtímaminni, munnlegu minni og staðbundinni og tímalegri stefnumörkun. Þetta er vegna þess að PD sjúklingar eru venjulega einbeittari og á kafi í smáatriðum.

Þetta er ekki þar með sagt að PD sjúklingar upplifi alls ekki minnisvandamál. Í sumum tilfellum geta þeir haft aðeins mismunandi áskoranir með athygli og minni. Til dæmis geta þeir sýnt meiri truflun þegar þeir vinna úr miklu magni upplýsinga, gera minni og nám erfiðara. Að auki geta sumir PD sjúklingar fundið fyrir skammtímaminni vandamálum vegna tilfinningalegra vandamála eða flókinna verkefna.

Þetta þýðir samt ekki að PD muni endilega leiða til minnistaps. PD-sjúklingar geta samt viðhaldið minni og vitrænni getu ef þeir fá tímanlega og viðeigandi meðferð og stuðning. Þetta felur í sér að vinna með fjölskyldu og heilbrigðisstarfsfólki til að fá lyf og taugaheilbrigðisþjónustu, svo sem slökunar- og öndunaraðferðir til að létta tilfinningaleg vandamál og auka þannig athygli og minni.

Þess vegna ættum við að hvetja PD sjúklinga til að hafa samskipti við fólk í kringum sig, deila reynslu, æfa minnistækni og styðja þá til að meðhöndla og viðhalda góðri líkamlegri og andlegri heilsu. Þó PD sé áskorun fyrir sjúklinga, trúum við samt að þeir geti viðhaldið jákvæðu og öruggu viðhorfi með sterkum viljastyrk og dýrmætum stuðningi, tekist á við áskoranir lífsins og haldið áfram að njóta fegurðar lífsins. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega því Cistanche er hefðbundið kínverskt lyf með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche kemur frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl., sem geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á Vita leiðir til að bæta minni

Misbrestur á að þýða forklínískar niðurstöður yfir í árangursríkar meðferðir bendir til vandamáls í núverandi matsleiðslu fyrir hugsanlega meðferð. Sem stendur eru engin gagnleg dýralíkön fyrir AD og PD rannsóknir sem endurspegla alla líffræði sjúkdómanna, nánar tiltekið algengari form sem ekki er Mendelian.

Þar sem vettvangurinn heldur áfram að leita að hentugum nagdýralíkönum til að kanna hugsanlega meðferð við þessum sjúkdómum, hafa nagdýralíkön enn verið notuð fyrst og fremst í forklínískum rannsóknum.

Hér er verið að tala fyrir hugmyndafræðibreytingu í átt að beitingu fjölhæfra stofnfrumna af völdum manna (hiPSC) fyrir PD og AD líkangerð og þróun endurbættra líkana sem byggjast á mönnum í fat fyrir lyfjauppgötvun og forklínískt mat á lækningalegum markmiðum.

Byrði Alzheimers (AD) og Parkinsonsveiki (PD)

AD og PD eru aldurstengdir taugahrörnunarsjúkdómar (NDDs) sem einkennast af sjúklegum einkennum langvarandi taugahrörnunar og próteinsamruna.

AD og PD eru tveir algengustu NDD-sjúkdómarnir um allan heim og hafa áhrif á um 29,8 milljónir manna1 og 6,2 milljónir manna um allan heim, í sömu röð. 5 ár upp að 65 ára aldri og eykst síðan veldisvísis upp að 85,3 ára aldri og þessi þróun milli hækkandi aldurs og hækkandi tíðni sést á sama hátt í PD.4

Þar að auki, með ört vaxandi eldra íbúa, er spáð að hnattrænni tíðni þessara sjúkdóma muni hækka verulega á næstu þremur áratugum, þar sem Bandaríkin ein eru metin með næstum 14 milljónir AD tilfella árið 2050.5

Vegna krónísks eðlis og núverandi skorts á árangursríkum meðferðarúrræðum fyrir þessa sjúkdóma eru sjúklingar oft skildir eftir með lamandi einkenni sem krefjast stöðugrar umönnunar.

