Mikilvægt hlutverk hvatbera í nýrnajafnvægi og meingerð

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ken Ishii, Hanako Kobayashi, Kensei Taguchi og o.fl.

Óeðlilegthvatberavirkni er vel þekktur eiginleiki bráða og langvinnra nýrnasjúkdóma. Til að fá innsýn í hlutverk hvatbera í nýrnajafnvægi og meingerð,markviss hvatbera umritunarþáttur A(TFAM), prótein sem þarf tilhvatberaDNA afritun og umritun sem gegnir mikilvægu hlutverki í viðhaldi massa og virkni hvatbera. Til að skoða afleiðingar truflaðhvatberavirkni í nýrnaþekjufrumum, óvirkjum við TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) í sinus oculis-tengdu homeobox 2-tjáir nýrnaforfrumum. TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) skortur leiddi til marktækrar minnkunarhvatberatjáning gena,hvatberaeyðingu, hömlun á nýrnaþroska og þróun alvarlegs blöðrusjúkdóms eftir fæðingu, sem leiddi til ótímabærs dauða. Þetta var tengt óeðlileguhvatberaformgerð, minnkun súrefnisnotkunar og aukið glýkólýsflæði.

Ennfremur komumst við að því að TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) tjáning minnkaði í fjölblöðrunýrum músa og manna, sem fylgdihvatberarýrnun. Þannig benda gögn okkar til þess að vanstjórnun á TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) tjáningu oghvatberaeyðing eru sameindaþættir blöðrusjúkdóms í nýrum sem geta stuðlað að meingerð hans.

cistanche til sölu um nýru

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅰ

UMRÆÐA

Hér komum við á mikilvæga virkni fyrir mt umritunarstuðul TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) í nýrnavefsjafnvægi. Við sýnum að óvirkjun TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) í SIX2 en ekki í HOXB7 pro-genitor frumum leiddi til þróunar alvarlegs blöðrusjúkdóms eftir fæðingu, sem tengdist mt eyðingu og efnaskiptabreytingu frá OXPHOS í átt að glýkólýsu. Ennfremur er lækkun á frumugildum TFAM og truflun á starfsemi mt einkennandi eiginleikar PKD úr músum og mönnum, sem bendir til þess að minnkun á TFAM virkni geti stuðlað að og/eða mótað þróun nýrnablöðrusjúkdóms.

Sjúklingar með mt sjúkdómsheilkenni eru líklegri til að þróa með sér nýrnasjúkdóm. Nýrnasjúkdómur í þessu umhverfi kemur oft fram sem vanstarfsemi í píplum og/eða millivefssjúkdómur í píplum, en nýrnablöðrumyndun er sjaldgæf.2,19-27 Þó stökkbreytingar í TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-stýrð gen, eins og MT-CO1," hafa verið auðkennd hjá sjúklingum með millifrumnasjúkdóminn, stökkbreytingar í TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) sjálft hefur ekki verið greint frá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Engu að síður hefur framgangur langvarandi nýrnasjúkdóms nýlega verið tengdur minnkaðri TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) virkni, sem leiddi til virkjunar á trefja- og bólguferlum vegna mt streitu.42 Öfugt við Six2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-7-stökkbrigði, mýs með Ksp-Cre-miðluðu TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) óvirkjun þróaði bandvefsmyndun í nýrum og bólgu en ekki blöðrusjúkdóm. Svipgerðarmunurinn á líkönunum tveimur er líklega endurspeglun á hvaða nýrnafrumutegundum var miðað sem og aðgreiningarástand frumna sem tjá Cre. Ksp-Cre miðlar endurröðun í fjarlæga nýrnahnoði með áberandi Cre virkni í þykkum uppgöngulim Henle hluta og þvagrásarbrum sem afleiddur er CD,5en Sex2-eGFP/Cre er tjáð í cap mesenchyme og miðar ekki við þvagrásarknapp. -afleiddir nýrnahlutar.'5Í samræmi við þessar niðurstöður er aukning á utanfrumufylkiútfellingu og fjarveru blöðrusjúkdóms í 15-mánaðargamalt Hoxb7-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-/-stökkbrigði; Hoxb7-Cre miðar á nýrnahluta sem eru afleidd úr þvagrás (viðbótarmynd S5). Ennfremur, í samræmi við hugmyndina um þroskastigs- og frumugerðarfíkn, er athugunin að óvirkjun TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) notkun Nphs2-Cre(Podocin-Cre) leiddi ekki til nýrnasvipgerða í þroska eða fullorðinna, en Sex2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-7-mýs þróuðu verulega albúmínmigu.

Gallar í aðgreiningu nýrna voru ekki alveg óvæntir í Six2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-/-mýs vegna þess að frumuaðgreining hefur tengst aukinni stuðningi við OXPHOS til ATP-myndunar, en ósérhæfðar fjölhæfar frumur kjósa glýkólýsu fram yfir OXPHOS til að mæta orkuþörf.8 Að hve miklu leyti stuðli stigvaxandi tap OXPHOS-virkni í sjálfu sér til blöðrumyndunar í sex 2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-7 stökkbrigði krefjast frekari rannsókna. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að stökkbreytingar í PKD1, sem eru ábyrgar fyrir -85 prósentum tilfella ADPKD, tengjast auknu blóðsykursflæði. Hins vegar er meinalífeðlisfræðilegt og lækningalegt mikilvægi þessarar niðurstöðu ekki alveg ljóst vegna þess að áhrif glúkósaskorts á blöðrufjölgun og framvindu PKD eru umdeild,31,32

