Hvatberakínasa PINK1 í nýrnasjúkdómum með sykursýki
Mar 07, 2023
Chunling Huang *, Ji Bian, Qinghua Cao, Xin-Ming Chen og Carol A. Pollock *
ÁgripHvatberar eru mikilvæg frumulíffæri sem gegna lykilhlutverki í efnaskiptum frumna, lifun og jafnvægi. Truflun á starfsemi hvatbera hefur verið bendluð við meingerð nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki. Virkni hvatbera er stjórnað á gagnrýninn hátt af nokkrum hvatbera próteinkínasa, þar á meðal fosfatasa og tensín homolog (PTEN) framkölluð kínasa 1 (PINK1). Áhersla PINK1 rannsókna hefur beinst að taugasjúkdómum. Nýlegar rannsóknir hafa leitt í ljós náin tengsl á milli PINK1 og margra annarra sjúkdóma, þar á meðal nýrnasjúkdóma. Þessi endurskoðun mun veita hnitmiðaða samantekt á PINK1 og stjórnun þess á starfsemi hvatbera í heilsu og sjúkdómum. Lífeðlisfræðilegt hlutverk PINK1 í helstu frumum sem taka þátt í nýrnasjúkdómi af völdum sykursýki, þar á meðal nærliggjandi píplafrumum og fræfrumum, verður einnig dregið saman. Sameiginlega bentu þessar rannsóknir til þess að miðun á PINK1 gæti boðið upp á efnilegan valkost við meðferð á nýrnasjúkdómum af völdum sykursýki.
Smelltu hér til að skoða Cistanche deserticola nýrnatonic vörur
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Leitarorð: BLEIKUR1; nýrnasjúkdómur með sykursýki; hvatberar; gæðaeftirlit hvatbera; hvatvef
1. Inngangur
Hvatberar, aflgjafar frumunnar, framkvæma margs konar frumuaðgerðir [1]. Viðhald á starfsemi hvatbera og veltu er mikilvægt fyrir frumuefnaskipti, lifun og jafnvægi. Hvatberaskemmdir og truflun á veltu leiðir til truflunar á efnaskiptum, oxunarálagi, bólgu og frumudauða, sem allt tekur þátt í meingerð nýrnasjúkdóms með sykursýki (DKD) [2]. Þess vegna hefur truflun á starfsemi hvatbera verið viðurkennd sem stór þáttur í þróun og framgangi nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki [3]. Varðveisla hvatberajafnvægis mun fræðilega koma í veg fyrir nýrnaskemmdir og viðhalda eðlilegri nýrnastarfsemi. Rannsóknir hafa sýnt að starfsemi hvatbera er aðallega stjórnað af hvatbera próteinkínasa [4]. Virkjun þessara hvatbera próteinkínasa hefur komið fram sem mikilvægur sameindabúnaður sem miðlar svörun hvatbera við efnaskiptaálagi í DKD. Kínasi 1 (PINK1) af völdum fosfatasa og tensíns (PTEN) hefur fengið vaxandi athygli sem mikilvægur hvatbera-miðaður kínasi. Stuttu eftir að PINK1 var skilgreint sem gen sem tengist Parkinsonsveiki árið 2004, hafa rannsóknir sem beinast að líffræðilegu hlutverki PINK1 aðallega snúist um taugasjúkdóma [5]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt fram á náin tengsl á milli PINK1 og margra annarra sjúkdóma, þar á meðal krabbamein, sykursýki og nýrnasjúkdóma [6]. Þessi úttekt mun veita hnitmiðað yfirlit yfir PINK1 og kanna frumuvirkni þess í heilbrigðum og skemmdum hvatberum sem og lífeðlisfræðilegu hlutverki þess í nýrnafrumum sem fyrst og fremst taka þátt í upphafi og framvindu DKD.
Cistanche þykkni duft
(Nútíma lyfjafræðilegar rannsóknir,Cistanche deserticolagetur örvað heiladingul-nýrnahettuhormónið,bæta ónæmisvirkni og auka átfrumugetu einkjarna átfrumna. Það hefur það hlutverk að styrkja nýrun og styðja við yang og þolir kulda, súrefnisskort og þreytu. Cistanche deserticola hefur einnig það hlutverk að stjórna innkirtla og vernda nýrnastarfsemi.
Cistanche deserticola mahefur ákveðin áhrif á innihald taugaboðefna oggetur bætt greind, minni og kynlíf músa; Það hefur einnig það hlutverk að stuðla að hægðum, bæta virkni þarma vöðva og ákveðin áhrif til að vernda lifur; Það hefur einnig augljós áhrif gegn öldrun, skaða gegn sindurefnum, hreinsiefni gegn sindurefnum og getur lengt líf dýra; Það hefur einnig það hlutverk að lækka blóðþrýsting, stuðla að vexti og þroska og stuðla að frumuónæmisstarfsemi í líkamanum.）
2. Yfirlit yfir PINK1
2.1. Tjáning og einkenni PINK1
Hvatberakínasinn PINK1 var auðkenndur og nefndur árið 2001 þegar viðurkennt var að það væri framkallað af æxlisbælandi geninu PTEN í legslímukrabbameinsfrumum [7]. PINK1, sem er kóðað af PARK6 geninu, samanstendur af átta exonum, sem kóða 581 amínósýru (aa) prótein með N-enda hvatbera miðunarröð (MTS), yfirhimnusvæði (TMD), fylgt eftir með serín/þreónín kínasa léni, og C-terminal hugsanlegt eftirlitslén. Eins og flest hvatberaprótein er PINK1 fjölpeptíð kóðað í kjarnanum, myndað við frumuríbósóm sem forvera og flutt inn í hvatbera.
Við heilbrigðar og stöðugar aðstæður er PINK1 flutt inn í hvatberana með jákvætt hlaðinni N-enda MTS, um raðferilinn, sem tekur þátt í miðun flestra fylkisstaðbundinna próteina og sumrar innri himnu hvatbera (MIM) - og innanhimnurými (IMS) staðbundin prótein [8]. Í gegnum þessa klofnanlega N-enda merkaröð eru forverapróteinin fyrst þekkt af frumu-útsettum Tom viðtökum (Tom20, Tom22, Tom70) á ytri himnu hvatbera (MOM), leiðbeint inn í Tom40 rásina og flutt yfir í Tim23 flókið í MIM. Próteinin ná innri himnu hvatbera í gegnum Tim23 rásina, allt eftir hvatbera transhimnugetu, röð translocase-associated motor (PAM) og ATP-háða hvatbera hitastuðprótein 70 [8].
Röð próteinlýsandi klofningsatburða koma við sögu í PINK1 innflutningsferlinu. Á meðan það spannar innri himnu hvatbera, nær N-enda MTS lénið til fylkisins og er klofið af fylkisstaðbundnum próteasa (MPP), sem leiðir til 60-kDa milliforms (klofnun á milli aa 34 og 35) [ 9]. Innri himnupróteasi hvatbera, presenilín-tengt rhomboid-like próteasa (PARL), hvetur síðan aðra klofningu á milli amínósýra Ala103 og Phe104 innan PINK1 röðarinnar og myndar 52-kDa unnin PINK1 [10–13]. Að auki hefur verið greint frá því að tveir aðrir ATP-háðir hvatberapróteasar, fylki-AAA (m-AAA) og kaseínólýsandi hvatberapeptíðasa, séu þátttakendur í PINK1 klofningi [9]. Hins vegar þarf að skýra nákvæma virkni og nákvæma klofningsstaði þessara próteasa. Eftir klofnun með mismunandi próteasum, er þroskað og 52-kDa unnið PINK1 losað út í frumuna, þar sem það hefur líklega orðið stöðugt með myndun á fléttum með mismunandi próteinum eða brotið niður af próteasómum [14]. Próteinin sem hafa samskipti við PINK1 og stjórna stöðugleika þess eru ma chaperone prótein eins og Hsp90/Cdc37, meðlimir Bcl-2-tengdra athanogene próteina eins og BAG2, BAG5 og BAG6 [15–18] sem og hluti af flokkunar- og samsetningarvélar (Sam50) [19]. Niðurbrot 52-kDa PINK1 er fyrst og fremst stjórnað af ubiquitin/proteasome ferlinum með sértækri ubiquitination við Lys-137 (K137), en ekki af N-enda reglukerfi, eins og áður var lagt til [20,21 ]. Nýlega hefur verið greint frá nýrri próteasóm niðurbrotsleið fyrir PINK1, sem byggir á samspili við niðurbrotsvélar sem tengjast endoplasmic reticulum, þar á meðal prótein sem inniheldur valósín (VCP), E3 ligasana gp78 og HRD [22]. Þess vegna, í heilbrigðum hvatberum, er PINK1 innflutt, klofið og niðurbrotið, sem leiðir til lágs magns af PINK1 í óvirku ástandi og kemur í veg fyrir PINK1 kínasavirkjun.