Þessir sjúkdómar valda ekki aðeins verulegum efnahagslegum byrði heldur eru þeir einnig talsvert álag á innviði heilbrigðisþjónustunnar. Árið 2019 var áætlað að heildarlíftímakostnaður vegna umönnunar einhleypings sjúklings með heilabilun væri $357,000, og heildarársgreiðslur fyrir langtímaumönnun voru áætlaðar $244 milljarðar, sem er áætlað að kostnaður muni aukast um 1,1 trilljón Bandaríkjadala árið 2050.6 Alþjóðlegar áætlanir benda til þess að tíðni nýgengis muni halda áfram að hækka og gæti hótað að yfirbuga núverandi heilbrigðisinnviði.7

Þetta vandamál er aukið vegna núverandi skorts á klínískt árangursríkum sjúkdómsbreytandi lyfjum (DMT). Þróun DMT krefst framfara í skilningi okkar á undirliggjandi sjúkdómsvaldandi aðferðum og orsakaþáttum AD og PD.

Væntanleg þekking úr grunnvísindum AD og PD rannsóknum getur hugsanlega verið þýðing í uppgötvun DMT og mun auðvelda klínískar rannsóknir.

Núverandi staða AD og PD meðferð

Núverandi "gullstaðall" meðferðir miða að því að bæta einkennastjórnun frekar en læknandi meðferð við undirliggjandi sjúkdóm. Hingað til eru aðeins 5 bandarísk matvæla- og lyfjaeftirlit (FDA) samþykkt lyf í boði fyrir AD, þar af fjögur eru kólínesterasahemlar (rivastigmin, takrín, galantamín og dónepezíl), en það fimmta er N-metýl-D-aspartat. (NMDA) viðtakablokki (memantín).8

Ennfremur miða meðferðirnar sem eru tiltækar fyrir PD að tilbúnum viðbótum við dópamín (DA) orkatekólamín taugaboðefni að lífeðlisfræðilegu magni, án þess að í raun meðhöndla eða koma í veg fyrir hrörnun þessara tegunda taugafrumna.

FDA-samþykktar PD meðferðir fela í sér DA forvera (levodopa[L-DOPA]), DA örvar (rótigótín og rópíníról), katekól-ómetýltransferasa (COMT) hemlar (entacapone) og mónóamínoxíðasa B (MAOB) hemlar (selegilín og rasagilín).

Þrátt fyrir að þessi lyf geti veitt sjúklingum tímabundinn léttir, eru þau aðeins áhrifarík hjá undirhópi sjúklinga, verða óvirkari með tímanum og kannski mikilvægast, gera ekkert til að hægja á framgangi sjúkdómsins.10

Aftur á móti eru lyf í þróun sem ætlað er að breyta meinafræðilegum ferlum sem leiða til AD eða PD og verka á undirliggjandi sjúkdómsvaldandi kerfi sjúkdómanna (þ.e. DMT) að fá aukna rannsóknaráherslu og eru mjög aðlaðandi meðferðarleið.

Þrátt fyrir margra ára umfangsmiklar rannsóknir sem miða að því að þróa DMT fyrir AD og PD, eru engar klínískar árangursríkar meðferðir til sem koma í veg fyrir eða seinka upphaf þessara sjúkdóma eða stöðva framgang þeirra.11,12

Hingað til hafa meira en 1, 000 hugsanleg meðferð verið metin í klínískum rannsóknum, þar sem yfir 99% lyfjanna voru metin í 413 klínískum rannsóknum á árunum 2002 til 2012, sem leiddi til ófullnægjandi útkomu.8 Þessi háa bilunartíðni endurspeglar gjána í skilningi á orsökum þessa sjúkdóma og er einnig til marks um notkun óhentugra sjúkdómslíkana á forklínískum sönnunarprófunarstigi.

