Smitandi orsök og forvarnir gegn Downs heilkenni og Alzheimerssjúkdómi

Tengiliður: emily.li@wecistanche.com

Leslie C. Norins, o.fl

Ágrip

Framfarir í læknisfræði og samsvarandi aukning á langlífi hafa leitt í ljós óvænt og óvænt fyrirbæri: þegar þeir eldast eru einstaklingar með Downs heilkenni í aukinni hættu á að fáAlzheimersjúkdómur. Það hefur einnig tilhneigingu til að birtast í þeim fyrr en venjulega sést í klassískum tilvikum. Það eru líka vaxandi vísbendingar sem benda til þess að undirrót þessAlzheimersjúkdómurer sýking af völdum veiru-, bakteríu- eða sníkjuörvera (td Herpes Simplex veira, Toxoplasma gondii og fleira). Almennt er viðurkennt að orsök Downs heilkennis sé „Trisomy 21,“ en undirrót þess er óþekkt. Ég geri ráð fyrir því að Downs heilkenni sjálft stafi af örveru sem er hæf fyrir Alzheimer, sem hjá ákveðnum næmum einstaklingum fylgirAlzheimer sjúkdómur, og sjúkdómarnir tveir halda áfram saman. Skilningur á tengslum Downs heilkennis,Alzheimersjúkdómur, og sýkingar gætu verið mikilvægt skref í átt að forvörnum gegn báðum sjúkdómunum.

Leitarorð: Alzheimer-sjúkdómur, Downs heilkenni, Smitefni, Sýkla, næmi

Smelltu til að fá frekari upplýsingar um Cistanche fyrir Alzheimerssjúkdóm

Kynning

Alzheimersjúkdómur(AD), stendur fyrir 60–80 prósent heilabilunar hjá öldruðum (þeir sem eru 65 ára og eldri), og Downs heilkenni (DS) er algengasta litningasjúkdómurinn hjá börnum. Hvort tveggja hefur alvarlegar afleiðingar fyrir þá einstaklinga sem verða fyrir áhrifum. Innan Bandaríkjanna hefur DS áhrif á um það bil 8 af hverjum 10,000 lifandi fæddum [1]. Um allan heim hafa 44 milljónir manna þróað með sér AD eða skylda tegund heilabilunar [2]. Enn sem komið er er engin fyrirbyggjandi eða lækning við hvorugu ástandinu.

Betri læknishjálp á undanförnum áratugum hefur gert börnum með DS kleift að lifa lengur en þau gerðu í upphafi 1900. Hins vegar hefur þetta viðbótarlanglíf leitt í ljós óvænt og óvænt fyrirbæri. Eftir 30 ár þróast 50 prósent eða meira af þessum DS einstaklingaAlzheimer sjúkdómur(DS-AD), og við 60 ára aldur munu að minnsta kosti 70 prósent fá sjúkdóminn [3]. Þetta bendir til þess að líklega sé einhver tengsl eða tengsl milli DS og AD, en nákvæmlega það sem það hefur hingað til sloppið við uppgötvun [4].

Tilgátan

Mín tilgáta er sú að sýking af völdum veiru-, bakteríu- og sníkjuörvera sé ábyrg fyrir bæði DS og AD, og ​​ég spái því ennfremur að ef hægt er að útrýma henni snemma gæti verið hægt að koma í veg fyrir báðar aðstæðurnar.

Fimm meginþættir þessara deilna eru (a) taugahrörnun í DS-AD er næstum eins og í klassískum AD, (b) sýkla (vírusar, bakteríur og sníkjudýr) eru í auknum mæli grunaðir um að hafa hlutverk í AD, (c ) sýkingarvaldar sem öðlast eru snemma á lífsleiðinni geta greinilega horfið en komið upp aftur árum seinna sem sjúkdómur sem er annar en sá sem var upphaflega, (d) ákveðin smitefni, eða ónæmisviðbrögð gegn þeim, greinast í hærra magni en búist var við hjá börnum með DS eða þeirra mæður, og (e) örverur geta valdið breytingum á litningum.

Taugahrörnun í DS-AD er nánast eins og í klassískum AD

Rannsóknir á DS og AD heila eftir slátrun sýna mikilvæga sjúklega líkindi, sérstaklega varðandi amyloid-(A). A próteinið gegnir mikilvægu hlutverki í framvindu AD. Reyndar hefur amyloid Cascade tilgátan verið ríkjandi kenningin á bak við þróun AD [5]. A próteinið er myndað úr stærra amyloid forverapróteininu (APP). Mikilvægt er að APP genið er staðsett á litningi 21 og aðaleinkenni DS er auka eintak af þessum litningi (einnig þekktur sem Trisomy 21). Þó að APP genið gæti ekki komið fyrir á DS mikilvæga svæðinu, þá er enn til auka eintak af geninu. Þetta gæti verið ástæðan fyrir því að A prótein byrja að safnast upp fyrr hjá einstaklingum með DS [6].