2.2. Virkni PINK1 í hvatberum
PINK1 er alls staðar tjáð um allan líkamann og staðbundið í bæði hvatberum og frumu. Sem einn fjölbreyttasti próteinkínasa manna stjórnar PINK1 margs konar hvatbera- og frumuferlum í gegnum ýmis hvarfefni, allt eftir undirfrumustaðsetningu og heilsufari hvatberanna (Mynd 1)
Mynd 1.Virkni PINK1 í heilbrigðum og skemmdum hvatberum. Í heilbrigðum hvatberum stjórnar PINK1 apoptosis, hvatbera öndun, frumuvöxt eða aðgreiningu og sjálfsát/hvatbera. Í skemmdum hvatberum gegnir PINK1 lykilhlutverki í sjálfsát/hvartvef, fifission og samruna hvatbera, lífmyndun hvatbera, hreyfigetu hvatbera og hvatbera-afleiddar blöðrur (MDVs) auk kalsíumboða og frumudauða.
2.2.1. Hlutverk PINK1 í heilbrigðum hvatberum
Í heilbrigðum hvatberum hafa nýlegar rannsóknir leitt í ljós að N-enda klofnaði PINK1 sem losað er í umfrymið hefur sérstaka frumustarfsemi sem vinnur í gegnum mismunandi hvarfefni neðanstreymis [14]. N-endalega stytt, frumulosandi PINK1 verndar gegn frumudauði af völdum oxunarálags með því að fosfóra æxlisdrepsþáttarviðtaka-tengda prótein 1 (TRAP1)/hitasjokkprótein 75 (Hsp75), sem er meðlimur HSP90 fjölskyldu hvatberaleiðsögumannsins [23] og serínpróteasa háhitaþörf prótein A2 (HtrA2) [24]. PINK1 stjórnar öndun hvatbera með fosfórun á flóknu I undireiningunni, NADH dehýdrógenasa ubiquinone 1 alfa subcomplex 10 (NdufA10) [25]. Þar að auki stuðlar frumulosandi PINK1 taugavöxt og aðgreiningu með því að virkja spendýramarkmið rapamycin flókins 2 (mTORC2) / Akt [26] sem og fosfórun PKA / p47 merkjaleiða [27]. Athyglisvert hefur verið greint frá því að frumudrepandi PINK1 bælir sjálfsát/hvötvökva með mótun hvatberaklofins [28] og PKA-miðlaðrar LC3 fosfórunar [29]. Með því að bindast beint við cytosolic Parkin kemur frumudrepandi PINK1 í veg fyrir flutning Parkins til ytri hvatbera og dregur úr síðari valínómýsínháðum hvatvefjum [30]. Að öðrum kosti, ásamt Parkin og cytosolic protein DJ-1 (PPD), sem myndar virka E3 lígasa flókið, stuðlar PINK1 að ubiquitination og próteasómal niðurbroti á rangbrotnu Parkin hvarfefnum þar á meðal Parkin sjálfu og synphilin-1 til að koma í veg fyrir upphaf hvatvefs. [31]. Aftur á móti er rannsókn Gao o.fl. hefur greint stutta mynd af frumueyðandi PINK1 sem aðalmiðlara árásarefnamyndunar við próteasómal streitu. Fosfórun á ubiquitin-bindandi próteininu SQSTM1/P62 (sequestosome 1) við Ser28 með PINK1 er nauðsynleg fyrir skilvirka myndun árásargóma, sem gefur til kynna stórt hlutverk PINK1 í sjálfsát niðurbrots [32].
2.2.2. Virkjaði PINK1 í skemmdum hvatberum
Til að bregðast við skemmdum á hvatbera leiðir tap á hvatberahimnugetu til stöðugleika á PINK1 á ytri himnu hvatbera. Uppsöfnuð PINK1 í fullri lengd á MOM verður dimerized, sem í kjölfarið kallar á sjálffosfórun og virkjun kínasasins [33,34]. Virkjað PINK1 virkar síðan sem aðal gæðastýringarprótein í hvatberum við að stjórna hvatberajafnvægi, þar með talið hvatbera, klofningu og samruna sem og lífmyndun með nýliðun og fosfórun margra hvarfefna [6].
Hvatbera er sértækt niðurbrot gallaðra hvatbera með sjálfsát í kjölfar skemmda eða streitu, sem gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda hæfni hvatbera. Meðan á hvatvefsferlinu stendur, kallar virkjaður PINK1 af stað fjölda atburða í gegnum mismunandi hvarfefni. Í fyrsta lagi verður PINK1 virkjað með sjálffosfórun við Ser228, Ser402, Thr257 og Thr313, þar af hafa fyrstu tveir áhrif á Parkin og síðari ubiquitin fosfórun [33]. Parkin, E3 Ubiquitin lígasi, er eitt best einkennandi hvarfefni PINK1 og PINK1/Parkin ferillinn er viðurkenndur sem aðalmiðlari hvatvefs. Stöðugt PINK1 fosfórar Parkin á Ser65 leifar af N-enda ubiquitin-líku léni þess og hvetur til nýliðunar Parkin í skemmda hvatbera [35]. PINK1 fosfórar einnig ubiquitin við leifar Ser65, sem leiddi til virkjunar á Parkin E3 lígasavirkni [36]. Saman veita þessar aðgerðir jákvæða endurgjöf til að virkja E3 lígasavirkni Parkins, sem gerir því kleift að setja prótein sem eru staðsett við MOM tengið og koma af stað hvatvef. Að auki virkjar PINK1 einnig nokkra aðra ubiquitin E3 ligasa til að miðla Parkin-óháðri hvatvef, þar á meðal Siah E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38] og hvatbera ubiquitin ligasi 1 (MUL1) [39]. Fosfórýlerað PINK1 nýtir og virkjar Parkin eða aðra E3 lígasa til að mynda hvatberaprótein sem eru víða, sem stuðlar síðan að nýliðun á hvatberapróteinum (þ.e. kjarnapunktaprótein 52 og optineurin) og auðveldar úthreinsun á skemmdum hvatberum í gegnum hvatbera sem miðlað er af ubiquitin [40].