Það síðarnefnda undirstrikar nauðsyn þess að endurskoða hönnun forklínískra rannsókna og bæta sjúkdómslíkön sem notuð eru við rannsókn nýrra lyfja í átt að líkanakerfi sem endurspeglar að fullu, eða að minnsta kosti betur, mikilvæga þætti í undirliggjandi sameindaferlum PD og AD.

Áföll í klínískum rannsóknum á AD og PD: Lærdómur frá Aducanumab

Mjög há bilunartíðni DMT sem þróuð er fyrir NDD, sérstaklega þau sem miða að AD og PD, er í skýrri mótsögn við aðra sjúkdóma (td krabbamein), þar sem næstum helmingur prófaðra lækninga sem þróuð eru í átt að krabbameinum sýna ávinning hjá sjúklingum (https:/ /clinicaltrials.gov/).

Þrátt fyrir að þessi bilun hafi verið rakin til margra þátta lyfjauppgötvunarleiðslunnar fyrir þessa sjúkdóma, þá stafar það fyrst og fremst af skorti á skilningi á líffræðilegum ferlum sem leiða til þessara sjúkdóma, sem geta í grundvallaratriðum rangt upplýst markauðkenningu.

Til dæmis hefur meirihluti klínískra rannsókna á AD miðast að því að lækka magn beta-amyloid (Ab) samsafna og skellu með því að nota lyf sem draga úr framleiðslu og samloðun Ab og/eða bæta úthreinsun þess. Því miður hefur slíkum rannsóknum ítrekað mistekist að bjarga svipgerðum sjúkdómsins og margir rannsakendur og fjármögnunarstofnanir viðurkenna nú að áherslan þurfi að færast yfir á aðra hugsanlega sökudólga. Skortur á forklínískum sjúkdómslíkönum, sérstaklega þeim dýralíkönum sem nú eru ríkjandi, hefur átt stóran þátt í að fjölga villandi meintri verkun og öryggisniðurstöðum í forklínískum rannsóknum þessara lyfja.

Þetta er ef til vill best lýst í mótefnamiðaða lyfjamarkmiðinu Ab, aducanumab, þróað af Biogen með því að nota sérstakt Reverse Translational Medicine vettvang Neurimmune, sem var fram til nýlega, efnilegasta lyfið fyrir AD (tafla S1).

Aducanumab sýndi töluverða minnkun á fjölda amyloid plaques sem eru til staðar í heila erfðabreyttra (Tg) AD músa og bættum klínískum útkomum (pósitrónulosunarsneiðmyndaskoðun á amyloid eftir 1 ár, taugageðræn mat, ársfjórðungslegt segulómskoðun og vökvavísar).13

Árangur aducanumabs var svo efnilegur, sérstaklega hvað varðar getu þess til að draga úr amyloid, að á meðan forklínískar rannsóknir og rannsóknir á fyrstu klínísku stigi voru í gangi, var Biogen í gangi á sama tíma í tveimur fasa 3 klínískum rannsóknum (EMERGE og ENGAGE). Þannig urðu margir sjúklingar, rannsakendur og lyfjafræðingar fyrir miklum vonbrigðum þegar það tókst ekki að viðhalda lækningalegri virkni sinni í EMERGE og ENGAGE rannsóknunum árið 2019. Þar að auki leiddi það í ljós að Ab er líklega ekki klínískt mikilvæg lækningamarkmið til að búa til árangursríkt DMT fyrir AD.

Engu að síður heldur Biogen því fram að það hafi verið einhver jákvæður ávinningur af EMERGE rannsókninni, sem varð til þess að fyrirtækið sótti um samþykki eftirlitsaðila fyrir aducanumab í Bandaríkjunum í júlí 2020.

Ýmsar viðbótarmeðferðir sem miða að því að draga úr Ab hafa á sama hátt verið mætt með viðvarandi bilun í að skila sér í jákvæðar klínískar niðurstöður. Árið 2016 tókst Eli Lilly and-Ab mótefnalyfinu, solanezumab, ekki að fara fram úr lyfleysuávinningi í 3. stigs rannsókn á 2.100 sjúklingum (tafla S1).