cistanche karlkyns bætur

Þó að við leggjum ekki til að TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) truflun á starfsemi er aðalatburður í þróun PKD, rannsóknir okkar benda til þess að TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) truflun á starfsemi getur átt þátt í meingerð og/eða framvindu þess. Við sýnum að TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) próteinmagn minnkar í þekjufrumum úr blöðrufóðri úr PKD vefjum músa og manna og kom í ljós að sex2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-7-vefur deila sameindaeiginleikum með PKD vefjum sem eru tengdir blöðrumyndun. Óeðlileg starfsemi cilia hefur verið bendluð við slóðina 29,33,4 Þó að ekki hafi verið tilurð blöðrusjúkdóma í nýrum, hefur verið greint frá cilia fyrir sum PKD dýralíkön, ilia myndast í Pkd1-/þekjufrumum og voru fannst einnig í nýrnablöðrum frá Six2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-/-mýs(aukamynd S3). Nokkrar boðleiðir sem tengjast blöðrumyndun taka þátt í boðefnum sem tengjast cilia. Þetta felur í sér mítógenvirkjaðan próteinkínasa/utanfrumu merkjastýrða kínasaboða og -catenin-stýrða leiða. Bæði p-ERK og -catenin gildi voru hækkuð í Sixc2-TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A)-7-nýru, sem bendir til þess að þessar leiðir hafi verið virkjaðar. Þessar niðurstöður eru í samræmi við athuganir sem gerðar hafa verið á ADPKD frumum úr mönnum og í nokkrum músa PKD módelum,38-43

Peroxisome proliferator-virkjaður viðtaka-gamma coactivator 1a. (PGC-1d), andstreymis umritunarstjórnandi TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) og drifkraftur mt lífverunnar minnkaði í frumulínum einangruðum frá sjúklingum með ADPKD og myndi, auk TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) sjálft, tákna hugsanlegt meðferðarmarkmið fyrir PKD. Lækkun á PGC-1o tjáningu hefur verið lögð til til að stuðla að blöðrufjölgun vegna aukinnar mt súperoxíðframleiðslu í PKD1-gölluðum frumum. Þó að við mældum ekki mt ROS framleiðslu í líkaninu okkar, vefsértæk TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) óvirkjun í öðrum frumugerðum tengdist minnkun en ekki aukningu á mt ROS framleiðslu." Auk PGC-1a/TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) ás, hafa nýlegar rannsóknir bent á hugsanlegt hlutverk súrefnisskorts og súrefnis-framkallanlegs þáttarferils í meðferð á mt sjúkdómum. Að hve miklu leyti er hægt að nýta leiðir sem tengjast súrefnisskorti til lækninga til að meðhöndla sjúkdóma sem tengjast vanstarfsemi mt, eins og PKD, þarfnast frekari rannsóknar.

Í stuttu máli sýna gögn okkar að mt umritunarstuðull TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) er krafist fyrir eðlilega nýrnasérgreiningu og tap á TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur Avirkni í nýrnaþekjufrumum endurframleiðir sameinda- og efnaskiptaeiginleika sem tengjast PKD. Niðurstöður okkar gefa sterk rök fyrir frekari rannsóknum á hlutverki heilsu minnar og virkni í blöðrumyndun. Við leggjum til að meðferðaraðferðir sem miða að því að bæta heilsu mína geti verið gagnleg fyrir meðferð sjúklinga með PKD.

cistanche umsagnir um nýru

HEIMILDIR

1. West AP, Shadel GS.HvatberaDNA í meðfæddri ónæmissvörun og bólgusjúkdómafræði. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.

2. Chandel NS. Þróun hvatbera sem merkjalíffæra. Cell Metab.2015:22204-206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.Hvatberaumritunarstuðull Astjórnarhvatberaupphaf umritunar, DNA umbúðir og afritanúmer erfðamengis. Biochim Biophys Acta.2012:1819.921-929.

4. Kuka C, Larsson NG.mtDNA gerir U-beygju fyrirhvatberakirni. Trends Cell Biol. 2013;23:457-463.

5. Taman JW. Thehvatberaerfðamengi: uppbygging, umritun, þýðing og afritun.Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al.Hvatbera umritunarþátturA er nauðsynlegt fyrir mtDNA viðhald og fósturmyndun í músum. Nat Genet. 1998;18:231-236.

7. Larsson NG, Rustin P.Animal models for respiratory chain disease.Trends Mol Med.2001;7:578-581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Múslíkön af oxandi fosfórunargöllum: öflug tæki til að rannsaka meinafræðihvatberasjúkdóma.Biochim Biophys Acta.2009;1793:171-180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A Hoover P, o.fl.Hvatberahvarfgjarnar súrefnistegundir stuðla að aðgreiningu húðþekju og þróun hársekkja. Sci Signal.2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, o.fl. Fitusértæk eyðing á TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) hækkarhvatberaoxun og verndar mýs gegn offitu og insúlínviðnámi. Cell Metab.2012;16:765-776.

11. Hall AM, Unwin R, Hanna MG, o.fl. Nýrnastarfsemi oghvatberafrumukvilla (MC): fleiri spurningar en svör? QJM.2008;101:755-766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM, o.fl.Hvatberavanstarfsemi í arfgengum nýrnasjúkdómum og bráðum nýrnaskaða.Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.

13. Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. Thehvatberaumritunarstuðull TFAM(markviss hvatbera umritunarþáttur A) í taugahrörnun: ný sönnunargögn og aðferðir. FEBS Lett.2018;592:793-811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, o.fl.Hvatberaskemmdir og virkjun STING ferilsins leiða til nýrnabólgu og bandvefs. Cell Metab.2019;30:784-799.e785.

15. Little MH, McMahon AP.Mammalian kidney development: principles, progress, and projections.Cold Spring Harb Perspect Bol.2012;4:a008300.

    
    

1. 

2. cistanche tubulosagetur meðhöndlaðnýrusjúkdómurbætanýrnastarfsemi