Glyoxalasa kerfið í aldurstengdum sjúkdómum: Næringaríhlutun sem aðferð gegn öldrun Part 2

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

3. Líffræði glýoxalasakerfisins við öldrun og aldurstengda sjúkdóma

3.1. Þátttaka glýoxalasakerfisins í öldrun og aldurstengdum sjúkdómum

Öldrunarferlið einkennist af hægfara skerðingu á virknieiginleikum frumna, vefja og heilra líffæra. Þetta getur byrjað með skemmdum á frumuferlum, svo sem starfsemi hvatbera, próteinstappa og afeitrunarkerfi. Meðal móðgana eða streitu sem tengjast þessum málamiðlunum er aldurstengd lækkun á GLO1 virkni, MG-afleidd AGE og aldurstengd vefjavandamál [109]. Til dæmis, Morcos o.fl. fann víðtæka lækkun á GLO1 tjáningu og virkni í Caenorhabditis elegans með aldrinum og að oftjáning Glo1 jók miðgildi og hámarkslíftíma [110]. Að auki minnkaði tap á Glo1 líftíma og sýndi fram á að minnkun á GLO1 virkni eykur ROS framleiðslu hvatbera, sem að lokum dregur úr líftíma. Sharma-Luthra o.fl. sýndi minnkaða GLO1 virkni í lifur og milta músa á ævinni. Hins vegar jókst virkni GLO1 í nýrum eftir 24 mánuði [111]. GLO1 virkni rottulifrarvefs minnkar með aldri, sem og undir súrefnisskorti hjá ungum rottum [112]. GLO1 virkni dróst einnig saman við öldrun um um það bil 50 prósent í lifrarvef 80-vikugamla villigerðar músa, samanborið við 10-vikugamlar villigerðar músa [79]. Þessi lækkun á GLO1 var mest áberandi í lifur. Það kom einnig fram hjá sykursjúkum músum [79]. Athyglisvert er að minnkun GLO1 virkni var tengd við tap á GLO1 fosfórun við öldrun. GLO1 fosfórun var ekki rannsökuð í öðrum vefjum. Það á eftir að skýra hvort vefjaháður munur á hlutfalli þessarar breytingar eftir umritun gæti verið á bak við mismun á GLO1 virkni.

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

Á mönnum hafa nokkrar rannsóknir rannsakað áhrif öldrunar á GLO1. Þessar rannsóknir fundu minnkun á virkni GLO1 í mörgum vefjum, svo sem slagæðavef, linsur, heila og rauð blóðkorn með aldrinum [113-119]. Hins vegar hefur kerfisbundin greining til að skýra in vivo breytingar á GLO1 virkni sem tengist aldri ekki verið birt til þessa. Offita er áhættuþáttur langvinnra sjúkdóma við öldrun og það eru vaxandi vísbendingar sem styðja erfðatengsl milli Glol og offitu [20,120,121]. Meta-greining á megindlegum eiginleikum í músum tengdi Glo1 við offitutengdar svipgerðir [122]. Hjá mönnum var GLO1 tengt ummáli upphandleggs og þykkt yfir-iliac húðfellingar og mannfræðilegar mælingar voru notaðar sem merki um háþrýsting [123]. Hjá ob/ob músum sem skortir leptín, sem var líkan til ofáts af músum offitu, minnkaði GLO1 prótein í lifur [124]. Auk þess hefur sést aukin þyngdaraukning hjá músum sem skortir Glo sem eru fóðraðir með fituríku fæði og minni þyngdaraukningu og fitu í Glo1 oftjáandi erfðabreyttum músum með fituríkt mataræði [125,126], sem styður starfhæft hlutverk GLO1 og dicarbonyl streitu í offitu . Alls benda þessar vísbendingar til þess að niðurstýring GLO1 gæti leitt til truflunar á frumum og vefjum af völdum díkarbónýl streitu, sem er hugsanlegur drifkraftur offitu [20,121].