Sýnt hefur verið fram á að PINK1 hefur samskipti við íhluti hvatbera- og samrunavéla, sem endurspeglar hlutverk þess í gangverki hvatbera [41]. Klofnun hvatbera er nauðsynleg fyrir hvatbera með því að mynda litlar hvatberaagnir til að gleypa af sjálfsát. Dynamin-tengt prótein 1 (Drp1) er aðal eftirlitsaðili hvatbera klofnunar. PINK1 stuðlar að Drp1-háðum hvatberaklofi með nýliðun Drp1 í hvatbera ásamt Parkin við hvatbera [42]. Að auki virkar PINK1 sem öflugur klofningsvirkjun til að stuðla að klofningu hvatbera með því að stjórna Drp1 virkni óbeint í gegnum A-kínasa festingarprótein 1 (AKAP1) – prótein kínasa A (PKA) ásinn, sem er óháður Parkin virkni og kalsíum. Nýleg rannsókn staðfesti að PINK1 getur beint fosfórýlerað Drp1 á Ser616 staðnum, sem gefur nýjan búnað fyrir PINK1 til að stjórna hvatberaklofi [43,44]. Samruni hvatbera er mikilvægur til að viðhalda heilbrigðu hvatberastofni með því að dreifa innihaldi hvatbera til að koma í veg fyrir uppsöfnun skemmdra íhluta. Hvatberasamruni MOM er stjórnað af mítófusíni 1 (Mfn1) og mítófusíni 2 (Mfn2). Mfn1 og Mfn2 hafa verið auðkennd sem ný hvarfefni fyrir ubiquitination við hvatvef, sem, eins og fram kemur hér að ofan, er háð PINK1 og Parkin [45]. PINK1 miðlar ubiquitination og proteasomal niðurbroti Mfn1/2 á Parkin og p97-háðan hátt til að hindra höfnun skemmdra hvatbera frá heilbrigðum hvatberum og auðvelda fjarlægingu skertra hvatbera [46]. Rocha o.fl. hafa greint og staðfest þrjá PINK1 fosfórunarstaði á Mfn2 manna (Ser378, Thr111, Ser442) með massagreiningu [47]. Fosfórun Mfn2 með PINK1 við Ser378 mótar samruna hvatbera, á meðan fosfórun Mfn2 með PINK1 við Thr 111 og Ser 442 þjónar sem hvatberaviðtaka fyrir Parkin til að stuðla að hvatbera [47,48]. Hins vegar virkar Mfn2 einnig sem hvatbera-endoplasmic reticulum (ER) tjóðrun til að hafa andstæð áhrif á hvatbera [49], sem er óháð samruna hvatbera. Fosfórsnæðing og niðurbrot Mfn2 miðlað af PINK1/Parkin, truflar hvatbera-ER snertingu og losar ER frá hvatberum til að knýja hvatbera, sem gefur til kynna mikilvægt hlutverk ER-hvatbera tengiliða fyrir hvatbera [49].
Cistanche líkamsbygging
Lífmyndun hvatbera, ferli til að auka massa hvatbera, er mikilvægur hluti af hvatbera netinu. PINK1 hefur einnig verið sýnt fram á að taka þátt í lífmyndun hvatbera. PINK1 getur haft bein áhrif á myndun hvatbera DNA, sem er nauðsynlegt fyrir lífmyndun hvatbera [50]. PINK1 kínasavirkni er nauðsynleg fyrir Parkín-miðlaða ubiquitination og niðurbrot á Parkin interacting hvarfefni (PARIS), sem er KRAB og sink fingurprótein, með beinni fosfórun við serín leifar 322 og 613 [51]. Eyðing PINK1 leiðir til uppsöfnunar PARIS og bælingar á umritunarvirkjanum, peroxisóm fjölbreytileikavirkjaðan viðtaka-gamma samvirkjara-1-alfa (PGC-1), aðalstjórnandi lífmyndunar hvatbera, og hindrar þar með lífmyndun hvatbera [ 51]. Hlutverk PINK1 í lífmyndun hvatbera um PARIS/PGC-1 ásinn er enn frekar staðfest í Drosophila líkönum [52].
Það eru nokkur PINK1 hvarfefni til viðbótar sem tilkynnt er um að taki þátt í gæðaeftirliti hvatbera. Miro, hvatbera Rho GTPase á ytri himnu hvatbera, er fosfórýlerað af PINK1 ekki aðeins á S156 heldur einnig á T298/299. Staða Miro fosfórunar stjórnar hreyfanleika hvatbera með mótun á Parkin magni. BLEIK 1-háð fosfórun Miro á Ser156 fær Parkin á hvatbera og leiðir til niðurbrots Miro próteasóma og hömlunar á hreyfigetu hvatbera, en fosfórun Miro á T298/T299 hefur öfug áhrif [53,54]. Undirlagsdrifin virkjun í gegnum Miro myndar líklega annan hátt fyrir Parkin virkjun auk PINK1 fosfórunar á ubiquitin eða Parkin [53]. Fosfópróteómísk skimunarrannsókn leiddi í ljós að Rab GTPasar þar á meðal Rab8A, Rab8B og Rab13 hafa verið skilgreindir sem ný niðurstreymis markmið PINK1. Virkjað PINK1 fosfórerar óbeint Rab GTPasa Rab8A við serín 111, sem stjórnar neikvætt leucínríkan endurtekinn kínasa 2 (LRRK2) miðlaða fosfórun Rab8A við Thr72 [55,56]. Hömlun á LRRK2 kínasavirkni endurheimti gallaða PINK1-háð hvatvef í Parkinsonsveiki, sem gefur til kynna tengsl á milli PINK1 og LRRK2 [56,57]. Það er athyglisvert að PINK1 tekur einnig þátt í myndun hvatbera-afleiddra blöðru (MDVs), sem er val leið fyrir niðurbrot hvatbera og frábrugðin canonical hvatbera [58]. The streitu-framkallað PINK1/Parkin háð MDVs flytja sértækt oxað eða skemmd hvatbera innihald til seint innkirtla/lýsósóms til niðurbrots, sem er miðlað í gegnum setningafræði -17 [58].
Til viðbótar við hlutverk sitt í gæðaeftirliti hvatbera gegnir PINK1 mikilvægu hlutverki í öðrum frumustarfsemi. Til dæmis getur PINK1 stuðlað að sjálfsát með beinni samskiptum við Beclin1, mikilvægt sjálfvirkt prótein [59]. PINK1 kínasavirkni er nauðsynleg fyrir hvatbera Ca2 plús stjórnun. PINK1 stjórnar beint útstreymi hvatbera kalsíums með mótun á hvatbera Na plús /Ca2 plús skiptis [60]. Heildarrófsmæling byggð á víxlvirkni skjárannsókn benti á leucine rennilás-EF-hand sem inniheldur transhimnuprótein 1 (LETM1), innri himnuprótein í hvatbera, sem hugsanlega PINK1 víxlverkandi prótein [61]. PINK1 fosfórar LETM1 við Thr192 til að miðla hvatbera Ca2 plús flutningi [61]. Ennfremur getur PINK1 verndað gegn karbónýlsýaníði m-klórfenýl hýdrasíni (CCCP) völdum apoptótískum frumudauða með fosfórun á and-apoptotic próteininu Bcl-xL við serín 62, meðlimur Bcl-2 fjölskyldunnar [62] .
Samanlagt virðist sem PINK1 stjórnar gæðaeftirliti hvatbera til að viðhalda orkujafnvægi, þar með talið hvatbera (eins og Parkin, ubiquitin, E3 ligases), gangverki hvatbera (um Mfn1/Mfn2, Drp1), lífmyndun hvatbera (um PARIS), hvatberahreyfingu (í gegnum Miro). ) og MDVs (með syntaxíni-17) auk sjálfsátunarvéla (í gegnum Beclin 1), kalsíumboða (með Na plús /Ca2 plús skipti, LETM1) og frumudauða (með Bcl-xL).
Þess vegna eru mismunandi ísóform af PINK1 staðsett í mismunandi undirfrumu laugum, sem stunda fjölvirka starfsemi í gegnum ýmis niðurstreymis hvarfefni (tafla 1). Frekari auðkenning á hvarfefnum PINK1 mun veita betri skilning á frumuvirkni þess.
MOM, ytri himna hvatbera, IMS, millihimnurými, MIM, innri himna hvatbera.
3. Lífeðlisfræðilegt hlutverk PINK1 í DKD
Það er í auknum mæli viðurkennt að truflun á starfsemi hvatbera hefur verið tengd við meingerð DKD. PINK1 er til staðar í helstu frumum sem taka þátt í þróun DKD, þar á meðal nærliggjandi píplufrumum og fræfrumum (tafla 2). Þess vegna getur miðun á hvatbera til að endurheimta starfsemi hvatbera veitt efnilegar meðferðir til að bæta DKD.
3.1. PINK1 í pípulaga þekjufrumum
Proximal tubule epithelial frumur, mest áberandi frumugerð í nýrnaberki, gegna hlutverki í endurupptöku vökva, glúkósa, amínósýra og annarra efna sem síuð eru af gauklanum. Nærpíplufrumur eru ríkar af hvatberum með mikla orkuþörf og eru því viðkvæmar fyrir truflun á starfsemi hvatbera [72]. Vaxandi vísbendingar benda til þess að skaði á nálægum píplum sé nátengd óeðlilegum nýrnastarfsemi og er í auknum mæli viðurkennt sem lykilmiðlari í upphafi og framvindu DKD [73,74].