Lyfjarisinn Merck notaði aðra nálgun til að berjast gegn Ab hjá fólki með síðkominn AD (LOAD) með því að miða á theb-secretasa 1 ensímið (BACE) með hemlinum verubecestat (MK8931).

Eftir árangursríkar forklínískar og 1. stigs klínískar rannsóknir hóf Merck 2/3 áfanga rannsókn á MK-8931 árið 2012 til að ljúka rannsókninni seint á árinu 2019. Engu að síður hætti Merck þessari rannsókn á endanum snemma árs 2017 eftir að óháð rannsókn leiddi í ljós að hún hefði " nánast engar líkur“ á að virka, og önnur tilraun til að meðhöndla fyrri stig AD var einnig hætt snemma árs 2018. Árið 2014 tilkynntu AstraZeneca og Eli Lilly samkomulag um að þróa lanabecestat (AZD3293), sem er BACE hemill til inntöku.

Eftir mjög efnilegar forklínískar og 1. stigs klínískar rannsóknir hófst 2/3 stigs klínísk rannsókn á lanabecestati seint á árinu 2014 en var stöðvuð seint á árinu 2018 áður en áætlað var að henni lauk vegna svipaðra ómarkvissra klínískra niðurstaðna.

Johnson & Johnson's BACE hemill atabecestat, hannaður til að hægja á vitrænni hnignun hjá fólki í hættu á að fá AD, var einnig sett á hilluna árið 2018 þegar lifrarensím hækkuðu hjá þátttakendum í rannsókninni, óviljandi aukaverkun. Enn er verið að fylgjast með 557 þátttakendum í þessari rannsókn sem hluti af öryggiseftirfylgni.

Að auki geta BACE hemlar haft umtalsverða aukaverkun sem tengist skertri hreyfisamhæfingu vegna þess að BACE ensím, sérstaklega BACE1, eru nauðsynleg fyrir rétta virkni vöðvasnúða.

Þrátt fyrir það sýna BACE1 knockout mýs engar meinafræðilegar afleiðingar og eru fullkomlega heilbrigðar. Athygli vekur hins vegar sá fyrirvari að öll and-Ab meðferð hefur verið prófuð ítarlega hjá sjúklingahópum sem þjást af sporadic AD (sAD) og LOAD, þar sem engar meðferðarrannsóknir hafa enn verið gerðar á sjúklingum með sjaldgæfari, snemma-koma, ættgengar form.

Þar að auki geta vandamál, þar á meðal léleg rannsóknarhönnun, rangt stig LOAD sem er passað við tiltekið lyf, takmarkaður tölfræðilegur kraftur endapunktamælinga og þátttöku óhæfra þátttakenda hugsanlega stuðlað að bilunum sem tengjast LOAD klínískum rannsóknum.14 Marga þessara fyrirvara gæti verið sniðgengin með því að bæta annað ófullnægjandi og/eða ófullnægjandi forklínískt mat á hugsanlegum DMT.

Þrátt fyrir að árangursrík lyfjaþróun fyrir AD-PD litrófssjúkdóma sé án efa hindruð af núverandi skorti á skilningi á orsökum og snemma ferlum sem leiða til sjúkdómsbyrjunar, beinist þessi umfjöllun að göllum forklínískra rannsókna í samhengi sjúkdómslíkanakerfa. \

Við gefum yfirlit yfir núverandi in vitro og in vivo kerfi til að móta AD og PD í forklínískum rannsóknum, undirstrika kosti þeirra og takmarkanir og ræðum þörfina fyrir endurbætt líkön til að þróa árangursríkar DMTs.

Í samræmi við þetta sjónarhorn, mælir þessi endurskoðun fyrir varkárri og ígrunduðu umskipti frá dýralíkönum af aldurstengdum sjúkdómum og í átt að líkönum sem byggjast á fjölhæfum stofnfrumum af mannavöldum (hiPSC) til að auðvelda forklínískar rannsóknir með bættu forspárgildi fyrir væntanlega DMT. Að lokum veitum við uppfærða úttekt á núverandi hiPSC tækni og könnum framtíðarstefnur fyrir hiPSC módel.