Í ljósi þess að magn AGEs er háð styrk glúkósa í blóði, hefur tjáning og virkni GLO1 einnig verið rannsökuð með tilliti til sykursýki. Sumar rannsóknir sýndu að oftjáning Glow í erfðabreyttum rottum og músum gæti tafið þróun örvandi fylgikvilla í sykursýki, svo sem nýrnakvilla, sjónukvilla og taugakvilla [104,108,127]. In vitro rannsóknir sýndu að minnkun á GLO1 virkni olli uppsöfnun MG í æðaþelsfrumum við háan glúkósameðferð [61,128,129]. Aftur á móti seinkaði oftjáning GLO1 í þessum frumum við blóðsykurstreitu in vitro myndun AGEs [61]. Að auki sýndi in vitro greining að GLO1 oftjáning minnkaði fylgikvilla í æðum við blóðsykurshækkun [107]. Nokkrar rannsóknir á sykursýkislíkönum bæði hjá músum og rottum sýndu að GLO1 prótein eða virkni minnkaði í mismunandi vefjum, þar á meðal nýrum, sciatic taug, lifur og vefjum utan nýrna [15-17,107,130]. ​​Á hinn bóginn, rauður blóðfrumur sykursjúkra músa höfðu meiri virkni GLO1 en músa án sykursýki [131]. Varðandi rannsóknir á mönnum var GLO1 virkni aukin í rauðum blóðkornum hjá einstaklingum með sykursýki samanborið við heilbrigða einstaklinga [116]. Að auki höfðu sjúklingar með sykursýki og fylgikvilla í smáæðum marktækt meiri virkni GLO1 í rauðum blóðkornum samanborið við sjúklinga án fylgikvilla, sem bendir til hugsanlegrar uppbótarsvörunar við aukinni díkarbónýl streitu [116]. Saman eru þessar niðurstöður í samræmi við hækkun glúkósa, sem kallar fram hormetísk áhrif [80].

Cistanche getur gegn öldrun

Allar birtar faraldsfræðilegar rannsóknir benda til þess að fólk sem neytir mataræðis með lægri blóðsykursvísitölu sé varið gegn AMD og jafnvel gegn versnun AMD [132,133]. Í samræmi við þessar upplýsingar, því meira sem maður áskrifar sig að Miðjarðarhafinu, því lægra er blóðsykursvísitalan og því betri vörn gegn snemma eða seint AMD [134]. Hið gagnstæða kemur líka fram. Þessi gögn gefa til kynna að það séu tengsl á milli getu okkar til að vinna úr glúkósa og áhættu fyrir AMD. Þeir benda einnig til þess að vörn gegn ofgnótt glúkósa eða umbrotsefna glúkósa með GLO1 væri gagnleg. Takmarkaðar heimildir eru til um hlutverk glýoxalasakerfisins í augnsjúkdómum. Hins vegar, vaxandi vísbendingar benda til tengsl milli skerðingar á glyoxalasa kerfinu og þróun DR. Tjáning á GLO1 og GLO2 er minnkað hjá sjúklingum með DR, sem bendir til þess að truflun í þessu afeitrunarkerfi gæti verið á bak við þróun sjónhimnukvilla hjá mönnum [135,136]. Athyglisvert er að fjölbreytileiki sem truflar virkni GLO1 stýrikerfisins hefur verið tengd sjónhimnukvilla hjá sjúklingum með sykursýki [137]. GLO1 virkni jókst í sjónhimnuútdrætti úr músamódeli sem var varið gegn blóðsykursfalli af völdum blóðsykursfalli (einkenni DR) með tapi á TRPC (Transient Receptor Potential-Canonical) rásum [138]. Meira beint, erfðabreytt rottalíkan sem oftjáði GLO1 hamlaði AGE myndun í sjónhimnu og kom í veg fyrir DR sár [108]. Þegar á heildina er litið, getum við velt því fyrir okkur að ef eykur GLO1 virkni gæti dregið úr AGE í sjónhimnu í samhengi við sykursýki og komið í veg fyrir AGE-tengda meinafræði [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>C fjölbreytileiki tengdist aukinni hættu á fylgikvillum hjarta- og æðasjúkdóma [140]. Frekari rannsóknir sýndu háa dánartíðni hjá sjúklingum með arfhreina GLO1 419CC stökkbreytingu [141]. Að auki benda fjölda dýrarannsókna til hlutverks GLO1 í hjarta- og æðasjúkdómum. Hjá Apólípóprótein E-skorti (ApoE-/-) músum, þekktu músamódeli af æðakölkun, jók GLO1 hömlun með brómóbensýl-glútaþíon cyclopentyl diester viðloðun æða og jók æðamyndun [142]. Að auki virtist GLO1 oftjáning varðveita hjartastarfsemi eftir hjartadrep með því að auka æðakerfi [143]. Ennfremur er GLO1 niðurstýrt í súrefnisskorti sem tengist blóðþurrð í vefjum [75,144].Anti öldrun cistancheSaman benda þessar rannsóknir á mikilvægu hlutverki fyrir GLO1 í hjarta- og æðasjúkdómum.