Hlutverk PINK1 í píplufrumum við sykursýkissjúkdóma er að koma fram og nýlegar vísbendingar benda til þess að PINK1-miðluð gæðastýring hvatbera, sérstaklega óregluleg hvatbera, eigi þátt í pípluskaða sykursýki. Zhan o.fl. greint frá því að blóðsykurshækkun hamlaði tjáningu á PINK1, punctate LC3 (microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3), og hvatbera útbreiðslu prótein Mfn2, en jók tjáningu hvatbera fission prótein Drp1 og Fis1 í nýrna nærpíplum frumum undir há- glúkósaskilyrði og í streptozotocin (STZ) af völdum sykursýkismús af tegund 1 [63]. Óeðlilegar breytingar bentu til skertrar gæðastjórnunar hvatbera með aukinni sundrun hvatbera og minni hvatbera, sem veiktist af hömlun á Myo-inositol oxygenase (MIOX), pípulaga sértæku ensími, með D-glúkarati [63]. Á sama hátt var BLEIK1-miðluð hvatvefur einnig hindrað í pípulaga frumum 24-vikugamla db/db músa, músalíkani af tegund 2 sykursýki. Gölluð hvatvef í músum með sykursýki einkenndist af minnkaðri PINK1 umritun og Parkin fosfórun, sem fylgdi afbrigðileg hvatberavirkni með Drp1 virkjun og Mfn2 bælingu. MitoQ meðferð veikti nýrnaskaða og millivefsfíbrosis í DKD með endurheimt hvatvefs í nýrum með sykursýki, sem er miðlað í gegnum Nrf2/PINK leiðina [64]. Aftur á móti var greint frá aukinni tjáningu PINK1 í fjögurra vikna STZ-völdum sykursýkisrottum ásamt aukinni tjáningu Drp1. Truflun á nýrnahvatberum af völdum sykursýki getur tengst tapi á nýrnacalpain 10, sem er hvatbera og umfrymis Ca2 plús-stýrður cystein próteasa [65]. Rannsókn Liu o.fl. sýndi fram á að PINK1/Parkin-miðluð hvatvefur, eins og sést af uppstýrðu magni PINK1 og Parkin, var virkjað í nýrum 21-vikugamla db/db músa [66]. Þessar niðurstöður voru enn frekar staðfestar af sama hópi í nýlegri rannsókn þeirra [67]. Höfundarnir héldu því fram að misræmi í tjáningarstigi PINK1 og ástandi hvatvefs í DKD sé líklega vegna vals á dýralíkönum, tilraunahringnum og blóðsykursgildum þar sem magn hvatvefs breytist samhliða framvindu DKD [ 67]. Þess vegna er þörf á frekari rannsóknum með því að nota PINK1 genaútsláttarlíkön til að skilja betur nákvæmlega hlutverk PINK1 í DKD.
3.2. PINK1 í Podocytes
Podocytes eru mjög sérhæfðar frumur með mikilvægu hlutverki við að viðhalda gaukulsíunarhindruninni. Skemmdir eða truflun á frumufrumum stuðlar að próteinmigu, sem er eitt af elstu einkennunum sem sést í DKD [75]. Þrátt fyrir að innihald frumuhvatbera í kjarnafrumum sé lægra en í pípulaga þekjufrumum, er truflun á starfsemi hvatbera í frumum af völdum gallaðs hvatbera þátt í gauklaskemmdum af völdum sykursýki, sem gefur til kynna mikilvægi fræfrumna í DKD [76]. Þannig er mikilvægt að viðhalda jafnvægi frumufrumna til að viðhalda gauklastarfsemi.
Ræktun músarfrumna í háglúkósa (HG) miðli í 72 klst. hamlaði hvatfrumnavirkni eins og sést af minni tjáningu á PINK1, sem fylgdi minni umritunarvirkni forkhead-box class O1 (FoxO1) og aukinni frumudreifingu fræfrumna [68]. Oftjáning FoxO1 dró úr frumudreifingu fræfrumna og minnkaði skemmdir á frumufrumum með uppstýringu á PINK1 tjáningu í HG-meðhöndluðum fræfrumum og glomeruli sykursýkismúsa, sem gefur til kynna víxlverkun PINK1 og FoxO1 [68]. Sami hópur staðfesti ennfremur að blóðsykurshækkun hamlaði hvatfrumum í fræfrumum, sem leiddi til afbrigðilegrar formgerð hvatbera og truflun á starfsemi hvatbera í ræktuðum músarfrumum (CIMPs) og STZ-völdum sykursýkismúsum [69]. Með því að rannsaka verkefnisstjóravirknina var staðfest að PINK1 er beint niðurstreymismarkmið FoxO1, sem virkar aðallega í gegnum PINK1-bindingsstaðinn [69]. Uppstjórnun FoxO1 sem varið er gegn háum glúkósa veldur truflun á starfsemi hvatbera og skaða á fræfrumum í bæði in vitro og in vivo sykursýkislíkönum, sem var miðlað með því að virkja PINK1/Parkin-háð hvatvef [69]. Zhou og félagar greindu einnig frá ótrúlegri lækkun á tjáningu PINK1, PARK2, PGC-1 og Sirt1, sem bendir til þess að hvatvefur og lífmyndun hvatbera hafi verið skert í DKD [70]. Gjöf prógranúlíns (PGRN), sem er seytt glýkópróteini, kom í veg fyrir framgang DKD með sértæku brotthvarfi vanvirkra hvatbera með hvatbera og örvun á lífmyndun hvatbera til að viðhalda jafnvægi í hvatbera í fræfrumum [70]. Sykursýki blóðfituhækkun er einn helsti áhættuþátturinn fyrir þróun og versnun DKD. Athyglisvert er að palmitínsýra (PA) olli aukinni tjáningu á PINK1 og Parkin í fræfrumum, sem bendir til þess að PINK1/Parkin-miðluð hvatvefur hafi verið virkjuð í fitu-völdum fitueiturhrifum, sem var staðfest í rottulíkani af HFD-völdum offitu [71]. Parkin knockdown hamlaði hvatfrumum í kjarnafrumum, sem jók enn frekar PA af völdum hvatberaskemmda, mitoROS framleiðslu og frumudauða frumufrumna, sem bendir til þess að PINK1/Parkin miðluð hvatfrumn gegni verndandi virkni gegn blóðfituhækkun í DKD [71].
Þótt magn PINK1/Parkin-háðrar hvatvefs, eins og tjáningarstig PINK1 gefur til kynna, sé mismunandi eftir mismunandi frumum og dýralíkönum, er almennt viðurkennt að PINK1-miðluð hvatvef gegni verndandi hlutverki við DKD. Þess vegna getur virkjun á PINK1 virkni til að endurheimta hvatvefsmyndun verið gagnleg í DKD.
Superman jurtir cistanche
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
4. Lyfjafræðileg virkjun PINK1
Hægt er að auka virkni PINK1 kínasa beint með smásameindavirkjunum. ATP hliðstæða N6-furfúrýl ATP (kinetín þrífosfat, KTP) var sú fyrsta sem var auðkennd sem beinn lítill sameindavirkjun PINK1 í frumum, sem eykur PINK1-háða fosfórun og nýliðun Parkíns í afskautaðir hvatberar til að koma af stað BLEIKUM1- miðluðum hvatberum [77]. Hins vegar, KTP, ATP nýhvarfefni getur aðeins virkjað PINK1 í viðurvist hvatbera-afskautandi efnis eins og CCCP, sem takmarkar notkun þess. Í kjölfarið hafa Osgerby o.fl. notaði öfluga ProTide fosfat forlyf tækni til að þróa núkleósíð byggðar sameindir og sýndi fram á að kinetin ríbósíð (KR) og ProTide þess geta aukið PINK1 virkni, sem er óháð hvatbera afskautun [78]. Frekari in vivo rannsóknir til að sannreyna virkni þessara efnasambanda eru nauðsynlegar.