In Vivo líkan: Núverandi ástand PD og AD dýralíkön Yfirlit yfir in vivo líkanaaðferðir

Ýmsar fyrirmyndarlífverur hafa verið notaðar í rannsóknum á AD og PD, allt frá einföldum hryggleysingjum, eins og C. elegans, til æðri spendýra, eins og prímata sem ekki eru menn.9,15

Einföld hryggdýralíkön sýna öflugan ramma til að meta nýjar lyfjafræðilegar og erfðafræðilegar íhlutunaraðferðir, sem bjóða upp á kosti lágs kostnaðar og getu til að skima hundruð hugsanlegra lækningaefna samhliða; taugakerfi hryggleysingjanna er hins vegar ekki nægilega flókið til að líkja eftir svæðissértækri taugahrörnun sem sést í AD og PD, og ​​hryggleysingja geta ekki sýnt sjúkdómstengda hegðunarskerðingu.

Sem slík eru hryggleysingjar venjulega notaðir til að prófa upphaflega hagkvæmni nýrra efnasambanda til að virka á sjúkdómsviðkomandi ferli, og þau sem reynst vera árangursrík fara yfir í spendýra-undirstaða líkön til að meta öryggissnið og meta lækningavirkni.

Aðal dýralíkönin sem notuð eru á þessu stigi forklínískra prófana eru mýs og rottur og tilraunaniðurstöður úr þessum nagdýrarannsóknum eru oft grunnur til að ákvarða hvort hugsanleg lækningaaðferð gangi yfir í klínískar rannsóknir á mönnum. Þrátt fyrir áratuga hugsanlega lofandi forklínískar rannsóknir á nagdýrum, eru engar árangursríkar DMT-lyf fyrir AD og PD sem stendur.

Nagdýr bjóða upp á nokkur tækifæri til að móta NDD. Mikilvægast er að nagdýr eru heilar lífverur með öldrun heila og taugakerfi þeirra sýnir almennt stigveldisskipulag svipað því sem sést hjá mönnum.

Nánar tiltekið er tilvist líffærafræðilega aðgreinds substantia nigra (SN) sem veitir DA til að styðja við virkni striatal byggt hreyfikerfis nauðsynleg til að móta PD hegðun,10 en kólínvirkt kerfi sem byggir á framheila sem gefur asetýlkólíni til hippocampus (HP) og heilaberki til að styðja við nám og minni er nauðsynlegur fyrir líkanagerð AD.16

Annar lykileinkenni nagdýra taugakerfisins er hæfileikinn til að sýna frumusjúkdóma sem sést hafa í AD og PD, nefnilega misbrotna próteinsamstæður sem mynda innan- og utanfrumu innifalið sem sameiginlega kallast próteópatíur.17

Saman gerir tilvist hliðstæðra taugaarkitektúrs og frumubrauta nagdýr að aðlaðandi líkani til að rannsaka ferla sem skipta máli fyrir sjúkdóma innan samhengis virkra taugarása og flókinnar hegðunar. Að auki bjóða nagdýr upp á nokkra efnahagslega og tilraunalega kosti miðað við hærri röð spendýra, eins og ómannleg prímöt. Nánar tiltekið eru nagdýrarannsóknir tiltölulega ódýrari, spanna styttri tímalínu og krefjast færri samþykkis.

Hins vegar, þrátt fyrir að hafa getu til að sýna þessa líffærafræðilegu og meinafræðilegu eiginleika að vissu marki, er ekki búið að þróa AD og PD nagdýralíkön sem rifja upp alla klíníska og meinafræðilega eiginleika samtímis.

Margra áratuga rannsóknir hafa leitt í ljós að aðferðirnar sem valda sjúkdómseinkennum í nagdýralíkönum eru ekki endilega algengar fyrir náttúrulega sjúkdóma í mönnum.18,19

Þessi takmörkun er líklega tengd þeirri staðreynd að nagdýr lifa ekki nógu lengi til að þróa náttúrulega aldurstengda NDD, og ​​þar af leiðandi verður að framkalla þessa eiginleika í tilraunaskyni á verulega þjappuðum tímakvörðum, sem er ólíkt því hvernig þau birtast í mannfjölda.