Nokkrar rannsóknir benda til hlutverks GLO1 í taugahrörnunarsjúkdómum, svo sem Alzheimers (AD) og Parkinsonsveiki (PD) og hefur verið lagt til að díkarbónýl streita gæti verið aðalsmerki AD[145]. GLO1 tjáning og virkni minnkaði á báðum stigum. AD og með hækkandi aldri í samanburði við aldurssamræmd viðmið [117,118]. Magn GLO1 lækkaði í heilaberki aldraðra manna samanborið við unga heila. Hækkuð GLO1 gildi fundust hjá Alzheimersjúklingum og magn GLO1 minnkaði einnig með aldrinum[119]. Hins vegar benda nokkur dýralíkön til þess að tjáning GLO1 sé aukin í taugahrörnunarsjúkdómum. GLO1 tjáning var aukin í heila P301L stökkbreyttra tau erfðabreyttra músa sem þróa taugatrefjaflækjur, vefjameinafræðilegt einkenni AD og vitglöp [118]. Að auki, Ciavardelli o.fl. fann aukna GLO1 tjáningu í litla heila þreföldrar erfðabreyttra AD músa, sem tjáir stökkbreytt presinilin1 (M146V), amyloid forveraprótein (sjá) og tau(P301L) transgena, og þróaði taugameinafræðilega framvindu AD[146]. Tilrauna-synuclein skort PD mýs höfðu aukið GLO1 tjáningu í heilavef samanborið við villigerðarviðmið sem bendir til þess að -synuclein gæti haft hlutverk í að stjórna MG-miðlaðri díkarbónýl streitu og þar með streituviðbrögð aukist í GLO1 tjáningu [147].

Mismunandi rannsóknir hafa rannsakað samband milli GLO1, heilastarfsemi, hegðun og sálfélagslegrar stöðu. GLO1 hefur verið tengt við kvíða þó að bókmenntir séu enn umdeildir. GLO1 tvítekningar tengdust kvíðalíkri hegðun hjá stofnum rannsóknarmúsa [148]. Erfðabreyttar mýs sem oftjáðu Glol sýndu kvíða svipgerð.cistanche benefíciosLækkun á MG, GABAA viðtakaörva, í heilanum vegna oftjáningar á GLOl var lagt til til að útskýra tengslin við kvíðaástandið [105]Kollmannsberger et al. sá að innsetning Glow tvíverkunar í músamódel olli ekki kvíðasvipgerðinni í þessum músum [149], sem bendir til hugsanlegra genaskammtaþröskulda. Fyrri bókmenntir bentu bæði á tengsl milli aukinnar GLO1 tjáningar og kvíða; og hið gagnstæða, kvíði tengdur minni GLOl tjáningu[150,151]. GLOl hefur einnig verið tengt við geðsjúkdóma. Óvenjulegur klínískur GLO1 skortur, vegna sjaldgæfra rammabreytingar á GLO1, tengdist mikilli hættu á alvarlegum geðklofa [26]. Önnur rannsókn sýndi að GLOl tjáning hvítfrumna í útlægum blóði minnkaði hjá sjúklingum með geðhvarfasýki [152]. Nýleg rannsókn sýndi að MG meðferð minnkaði dópamínmagn í framhliðarberki músa ásamt ~ 25 prósent lækkun á GLOl próteini, sem leiddi til minnisskorts og þunglyndislíkrar hegðunar [153]. Að auki minnkaði GLO1 prótein og virkni í heilavef í D-galaktósa-völdum öldrunarmúsarlíkani [154]. Allar þessar rannsóknir benda til mikilvægs hlutverks glýoxalasakerfisins í heilastarfsemi.

GLOl hefur verið rannsakað og tengt við rannsóknir á æxlisvexti og krabbameinsmeðferð (skoðað í [155]). GLO1 genið í mönnum er heitur reitur fyrir fjölbreytni í fjölda afrita, eins og staðfest var í rannsóknum á mannfjölda [156,157], og aukinni GLO1 tjáningu í tengslum við æxli í mönnum [158]. Glýoxalasakerfið virðist gegna tvíþættu hlutverki í krabbameini: æxlisbælandi virkni hjá heilbrigðum hópi og miðlari fjöllyfjaónæmis í staðfestu krabbameini. Í stuttu máli, æxlisfrumur þurfa mikla afeitrun á MG til að vinna gegn háum glýkólýsuhraða.Cistanche Extract Anti RadiationVirkni og tjáning GLO1 er almennt aukin í mörgum æxlisfrumum. Þetta dregur úr magni MG innan frumu og kemur í veg fyrir frumudauða af völdum MG. [20] Reyndar dregur tilraunabundin oftjáning GLO1 úr MG innanfrumu, sem dregur úr virkjun p38 MAPK-NFKB ferilsins, hindrar próapoptotic Bax og p53 próteinin, og eykur að lokum and-apoptotic Bcl-2 prótein tjáning [159,160] Þar að auki er oftjáning GLOl í æxlum í mönnum almennt tengd við Glol gena mögnun [158]. GLO1 oftjáning er einnig hægt að fá með krabbameinstengdri illkynja umbreytingu [161] og langvarandi meðferð með æxlislyfjum [162]. Eitt af fyrstu þróuðu GLOl-hemlunum í æxlisfrumum var Sp-brómóbensýl glútaþíon sýklópentýl díester sem leiðir til frumudauða í GLO1-oftjáningu krabbameinsfrumna[164].