Þar sem PINK1 er hægt að virkja með tapi á hvatberahimnugetu, gæti önnur aðferð til að auka óbeint kínasavirkni PINK1 verið að afskautun hvatberahimnugetu. Þetta gæti verið náð með því að nota róteindjónófór, CCCP, karbónýlsýaníð-4-fenýlhýdrasón (FCCP), kalíum uniporter valínómýsín, eða blöndu af andmycíni A og oligomýcíni A [79]. Hins vegar, eðlislæg frumu eiturhrif takmarka notkun þeirra in vivo. Nýlega hefur ormalyfið níklósamíð, samþykkt af FDA til meðhöndlunar á bandormsýkingum, verið auðkennt sem óbeinn PINK1 virkjari með því að aftengja möguleika hvatberahimnu [80]. Tilkynnt hefur verið um hugsanleg lækningaáhrif níklósamíðs og hliðstæðna þess í mörgum sjúkdómum, þar á meðal Parkinsonsveiki, krabbameini, sykursýki af tegund 2, bakteríu- og veirusýkingu, iktsýki og altækum mænusigg með margvíslegum aðferðum eins og að aftengja oxandi fosfórun og mótun Wnt. / -catenin, mTORC1, STAT3, NF-KB og Notch merkjaleiðir [81,82]. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að níklósamíð og hliðstæður þess hafa endurvörnandi áhrif í ýmsum nýrnalíkönum, þar með talið einhliða þvagrásarstíflu, nýrnablóðþurrð/endurflæðisskaða, adriamycin nýrnakvilla, sem og DB/DB og STZ af völdum nýrnaskaða af tegund 1 sykursýki [83–87 ]. Þrátt fyrir lofandi trefjaeyðandi áhrif á nýrnasjúkdóm er undirliggjandi aðferðin enn ekki ljós. Hingað til er engin rannsókn sem sýnir bein tengsl níklósamíðs við PINK1 í nýrum. Að magna PINK1 virkni og hefja PINK1-háð hvatvef getur vel verið lykilaðferð níklósamíðs til að vernda gegn nýrnaskaða, sem verðskuldar staðfestingu. Með hliðsjón af vel skjalfestu öryggissniði in vivo, gæti níklósamíð og hliðstæður þess verið endurnýtt sem öflug lyf til að meðhöndla DKD.
Drekajurtir cistanche
5. Ályktanir og sjónarhorn
Þátttaka PINK1 í stjórnaðri starfsemi hvatbera, sérstaklega PINK1-miðluð hvatbera, hefur verið rannsakað ítarlega í nýrnasjúkdómum af völdum sykursýki. Þrátt fyrir að virkni og virkni PINK1 og niðurstreymis hvarfefna þess sé ekki að fullu útskýrð, er ljóst að PINK1 kínasi gegnir lykilhlutverki við að viðhalda starfsemi hvatbera og frumujafnvægi auk þess að stjórna hvatbera. Nýlega hefur verið aukinn fjöldi klínískra rannsókna með ýmsum meðferðaraðferðum sem miða að mismunandi þáttum truflunar á starfsemi hvatbera, sem fela í sér mótun á oxunarálagi, aukningu á lífmyndun hvatbera og örvun virkari hvatbera [88,89]. Í ljósi margvíslegra hlutverka PINK1 í hvatberum, verðskulda framtíðarrannsóknir til að ákvarða tengslin milli PINK1 og viðurkenndra/ástandandi klínískra rannsóknalyfja eins og Sonlicromanol (KH176), Bezafibrate og NAD auk forvera/mótara frekari könnunar [88,89]. Þessar rannsóknir munu ekki aðeins veita dýpri skilning á sameindakerfi lyfjanna heldur einnig auðkenna nýja BLEIKA1-miðaða miðla til framtíðar klínískrar notkunar. Það er að verða sífellt viðurkennt að gallað BLEIK1-miðlað hvatvef stuðlar að meingerð DKD. Þess vegna getur lyfjafræðilega virkjun BLEIKUR1-háðs hvatvefs verið vænleg meðferðaraðferð til að meðhöndla DKD með því að auka fjarlægingu skemmdra hvatbera. Framtíðarrannsóknir til að skilja betur sameindagrundvöll verndarhlutverks PINK1 í DKD eru líklega lækningalega gagnlegar.
Framlög höfunda: CH hugsaði og skrifaði handritið; JB, QC og X.-MC fóru yfir handritið; CAP endurskoðaði og fór yfir handritið. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.
Fjármögnun: Þessi rannsókn var studd af University of Sydney Ignition Seed Fund (G205251).
Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.
Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.
Yfirlýsing um framboð gagna: Gögnin sem kynnt eru í þessari rannsókn eru fáanleg samkvæmt beiðni frá samsvarandi höfundi.
Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum
Heimildir
1. Bhatia, D.; Choi, ME Nýtt hlutverk hvatvefs í nýrnasjúkdómum.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed]
2. Lee, SE; Jang, JE; Kim, HS; Jung, MK; Ko, MS; Kim, M.; Park, HS; Ó, W.; Choi, SJ; Jin, HJ; o.fl. Mesenchymal stofnfrumur koma í veg fyrir framgang nýrnakvilla með sykursýki með því að bæta starfsemi hvatbera í pípulaga þekjufrumum.Exp. Mol. Med.2019, 51, 77. [CrossRef]
3. Forbes, JM; Thorburn, DR Vanstarfsemi hvatbera í nýrnasjúkdómi með sykursýki.Nat. Séra Nephrol.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed]
4. Lim, S.; Smith, KR; Lim, STS; Tian, R.; Lu, J.; Tan, M. Stjórnun á starfsemi hvatbera með próteinfosfórun og affosfórun.Cell Biosci.2016, 6, 25. [CrossRef]
5. Valente, EM; Abou-Sleiman, forsætisráðherra; Caputo, V.; Muqit, MMK; Harvey, K.; Gispert, S.; Ali, Z.; del Turco, D.; Bentivoglio, AR; Healy, DG; o.fl. Arfgengur Parkinsonsveiki sem byrjar snemma af völdum stökkbreytinga í PINK1.Vísindi2004, 304, 1158–1160. [CrossRef]
6. O'Flanagan, CH; O'Neill, C. PINK1 merki í krabbameinslíffræði.Biochim. Lífeðlisfræði. Acta2014, 1846, 590–598. [CrossRef]
7. Unoki, M.; Nakamura, Y. Vaxtarbælandi áhrif BPOZ og EGR2, tveggja gena sem taka þátt í PTEN boðleiðinni.Oncogen2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed]
8. Jacoupy, M.; Hamon-Keromen, E.; Ordureau, A.; Erpapazoglou, Z.; Coge, F.; Corvol, J.; Nosjean, O.; Mannoury la Cour, C.; Millan, MJ; Boutin, JA; o.fl. PINK1 kínasa-drifinn ubiquitin ligasi Parkin stuðlar að innflutningi hvatbera próteina í gegnum forröðunarferlið í lifandi frumum.Sci. Rep.2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed]
9. Greene, AW; Grenier, K.; Aguileta, MA; Muise, S.; Farazifard, R.; Haque, ME; McBride, HM; Park, DS; Fon, EA Mitochon dial processing peptidase stjórnar PINK1 vinnslu, innflutningi og Parkin nýliðun.EMBO Rep.2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]
10. Meissner, C.; Lorenz, H.; Weihofen, A.; Selkoe, DJ; Lemberg, MK Hvatbera innanhimnupróteasinn PARL klýfur Pink1 manna til að stjórna Pink1 mansali.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed]
11. Okatsu, K.; Kimura, M.; Allt í lagi, T.; Tanaka, K.; Matsuda, N. Óhefðbundin PINK1 staðsetning á ytri himnu afskautaðra hvatbera knýr Parkin nýliðun.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed]
12. Deas, E.; Plun-Favreau, H.; Gandhi, S.; Desmond, H.; Kjaer, S.; Loh, SH; Renton, AE; Harvey, RJ; Whitworth, AJ; Martins, LM; o.fl. PINK1 klofning í stöðu A103 af hvatberapróteasa PARL.Humm. Mol. Genet.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed]
13. Sim, CH; Gabríel, K.; Mills, RD; Culvenor, JG; Cheng, HC Greining á stjórnunar- og hvatasviðum PTEN-framkallaðs kínasa-1 (PINK1).Humm. Mutat.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed]