A er að finna innan utanfrumuvökva og æðaveggja bæði DS- og AD-sjúklinga, þar sem A-uppbygging á sér stað fyrr á ævinni hjá DS-sjúklingum [7]. DS- og AD-sjúklingar hafa álíka hækkuð magn af plaque-tengdum próteinum, og svipaða dreifingu á skellum og taugatrefjaflækjum, með meiri þéttleika hjá DS sjúklingum [8]. Byggingarlega séð er A próteinið sem finnast í AD næstum eins og það sem finnast í DS [9].

Sýkingar eru í auknum mæli grunaðir um að hafa hlutverk í AD

Örverur sem greint hefur verið frá í heila AD-sjúklinga eru ma herpes simplex veira (HSV) [10,11], spirochetes [12-15], klamydíulungnabólga [16,17], frumdýrið Toxoplasma gondii sníkjudýr [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori og aðrir af þessari ætt [21,22] og príóna [23,24]. Einnig hefur verið sýnt fram á að bakteríur í munni sem tengjast tannholdssjúkdómum (Fusobacterium nucleatum og Prevotella intermedia) fjölgar hjá AD sjúklingum samanborið við samanburðarhópa [25].

HSV gefur sannfærandi dæmi um smitefniskenninguna um AD. Það eru yfir hundrað rit sem tengja þennan vírus við heilabilun, td [26-28]. Í afturskyggnri hóprannsókn á 33.448 einstaklingum fannst 2.5-föld aukin hætta á að fá heilabilun hjá sjúklingum með annað hvort HSV-1 eða HSV-2 sýkingar og minni hætta á heilabilun tengdist notkun herpetic lyfja til að meðhöndla þessar sýkingar [29]. Að auki, í rannsókn á 229.594 einstaklingum, voru sjúklingar með Herpes zoster í 12 prósent meiri hættu á heilabilun en viðmiðunarhópar, en slíkir sjúklingar sem fengu veirulyf voru með 24 prósent minni hættu á vitglöpum [30].

Sjúkdómar sem koma fram á efri árum geta verið af völdum lífvera sem herjast inn árum áður

Það er vel þekkt að ákveðnar lífverur sem öðlast eru snemma á lífsleiðinni birtast sem einn sjúkdómur í upphafi, en svo áratugum síðar sýna sig aftur sem annað ástand. Þekkt dæmi um þetta er varicella-zoster; hlaupabóla hjá unglingi læknast greinilega af sjálfu sér, verður ósýnilega duld í taugum og framleiðir síðan ristil hjá sama einstaklingi, nú öldruðum. Treponema pallidum, fyrst við sýkingu á ungum fullorðnum, framkallar húðsýki og aukaútbrot, en verða síðan duld, sem stundum birtast áratugum síðar sem skaðleg taugasýking [31].

Meðfædd cýtómegalóveira (CMV) er önnur sýking sem kemur fram í frumbernsku eða snemma barns [32]. Þó að margir séu einkennalausir alla ævi, þróast langvarandi og stundum alvarleg heilsufarsvandamál hjá um það bil einum af hverjum fimm einstaklingum sem hýsa þessa lífveru [32,33]. Sömuleiðis er sníkjudýrið Toxoplasma gondii, sem sýkir þriðjung íbúa í þróuðum löndum, oft einkennalaust en getur borist frá móður til fósturs (meðfædd toxoplasmosis) á eða rétt fyrir meðgöngu, sem getur hugsanlega valdið fósturláti (eða andvana fæðingu) eða alvarlegum sjón-, heyrnar-, hreyfi-, vitræna-, sjón- eða heyrnarvandamál hjá barni [18,34].

Smit smitefna getur hafist strax við getnað eða jafnvel áður. Tuttugu og sjö vírusar sem valda vírusum hafa fundist í sæði eða sæði manna, sumar þeirra geta valdið bráðum sýkingum (td Zika og Ebola vírusum) og aðrar sem geta valdið duldri eða langvinnri sýkingu (td CMV og HIV) [35 ]. Zika vírus getur valdið meðfæddum smáheilabólgu, sem einnig getur smitast eftir fæðingu. Aðrar veirur, eins og lifrarbólga B, C, HPV og HIV, geta einnig borist til fósturs [35]. Mikilvægt er að hafa í huga að ekki allir sýkingarvaldar sem grunaðir eru um að gegna orsakahlutverki í þróun AD fást á barnsaldri, eins og HSV-1 og P. gingivalis. Hins vegar eru sýkingar almennt enn áhættuþáttur fyrir AD, og ​​þessar sýkingar á barnsaldri geta versnað þegar þær koma aftur upp á yfirborðið af auka eintaki APP gensins sem ber ábyrgð á framleiðslu beta-amyloid próteina á litningi 21.