Á sama hátt verða tilraunadýr ekki útsett fyrir umhverfisþáttum yfir áratuga líftíma eins og menn. Nagdýra-undirstaða líkön af AD og PD má í stórum dráttum skipta í tvo flokka sem byggjast á aðferðinni sem notuð er til að framkalla sjúkdómstengdar svipgerðir: erfðabreytt og efnafræðilegt eiturefni.

Erfðabreytt líkan af AD

Orsök AD er illa skilin; þó koma stöðugt fram nokkrir meinafræðilegir eiginleikar hjá AD sjúklingum. Sjúkleg einkenni á sameindastigi eru meðal annars utanfrumu senile skellur sem eru samsettar úr óleysanlegum Ab peptíðum og innantaugatrefjaflækjum (NFTs) sem eru aðallega samsettir úr örpíplum tengdu próteini tau, sem er orðið offosfórýlerað.20,21

Þessar frumu svipgerðir leiða til útbreidds taugafrumnataps í dreifðum heilasvæðum, þar með talið HP, heilaberki, gyrus gyrus, thalamus, amygdala, basal ganglia og sumum hlutum heilastofns.22

Neuronaldeath veldur vitsmunalegum og hegðunarskerðingu, einkum minnisbrest. Þannig myndi tilvalið dýralíkan af AD sýna þessa sameinda- og frumu meinafræðilega eiginleika og leiða til vitrænnar skerðingar á minni og annarri hegðun.

Ættlæga, eða sjálfsfrumna ríkjandi, form AD stafar af stökkbreytingum í amyloid forveraprótíninu (APP), presenilín 1 (PSEN1), eða presenilín 2 (PSEN2) genum, sem öll gegna hlutverki í umbrotum Ab, a kjarnaþáttur utanfrumuvökva.19

Tæplega 200 AD músalíkön hafa verið þróuð til þessa (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), þar sem algengustu aðgerðirnar beinast að APPor PSEN1 genunum. klínísk einkenni með því að vinna með genum sem tengjast ættgengt form sjúkdómsins (tafla 1); Hins vegar er þessi tegund AD grein fyrir minna en 1% allra klínískra tilfella, og umfang þátttöku þessara gena í þeim mun algengara, sporadískt form er enn óljóst.24

Flest þessara líkana eru byggð á þáttum amyloid tilgátunnar, með það að meginmarkmiði að mynda afbrigðilega uppsöfnun Ab peptíða til að endurskapa utanfrumu skellur sem eru einkennandi fyrir AD.

Líkön sem byggjast á punktstökkbreytingum og oftjáningu á APP eða PSEN sýna einhvern annmarka á námi og minni, og nokkrar kynslóðir líkana sýndu framfarir í getu til að líkja eftir myndun öldrunar skellu (tafla 1).

Hins vegar getur nánast ekkert þessara líkana endurskapað uppsöfnun NFTs og taugahrörnunarsvipgerðin er almennt hófleg með mynstur taugafrumnataps sem er frábrugðið því sem sést í AD.25–27 Aðrar tilraunir til að búa til ADtransgenic múslíkön hafa beinst að MAPT tjáningu manna , genið sem kóðar fyrir tau, sem er aðalþáttur NFTs.28

Sameiginlega sýndu þessi líkön að meðhöndlun MAPT gensins getur flýtt fyrir tau offosfórun og samsöfnun, sem leiðir til NFT-myndunar, sem veldur klínískt viðeigandi mynstur taugafrumnataps; Hins vegar tekst þessum líkönum ekki að endurskapa uppsöfnun Ab og myndun skellu29 (tafla 1).