14. Arena, G.; Valente, EM PINK1 í sviðsljósinu: Margvísleg virkni rafræns próteins í heilsu manna og sjúkdómum.J. Pathol.2017, 241, 251–263. [CrossRef]
15. Verma, M.; Zhu, J.; Wang, KZQ; Chu, CT Langvarandi meðferð með flókna I hemlinum MPP( plús ) tæmir innrænan PTEN-framkallaðan kínasa 1 (PINK1) með uppstjórnun á Bcl-2-tengt athanógen 6 (BAG6).J. Biol. Chem.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef]
16. Wang, X.; Guo, J.; Fei, E.; Mu, Y.; Hann, S.; Che, X.; Tan, J.; Xia, K.; Zhang, Z.; Wang, G.; o.fl. BAG5 verndar gegn oxunarskemmdum hvatbera með því að stjórna niðurbroti PINK1.PLoS EINN2014, 9, e86276. [CrossRef]
17. Qu, D.; Hage, A.; Don-Carolis, K.; Huang, E.; Joselin, AP; Safarpour, F.; Marcogliese, PC; Rousseaux, MWC; Hewitt, SJ; Huang, T.; o.fl. BAG2 genamiðluð stjórnun á PINK1 próteini er mikilvæg fyrir hvatberaflutning á PARKIN og taugalifun.J. Biol. Chem.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef]
18. Moriwaki, Y.; Kim, YJ; Ídó, Y.; Misawa, H.; Kawashima, K.; Endo, S.; Takahashi, R. L347P PINK1 stökkbrigði sem tekst ekki að bindast Hsp90/Cdc37 fylgjendum brotnar hratt niður á próteasómháðan hátt.Neurosci. Res.2008, 61, 43–48. [CrossRef]
19. Jian, F.; Chen, D.; Chen, L.; Yan, C.; Lu, B.; Zhu, Y.; Chen, S.; Shi, A.; Chan, DC; Song, Z. Sam50 stjórnar PINK1-Parkin-miðlaðri hvatvef með því að stjórna PINK1 stöðugleika og formgerð hvatbera.Cell Rep.2018, 23, 2989–3005. [CrossRef]
20. Yamano, K.; Þú, RJ PINK1 er niðurbrotið í gegnum N-enda regluferilinn.Autophagy2013, 9, 1758–1769. [CrossRef]
21. Liu, Y.; Guardia-Laguarta, C.; Yin, J.; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; James, M.; Jiang, X.; Przedborski, S. The Ubiquitination of PINK1 er takmörkuð við þroskað 52-kDa form.Cell Rep.2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed]
22. Guardia-Laguarta, C.; Liu, Y.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; Swayne, TC; Jiang, X.; Przedborski, S. PINK1 Innihald í hvatberum er stjórnað af ER-Associated Degradation.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed]
23. Pridgeon, JW; Olzmann, JA; Haka, LS; Li, L. PINK1 verndar gegn oxunarálagi með því að fosfóra hvatbera foringja TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed]
24. Plun-Favreau, H.; Klupsch, K.; Moisoi, N.; Gandhi, S.; Kjaer, S.; Frith, D.; Harvey, K.; Deas, E.; Harvey, R.; McDonald, N.; o.fl. Hvatberapróteasanum HtrA2 er stjórnað af Parkinsonssjúkdómstengdum kínasa PINK1.Nat. Cell Biol.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef]
25. Morais, VA; Haddad, D.; Craessaerts, K.; de Bock, P.; Swerts, J.; Vilain, S.; Aerts, L.; Overbergh, L.; Grunewald, A.; Seibler, P.; o.fl. STökkbreytingar með tapi á virkni PINK1 hafa áhrif á virkni hvatbera fléttu I með NdufA10 ubiquinone aftengingu.Vísindi2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed]
26. Murata, H.; Sakaguchi, M.; Jin, Y.; Sakaguchi, Y.; Futami, J.-I.; Yamada, H.; Kataoka, K.; Ha, N.-H. Ný frumufrumuleið frá Parkinsonsveiki tengdum kínasa, BRPK/PINK1: Virkjun AKT með mTORC2.J. Biol. Chem.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef]
27. Wang, KZQ; Stýra, E.; Otero, PA; Bateman, NW; Cheng, MH; Scott, AL; Wu, C.; Bahar, I.; Shih, Y.-T.; Hsueh, Y.-P.; o.fl. PINK1 hefur samskipti við VCP/p97 og virkjar PKA til að stuðla að NSFL1C/p47 fosfórun og dendritic arborization í taugum.eNeuro2018, 5. [CrossRef]
28. Dagda, RK; Cherra, SJ, 3.; Kulich, SM; Tandon, A.; Park, D.; Chu, CT Tap á PINK1 virkni stuðlar að hvatvef með áhrifum á oxunarálag og hvatbera fifission.J. Biol. Chem.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef]
29. Cherra, SJ, 3.; Kulich, SM; Uechi, G.; Balasubramani, M.; Mountzouris, J.; Dagur, BW; Chu, CT Reglugerð um sjálfsátaprótein LC3 með fosfórun.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef]
30. Fedorowicz, MA; de Vries-Schneider, RL; Rub, C.; Becker, D.; Huang, Y.; Zhou, C.; Wolken, DA; Voos, W.; Liu, Y.; Przedborski, S. Cytosolic klofið PINK1 bælir Parkin flutning til hvatbera og hvatbera.EMBO Rep.2014, 15, 86–93. [CrossRef]
31. Xiong, H.; Wang, D.; Chen, L.; Choo, YS; Ma, H.; Tang, C.; Xia, K.; Jiang, W.; Ronai, Z.; Zhuang, X.; o.fl. Parkin, PINK1 og DJ-1 mynda ubiquitin E3 lígasa flókið sem stuðlar að óbrotnu niðurbroti próteina.J. Clin. Rannsaka.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed]
32. Gao, J.; Li, M.; Qin, S.; Zhang, T.; Jiang, S.; Hu, Y.; Deng, Y.; Zhang, C.; Þú, D.; Li, H.; o.fl. Cytosolic PINK1 stuðlar að því að miða alls staðar að próteinum að árásarhneigð-sjálfvirkum ferli við próteasómal streitu.Autophagy2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed]
33. Aerts, L.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 virkjun-kveikir á lauslátum kínasa.Biochem. Soc. Trans.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed]
34. Aerts, L.; Craessaerts, K.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 kínasa hvatavirkni er stjórnað með fosfórun á serínum 228 og 402.J. Biol. Chem.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]
35. Kondapalli, C.; Kazlauskaite, A.; Zhang, N.; Woodroof, H.; Campbell, D.; Gourlay, R.; Burchell, L.; Walden, H.; Macartney, T.; Deak, M.; o.fl. PINK1 er virkjað með hvatberahimnuafskautun og örvar Parkin E3 lígasavirkni með því að fosfóra Serine 65.Opnaðu Biol.2012, 2, 120080. [CrossRef]
36. Koyano, F.; Okatsu, K.; Kosako, H.; Tamura, Y.; Farðu, E.; Kimura, M.; Kimura, Y.; Tsuchiya, H.; Yoshihara, H.; Hirokawa, T.; o.fl. Ubiquitin er fosfórýlerað af PINK1 til að virkja parkín.Náttúran2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed]
37. Szargel, R.; Shani, V.; Abd Elghani, F.; Mekies, LN; Liani, E.; Rott, R.; Engelender, S. PINK1, synphilin-1 og SIAH-1 flókið er ný hvatvefsleið.Humm. Mol. Genet2016, 25, 3476–3490. [CrossRef]
38. Villa, E.; Proïcs, E.; Rubio-Patiño, C.; Obba, S.; Zunino, B.; Bossowski, JP; Rozier, RM; Chiche, J.; Mondragón, L.; Riley, JS; o.fl. Parkín-óháð hvatvefsáfall stjórnar lyfjasvörun í krabbameinsfrumum.Cell Rep.2017, 20, 2846–2859. [CrossRef]
39. Igarashi, R.; Yamashita, SI; Yamashita, T.; Inoue, K.; Fukuda, T.; Fukuchi, T.; Kanki, T. Gemcitabine framkallar parkín-óháða hvatvef í gegnum hvatbera-búsetta E3 ligasa MUL1-miðlaða stöðugleika á PINK1.Sci. Rep.2020, 10, 1465. [CrossRef]
40. Schubert, AF; Gladkova, C.; Fyrirgefðu, E.; Wagstaff, JL; Freund, SMV; Steyaert, J.; Maslen, SL; Komander, D. Uppbygging PINK1 í flóknu með hvarfefni sínu ubiquitin.Náttúran2017, 552, 51–56. [CrossRef]
41. Yang, Y.; Ouyang, Y.; Yang, L.; Beal, MF; McQuibban, A.; Vogel, H.; Lu, B. Pink1 stjórnar gangverki hvatbera með samspili við fifission/samrunavélar.Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed]