Börn með DS og mæður þeirra hafa vísbendingar um ákveðin smitefni

HSV-1 vírusinn hefur fundist í heila sjúklinga með DS [36]. Hins vegar er rétt að taka fram í þessari rannsókn að veirumótefni greinast einnig í samanburðarhópum. Einstaklingar með DS hafa einnig oft hærri mótefnatítra gegn Epstein-Barr veiru en viðmiðunarbörn [37]. Í annarri rannsókn á 19 DS einstaklinga með tannholdsskemmdir, sýndu sýnatökur undir tannholdi að 32 prósent höfðu Epstein-Barr veiru af tegund 1, 26 prósent með CMV, 16 prósent með HSV og 11 prósent með veirusýkingu [38].

Í rannsókn sem skoðaði magn and-toxóplasma IgM og IgG mótefna hjá 120 börnum með taugasjúkdóma samanborið við 120 heilbrigð viðmiðunarbörn, höfðu DS börn tölfræðilega marktæka hækkun á and-toxóplasma IgG og IgM sermisjákvæðni [39]. Önnur rannsókn skoðaði sermi sem fékkst frá 53 mæðrum DS barna og 154 mæðrum heilbrigðra viðmiðunarbarna á meðgöngu eða við fæðingu; hér voru IgG mótefni gegn HSV-2 marktækt hærri hjá mæðrum DS barna samanborið við mæður heilbrigðra viðmiðunarbarna [40]. Þrátt fyrir að þær séu ekki endanlegar gætu þessar niðurstöður bent til þess að HSV-2 (eða aðrar veirur) geti borist frá mæðrum til barna og valdið Trisomy 21, sérstaklega ef einstaklingurinn með Trisomy 21 (og þar með DS) hefur sérstakt næmi. til sýkla.

Ein aðferð til að kanna örverur (bakteríur og sveppi) í sýni, 16S rRNA raðgreining, hefur verið gerð til að kanna þarmaörveru DS einstaklinga samanborið við viðmið. Í lítilli rannsókn á einstaklingum með DS hefur verið greint frá frávikum, sérstaklega þar á meðal mikið af Parasporobacterium, Veillonellaceae og Sutterella, en sú síðarnefnda er í marktækri fylgni við heildarstigalista fyrir afbrigðilegt hegðun (ABC), sem gefur til kynna hugsanlegt hlutverk þessa ættkvísl í hegðun [41]. Athyglisvert er að Sutterella hefur einnig reynst vera misjafnlega mikið hjá AD sjúklingum samanborið við viðmið [42].

Smitefni geta haft áhrif á litninga

Þegar vírusar hafa borist með meðfæddum hætti geta þær einnig valdið litningaskekkjum. Mannavírusar geta, þegar þeir smitast hýsil, samþætt erfðamengi þeirra inn í litninga viðkomandi einstaklings [43]. Þetta getur gerst fyrir tilviljun eða sem hluti af veirulífsferlinu, sem getur hugsanlega leitt til langtíma þrautseigju auk þess að hafa skaðleg áhrif á hýsilfrumurnar. Ein slík veira sem veldur DNA brotum er CMV [44]. Að auki getur CMV sýkt frumur í fóstrum, framkallað litningafrávik sem leiða til meðfæddra frávika [45]. Litningar frá DS-sjúklingum virðast einnig vera næmari fyrir broti en litningar frá viðmiðunarþegum eftir hlaupabólu-/hlaupabólusýkingu [46].

Eitt þekktasta tilvik veirusamþættingar í hýsillitninga felur í sér herpesveiru 6 (HHV-6) [43]. Rannsóknir benda til þess að að minnsta kosti 90 prósent barna séu sýkt af HHV-6 fyrir 2 ára aldur [47]. HHV-6 veiru DNA getur jafnvel borist í gegnum kímlínuna; í raun er um eitt prósent fólks í Bandaríkjunum með HHV-6 veiru-DNA samþætt inn í litninga sína, sérstaklega í telómerunum [48]. Samþættu erfðamengi geta síðar komið fram sem starfhæfar smitandi veirur innan hýsilsins og hafa einnig verið bendlaðir við heilabólgu, heila- og mænusigg, sjálfvakta hjartavöðvakvilla, hjartavöðvabólgu og flogaveiki í tunnublaði [48].