Þannig hefur erfðabreytt líkön sem byggjast á meðhöndlun á AD-tengdum genum hingað til ekki tekist að endurskapa samtímis helstu einkenni AD og mikilvægi þeirra fyrir óreglulegar tegundir sjúkdómsins er enn óljóst. Ennfremur er mikilvægi þessara líkana takmarkað, einnig vegna oftjáningar á stökkbreyttu transgenunum, sem endurspeglar ekki lífeðlisfræðilegt magn.

Sambandsrannsóknir á erfðamengi (GWAS) hafa leitt í ljós yfir 25 mismunandi erfðafræðilegar staðsetningar sem tengjast hættu á að þróa LOAD, aðal sporadísk form sjúkdómsins; Hins vegar hefur ekkert af ættgengum genum sem tengjast Ab umbrotum sem taldar eru upp hér að ofan verið skilgreind sem hætta á að fá LOAD. Apólípóprótein E(APOE) er sterkasti og fjölhæfasti erfðafræðilegi áhættuþátturinn fyrir LOAD.53

APOE genið gefur tilefni til þriggja APOE samsætuafbrigða: e2, e3 og e4, skilgreind af tveimur SNP: rs429358 og rs7412.54 Frá fyrstu uppgötvun hefur APOE verið rannsakað mikið af fjölhópum; Hins vegar hefur raunverulegt hlutverk þess í heilsu og vélrænar skýringar á afbrigðilegu hlutverki þess í samhengi við AD enn ekki verið ákvarðað.

Nokkrar APOE erfðabreyttar líkön hafa verið þróuð til að kanna samspil APOE og sjálfhverfa ríkjandi tengdra gena, svo sem APP (tafla 1). Innleiðing á APOE úr mönnum hefur áður verið sýnt fram á að fresta útfellingu Ab í erfðabreyttum músum sem tjá ættgengar AD (FAD) stökkbreytingar (fAD-Tg mýs), þar á meðal 5xfAD-Tg músum, sem oftjáa stökkbreytt manna Ab(A4) forveraprótein 695 (APP) með Sænskar (K670N,M671L), Flórída (I716V) og London (V717I) fAD stökkbreytingar, auk manna PSEN1 sem inniheldur fAD stökkbreytingarnar tvær, M146L og L286V.55

Mikilvægt er að þessi líkön koma á tilraunatengslum á milli APOE og ættgengt AD gena með því að sýna fram á að APOE stjórnar mismunandi þáttum Abacumulation.

Samspil APOE og MAPT hefur einnig verið viðfangsefni til rannsóknar, þar sem sýnt hefur verið fram á að tilvist APOEε4allelic afbrigðisins eykur verulega tau-miðlaða taugahrörnun í P301S tau erfðabreyttu múslíkani, sem sýnir að APOE getur einnig haft áhrif á tau meingerð og taugahrörnun óháð Kviðmeinafræði.37

Á heildina litið gerir söguleg áhersla erfðabreytts AD líkanagerðar á sjálfsfrumnaráðandi formum sjúkdómsins, sem eru innan við 1% tilfella AD, með meðhöndlun á ættgengum genum, óljóst um mikilvægi þeirra fyrir mikinn meirihluta klínískra sjúklinga.

Samanlagt eru helstu áhyggjur núverandi erfðabreyttra líköna af AD fjöldi og flókinn gena sem taka þátt og skortur á skýrum skilningi á hlutverki þeirra í orsökum sjúkdóma, sem gerir það erfitt að vita hvernig eða hvenær á að meðhöndla þessi skotmörk til að endurskapa AD meinafræði, sem endurspeglast. í núverandi bilun að búa til núverandi líkan sem endurskapar samtímis klínísk einkenni sjúkdómsins eins og þau koma fram hjá mönnum.

Mörg erfðabreyttu AD módelanna eru farsæl í að oftjáa Ab peptíð eða tau prótein sjálfstætt og í kjölfarið myndun á öldrunarskellum eða NFTs, í sömu röð, en nánast engin líkön hingað til geta endurskapað báða þessa eiginleika samhliða, 56 mun síður endurskapað mynstur taugafrumnataps sem sést hefur. og hegðunarskerðingu í kjölfarið.

For more information:1950477648nn@gamil.com