42. Buhlman, L.; Damiano, M.; Bertolin, G.; Ferrando-Miguel, R.; Lombès, A.; Brice, A.; Corti, O. Hagnýtt samspil Parkin og Drp1 í hvatbera fifission og úthreinsun.Biochim. Lífeðlisfræði. Acta2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed]
43. Pryde, KR; Smith, HL; Chau, KY; Schapira, AH PINK1 slekkur á and-fifission vélunum til að aðgreina skemmda hvatbera fyrir hvatbera.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef]
44. Han, H.; Tan, J.; Wang, R.; Wan, H.; Hæ.; Yan, X.; Guo, J.; Gao, Q.; Li, J.; Shang, S.; o.fl. PINK1 fosfórar Drp1(S616) til að stjórna hvatberaóháðri gangverki hvatbera.EMBO Rep.2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed]
45. Gegg, ME; Cooper, JM; Chau, K.-Y.; Rojo, M.; Schapira, AH; Taanman, J.-W. Mítófúsín 1 og mítófúsín 2 eru látin koma fram á PINK1/parkínháðan hátt við framkalla hvatvefs.Humm. Mol. Genet.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed]
46. Tanaka, A.; Cleland, MM; Xu, S.; Narendra, DP; Suen, DF; Karbowski, M.; Youle, RJ Proteasome og p97 miðla hvatvefsmyndun og niðurbroti mítófusína af völdum Parkins.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef]
47. Rocha, AG; Franco, A.; Krezel, AM; Rumsey, J.; Alberti, J.; Knight, W.; Biris, N.; Zacharioudakis, E.; Janetka, J.; Baloh, R.; o.fl. MFN2 örvar snúa við galla í hvatberum í forklínískum gerðum Charcot-Marie-Tooth sjúkdóms af gerð 2A.Vísindi2018, 360, 336–341. [CrossRef]
48. Chen, Y.; Dorn, GW, 2. BLEIKUR1-fosfórýlerað mítófúsín 2 er parkínviðtaki til að eyða skemmdum hvatberum.Vísindi2013, 340, 471–475.
49. McLelland, G.-L.; Goiran, T.; Yi, W.; Dorval, G.; Chen, CX-Q.; Lauinger, ND; Krahn, AI; Valimehr, S.; Rakovic, A.; Rouiller, I.; o.fl. Mfn2 ubiquitination með PINK1/parkin hliðar 97-háðri losun ER frá hvatberum til að knýja fram hvatbera.Elife2018, 7, e32866. [CrossRef]
50. Gegg, ME; Cooper, JM; Schapira, AH; Taanman, JW Þöggun á PINK1 tjáningu hefur áhrif á DNA hvatbera og oxandi fosfórun í dópamínvirkum frumum.PLoS EINN2009, 4, e4756. [CrossRef]
51. Lee, Y.; Stevens, DA; Kang, SU; Jiang, H.; Lee, Y.; Ko, H.; Scarffe, L.; Umanah, G.; Kang, H.; Ham, S.; o.fl. PINK1 eykur Parkín-miðlaða ubiquitination of PARIS í dópamínvirkum taugalifun.Cell Rep.2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed]
52. Pirooznia, SK; Yuan, C.; Khan, MR; Karuppagounder, SS; Wang, L.; Xiong, Y.; Kang, S.-U.; Lee, Y.; Dawson, VL; Dawson, TM PARIS framkallaðir gallar í lífmyndun hvatbera ýta undir tap dópamín taugafrumna við aðstæður parkíns eða PINK1 skorts.Mol. Taugahrörnun.2020, 15, 17. [CrossRef]
53. Shlevkov, E.; Kramer, T.; Schapansky, J.; LaVoie, MJ; Schwarz, TL Miro fosfórunarstaðir stjórna Parkin nýliðun og hreyfanleika hvatbera.Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed]
54. Wang, X.; Winter, D.; Ashrafifi, G.; Schlehe, J.; Wong, YL; Selkoe, D.; Rice, S.; Steen, J.; Lavoie, MJ; Schwarz, TL PINK1 og Parkin miða við Miro fyrir fosfórýleringu og niðurbrot til að stöðva hvatberahreyfingu.Cell2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed]
55. Lai, YC; Kondapalli, C.; Lehneck, R.; Procter, J.; Dill, B.; Woodroof, H.; Gourlay, R.; Peggie, M.; Macartney, T.; Corti, O.; o.fl. Phosphoproteomic skimun auðkennir Rab GTPasa sem ný niðurstreymis markmið PINK1.EMBO J.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef]
56. Vieweg, S.; Mulholland, K.; Bräuning, B.; Kachariya, N.; Lai, Y.-C.; Toth, R.; Singh, PK; Volpi, I.; Sattler, M.; Groll, M.; o.fl. BLEIK 1- háð fosfórun á Serine111 innan SF3 mótífs Rab GTPasa dregur úr áhrifaverkunum og LRRK2-miðlaðri fosfórun við Threonine72.Biochem. J.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef]
57. Bonello, F.; Hassoun, S.-M.; Mouton-Liger, F.; Shin, YS; Muscat, A.; Tesson, C.; Lesage, S.; Beart, forsætisráðherra; Brice, A.; Krupp, J.; o.fl. LRRK2 skerðir PINK1/Parkin-háð hvatvef með kínasavirkni sinni: Sjúkleg innsýn í Parkinsonsveiki.Humm. Mol. Genet.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef]
58. McLelland, GL; Lee, SA; McBride, HM; Fon, EA Syntaxin-17 skilar PINK1/parkin-háðum hvatberablöðrum til endolysosomal kerfisins.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef]
59. Michiorri, S.; Gelmetti, V.; Giarda, E.; Lombardi, F.; Romano, F.; Marongiu, R.; Nerini-Molteni, S.; Sala, P.; Vago, R.; Arena, G.; o.fl. Parkinson-tengda próteinið PINK1 hefur samskipti við Beclin1 og stuðlar að sjálfsát.Frumudauði er mismunandi.2010, 17, 962–974. [CrossRef]
60. Gandhi, S.; Wood-Kaczmar, A.; Yao, Z.; Plun-Favreau, H.; Deas, E.; Klupsch, K.; Niður, J.; Latchman, D.; Tabrizi, S.; Wood, N.; o.fl. BLEIKUR1-tengdur Parkinsonssjúkdómur stafar af viðkvæmni taugafrumna fyrir frumudauða af völdum kalsíums.Mol. Cell2009, 33, 627–638. [CrossRef]
61. Huang, E.; Qu, D.; Huang, T.; Rizzi, N.; Boonying, W.; Krolak, D.; Ciana, P.; Woulfe, J.; Klein, C.; Slaki, RS; o.fl. BLEIK1-miðuð fosfórun á LETM1 stjórnar kalsíumflutningi hvatbera og verndar taugafrumur gegn streitu hvatbera.Nat. Samfélag.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed]
62. Arena, G.; Gelmetti, V.; Torosantucci, L.; Vignone, D.; Lamorte, G.; de Rosa, P.; Cilia, E.; Jónas, E.; Valente, E. PINK1 verndar gegn frumudauða af völdum hvatbera afskautun, með því að fosfóra Bcl-xL og skerða for-apoptotic klofnun þess.Frumudauði er mismunandi.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed]
63. Zhan, M.; Usman, IM; Sun, L.; Kanwar, YS Truflun á gæðaeftirliti í nýrnapíplum hvatbera með Myo-inositol súrefnisasa í nýrnasjúkdómi með sykursýki.Sulta. Soc. Nephrol.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef]
64. Xiao, L.; Xu, X.; Zhang, F.; Wang, M.; Xu, Y.; Tang, D.; Wang, J.; Qin, Y.; Liu, Y.; Tang, C.; o.fl. Hvatberamiðaða andoxunarefnið MitoQ bætti pípulaga skaða sem miðlað er af hvatbera í nýrnasjúkdómi með sykursýki í gegnum Nrf2/PINK1.Redox Biol.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed]
65. Smith, MA; Covington, læknir; Schnellmann, RG Tap á calpain 10 veldur truflun á starfsemi hvatbera við langvarandi blóðsykurshækkun.Arch. Biochem. Lífeðlisfræði.2012, 523, 161–168. [CrossRef]
66. Liu, X.; Wang, W.; Söngur, G.; Wei, X.; Zeng, Y.; Han, P.; Wang, D.; Shao, M.; Wu, J.; Sun, H.; o.fl. Astragaloside IV bætir nýrnakvilla sykursýki með því að breyta gæðaeftirlitsneti hvatbera.PLoS EINN2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed]
67. Liu, X.; Lu, J.; Liu, S.; Huang, D.; Chen, M.; Xiong, G.; Li, S. Huangqi-Danshen decoction dregur úr sykursýki nýrnakvilla í db/db músum með því að hindra PINK1/Parkin-miðlaða hvatvef.Am. J. Þýðandi. Res.2020, 12, 989–998.