Ein af tegundum HHV-6, HHV-6A, hefur einnig verið ákærð fyrir vanstjórnun á sjálfsát í bæði taugafrumum og stjarnfrumufrumur, sem hefur verið tengt aukinni framleiðslu á A próteini sem og tau próteini offosfórun, sem bæði eru tengd AD meinalífeðlisfræði [49]. Ef HHV-6 eða annar vírus er samþættur í litningi 21 hjá börnum með DS gæti hann hugsanlega komið fram árum síðar til að kalla fram AD. Þannig geta örverur og sýklar, eins og HHV-6, bæði hrundið af stað Trisomy 21 og birst aftur síðar sem orsakavaldur í DS-AD.

Umræða

Útlit AD í svo mörgum öldruðum DS einstaklingum er ömurlegt. En er líka rannsóknaráskorun. Gæti einhver af svörunum við orsök AD-DS leitt í ljós undirrót klassísks AD hjá öldruðum? Eða jafnvel lýsa upp sveigjanlega undirrót Trisomy 21 sjálfs? Því miður eru rannsóknir til þessa tiltölulega fáar.

Uppgötvun aukalitningsins sem bendir til Trisomy 21 var mikil uppgötvun og greiningarhjálp. Það hefur vakið mikla athygli og umtal og er oft sagt vera "orsök" DS. Hins vegar er enn enginn skýr skilningur á því hvernig þessi litningafrávik skilar sér í merki og einkenni DS sjálfs. Vísindamenn eru vel meðvitaðir um að fylgni jafngildir ekki orsakasamhengi. Þannig, þrátt fyrir frægð sína, getur þríhyrningur 21. litningsins sjálfs ekki verið undirrót DS. Enn sem komið er hefur það aðeins sannað að það sé dýrmætt rannsóknarstofumerki með forvitnilegum eiginleikum.

Alhliða greining á örverunni sem aðgreinir DS einstaklinga frá venjulegum viðmiðum væri líklega mjög upplýsandi. Metagenomics raðgreining, sem greinir allt litróf örvera, þar á meðal bakteríur, vírusa, sveppa og sníkjudýr sem finnast í einu sýni, væri mjög gagnlegt fyrir þetta forrit [50]. Að mínu viti hefur því ekki verið beitt áður.

Það eru ýmsar aðrar tilraunarannsóknir sem gætu stutt þessa tilgátu. Til dæmis væri hægt að framkvæma DNA raðgreiningu í DS og stjórna snemma á ævinni til að kanna hvort veiru DNA sé til staðar. Það væri líka gagnlegt að nota dýralíkön fyrir þessa tilgátu. Nánar tiltekið gæti það gefið beinar orsakir vísbendingar um að vírusar geti framkallað DS, atriði sem er erfitt, ef ekki ómögulegt, að gera með mönnum og klínískum gögnum. Þetta eru rannsóknarsvið sem eru tilvalin til könnunar. Það er líka athyglisvert að þegar konur eldast auka þær líkurnar á Trisomy 21 hjá börnum sínum [51], og það gæti stafað af aukinni útsetningu fyrir sýkla. Þetta væri líka hægt að skoða í rannsóknarumhverfi.

Ein takmörkun núverandi tilgátu er sú að DNA-frávik af völdum veiru hafa ekki sést beint á litningi 21. Framtíðarrannsóknir myndu hjálpa til við að ákvarða í frumulíkönum hvort veirur eða örverur sem tengjast þróun AD geta valdið litningaskekkjum, sérstaklega á litningi 21. Ef sýkingarvaldur á örugglega þátt í að mynda Trisomy 21, og hugsanlega DS-AD síðar, þá gæti verið að raunhæfar forvarnir séu þegar tiltækar. Ég hef lýst nokkrum slíkum forvörnum annars staðar [52].

Öll þessi svið gefa tilefni til frekari mats og rannsókna. Grunur um að sýkingarefni eigi líklega þátt í þróun DS og AD opnar dyr fyrir könnun á mögulegum fyrirbyggjandi aðgerðum og meðferðum.

Yfirlýsing um samkeppnishagsmuni

Höfundarnir lýsa því yfir að þeir hafi enga þekkta samkeppnislega fjárhagslega hagsmuni eða persónuleg tengsl sem gætu hafa virst hafa áhrif á verkið sem greint er frá í þessari grein.

Birting stuðnings
Dr. Norins er stofnandi og skólastjóri Alzheimers Germ Quest, góðgerðarstofnunar í Flórída til að hvetja til dýpri rannsókna á hugsanlegu hlutverki örvera íAlzheimersjúkdómur. Það er sjálfstætt, fjármögnuð af sjálfu sér og sækir hvorki um né tekur við framlögum utanaðkomandi. Það hefur enga viðskiptastarfsemi og engin samskipti við lyfjaiðnaðinn.

Úr: 'Downs heilkenni og Alzheimerssjúkdómur: Sama smitandi orsök, sama fyrirbyggjandi?' eftir Leslie C. Norins

---Læknisfræðilegar tilgátur 158 (2022) 110745