68. Li, W.; Wang, Q.; Du, M.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Zhao, S.; Huang, F.; Wang, H.; Qin, G. Áhrif oftjáningar FoxO1 á frumudauða í glomeruli sykursýkismúsa og í fræfrumum sem ræktaðar eru í háum glúkósamiðli.Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Samfélag.2016, 478, 612–617. [CrossRef]
69. Li, W.; Du, M.; Wang, Q.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Ji, H.; Huang, F.; Qin, G. FoxO1 ýtir undir hvatvef í fræfrumum karlkyns músa með sykursýki í gegnum PINK1/Parkin Pathway.Innkirtlafræði2017, 158, 2155–2167. [CrossRef]
70. Zhou, D.; Zhou, M.; Wang, Z.; Fu, Y.; Jia, M.; Wang, X.; Liu, M.; Zhang, Y.; Sun, Y.; Lu, Y.; o.fl. PGRN virkar sem nýr eftirlitsaðili fyrir hvatberajafnvægi með því að auðvelda hvatbera og lífmyndun hvatbera til að koma í veg fyrir skaða á fræfrumum í nýrnakvilla af völdum sykursýki.Cell Death Dis.2019, 10, 524. [CrossRef]
71. Jiang, X.-S.; Chen, X.-M.; Hua, W.; Hann, J.; Liu, T.; Li, X.-J.; Wan, J.-M.; Gan, H.; Du, X.-G. PINK1/Parkin miðluð hvatvefur bætir apoptosis af völdum palmitínsýru með því að draga úr ROS framleiðslu hvatbera í fræfrumum.Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Samfélag.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed]
72. Casemayou, A.; Fournel, A.; Bagattin, A.; Schanstra, J.; Belliere, J.; Decramer, S.; Marsal, D.; Gillet, M.; Chassaing, N.; Huart, A.; o.fl. Lifrarfrumukjarnaþáttur-1beta stjórnar hvatberaöndun í nýrnapíplufrumum.Sulta. Soc. Nephrol.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed]
73. Liu, f.Kr.; Tang, TT; Lv, LL; Lan, HY Nýrnapípluskaðar: Drifkraftur í átt að langvinnum nýrnasjúkdómum.Nýra Int.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed]
74. Chen, SJ; Lv, LL; Liu, BC; Tang, RN Víxlun milli pípulaga þekjufrumna og gauklaæðaþekjufrumna í nýrnasjúkdómi með sykursýki.Cell Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed]
75. Leggja, AC; Coward, RJM Þróun mikilvægi insúlínboða í frumuheilbrigði og sjúkdómum.Framan. Endocrinol.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed]
76. Wei, PZ; Szeto, CC Vanstarfsemi hvatbera í nýrnasjúkdómi með sykursýki.Clin. Chim. Acta2019, 496, 108–116. [CrossRef]
77. Hertz, NT; Berthet, A.; Sos, ML; Thorn, KS; Burlingame, AL; Nakamura, K.; Shokat, KM Ný hvarfefni sem eykur hvatavirkni parkinsons-sjúkdómstengdra kínasa PINK1.Cell2013, 154, 737–747. [CrossRef]
78. Osgerby, L.; Lai, YC; Thornton, PJ; Amalfifitano, J.; le Duff, C.; Jabeen, I.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Tucker, J.; Muqit, M.; o.fl. Kínetín ríbósíð og frumefni þess virkja Parkinsonsveiki tengda PTEN-framkallaða hugsanlega kínasa 1 (PINK1) óháð hvatbera afskautun.J. Med. Chem.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef]
79. Lambourne, OA; Mehellou, Y. Efnafræðilegar aðferðir til að virkja PINK1, próteinkínasa sem er stökkbreytt í Parkinsonsveiki.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef]
80. Barini, E.; Miccoli, A.; Tinarelli, F.; Mulholland, K.; Kadri, H.; Khanim, F.; Stojanovski, L.; Lesa, K.; Burness, K.; Blása, J.; o.fl. Ormalyfið niclosamíð og hliðstæður þess virkja Parkinsons-sjúkdómstengdan próteinkínasa PINK1.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef]
81. Chen, W.; Mook, RA; Premont, RT, Jr.; Wang, J. Niclosamide: Fyrir utan ofnæmislyf.Cell Merki.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed]
82. Kadri, H.; Lambourne, OA; Mehellou, Y. Niclosamide, lyf með mörgum (endur)tilgangi.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed]
83. Han, P.; Yuan, C.; Wang, Y.; Wang, M.; Weng, W.; Zhan, H.; Yu, X.; Wang, T.; Li, Y.; Yi, W.; o.fl. Níklósamíð etanólamín verndar nýru í adriamycin nýrnakvilla með því að stjórna hvatbera redox jafnvægi.Am. J. Þýðandi. Res.2019, 11, 855–864.
84. Han, P.; Zhan, H.; Shao, M.; Wang, W.; Söngur, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; o.fl. Niclosamide etanólamín bætir nýrnaskaða hjá db/db músum.Sykursýki Res. Clin. Æfðu þig.2018, 144, 25–33. [CrossRef]
85. Han, P.; Shao, M.; Guo, L.; Wang, W.; Söngur, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; o.fl. Níklósamíð etanólamín bætir sykursýki og nýrnasjúkdóm af völdum sykursýki hjá músum.Am. J. Þýðandi. Res.2018, 10, 1071–1084.
86. Zhang, L.-X.; Zhao, H.-J.; Sun, D.-L.; Gao, S.-L.; Zhang, H.-M.; Ding, X.-G. Niclosamíð dregur úr bólgusýtókínum í gegnum sjálfsátsferlið sem leiðir til betri útkomu við nýrnablóðþurrð/endurflæðisskaða.Mol. Med. Rep.2017, 16, 1810–1816. [CrossRef]
87. Chang, X.; Zhen, X.; Liu, J.; Ren, X.; Hu, Z.; Zhou, Z.; Zhu, F.; Ding, K.; Nie, J. The antihelmenthic fosfat niclosamíð hindrar nýrna fifibrosis með því að hindra homeodomain-víxlverkandi prótein kínasa 2 tjáningu.Nýra Int.2017, 92, 612–624. [CrossRef]
88. Bottani, E.; Lamperti, C.; Prigione, A.; Tiranti, V.; Persico, N.; Brunetti, D. Meðferðaraðferðir til að meðhöndla hvatberasjúkdóma: „Ein stærð passar öllum“ og „nákvæmni lyf“.Lyfjafræði2020, 12, 1083. [CrossRef]
89. Almannai, M.; El-Hattab, AW; Ali, M.; Soler-Alfonso, C.; Scaglia, F. Klínískar rannsóknir á hvatberasjúkdómum, uppfærsla.Mol. Genet. Metab2020, 131, 1–13. [CrossRef]