3.2.Erfðabreytt líkön fyrir rannsókn á líffræði glýoxalasakerfis

Vaxandi bókmenntir benda til þess að uppsöfnun eitraðra AGEs hafi áhrif á frumustarfsemi í öllum vefjum og gegnir sjúkdómsvaldandi hlutverki í framvindu sameinda- og frumuöldrunar [109]. Hins vegar, til þessa, vantar viðeigandi lyfjafræðileg tæki til að draga úr myndun AGEs eða flýta fyrir niðurbroti AGEs í klínísku samhengi. Af þessum ástæðum hefur verið mikið átak í að þróa erfðafræðileg líkön til að rannsaka virkni glýoxalasakerfisins in vivo. Bæði frumu- og dýralíkön hafa verið notuð til að sanna orsakaþátt MG og AGE í mörgum sjúklegum kvillum. Í töflu 1 eru viðeigandi rannsóknir sem beinast að tengslum Glol erfðabreyttra frumna og dýralíkana teknar saman (Glow knockdown, KD; Glol knockout, KO; Glol oftjáður), uppsöfnun MG og eitruðra AGE í vefjum, mótun líftíma í lífverum og forvarnir eða þróun aldurstengdra sjúkdóma.

Varðandi Glo1 KD rannsóknir, þá eru nokkrar rannsóknir sem sýna að skortur á GLO1 flýtir fyrir uppsöfnun MG og MG-afleiddra AGEs. Greint var frá því að innanfrumu uppsöfnun MGby GLO1 KD truflaði kollagenjafnvægi í L6 vöðvafrumum [165]Nigro et al. fann einnig aukið magn MGand AGEs í GLO1 KD ósæðaræðaþelsfrumum músa [166]. GLO1 KD í músum án sykursýki olli breytingu á gauklapróteinum af völdum MG, sem olli breytingum á nýrnaformi svipað og sykursýkisnýrnakvilli [127]

Nýlega gerði CRISPR-Cas tækni kleift að búa til lífvænlegar Glo1 KO lífverur [167]. Forvitnilegt er að sum gögn bæði í KO frumum og dýralíkönum sýndu ekkert aukið magn MG í vefjum, sem bendir til þess að aðrar leiðir, eins og aldósa redúktasi og DJ-1 gætu hugsanlega aukið hvatavirkni og verndað prótein gegn glýkingu [{ {4}},92,94,168]. Galligan o.fl. komust að því að skortur á GLO1 í HEK293 frumum gæti valdið deglýkasavirkni DJ-1, dregið úr útfellingu MG-H1 á litningi [86] og Shu-macher o.fl. sáu aukinn aldósa redúktasa virkni í lifur og nýrum Glo1 KO músa [94]. Aukning á Minn vefjum, sem og MG-afleiddum hýdróimídazólónum og AGE-afleiddum próteinum, kom fram hjá dýrum þar sem Glol var KO [93,169]. Lítusöfnun og blóðsykurshækkun síðar á ævinni sást einnig [169]. Á sama hátt leiddi offóðrun Danio rerio Glo1 KO til aukins MG-magns í vefjum sem framkallaði blóðsykurshækkun, insúlínviðnám og breytingu á æðum í sjónhimnu [93].

Aftur á móti sýndu margar rannsóknir með oftjáningu Glo1 gena verndandi áhrif. Morcoset al. sýndi að oftjáning Glow jók líftíma í Caenorhabditis elegans og minnkaði glyoxal og MG-afleidd hýdróimídasólón, breyting á MG-afleiddum próteinum í hvatberum auk oxunarálags lífmerkja [110]. Í sykursýkislíkönum dró Glo1 oftjáning úr breytingum á gauklapróteini með MG, minnkaði oxunarálagsmerki og kom í veg fyrir þróun nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki [127].cistanche herbaÍ samræmi við þessar athuganir höfðu mýs með Glol oftjáningu lægra magn af MG í heilanum [105]. Vulesevic o.fl. fann minnkun á lífmerkjum bólgu í blóðrásinni, eins og VCAM-1(æðafrumuviðloðunarsameind 1) og E-selektín (æðaþels-hvítfrumna viðloðunsameind 1), og minnkaði RAGE tjáningu í Glo1 oftjáandi músum með sykursýki [170 ]. Aðrar rannsóknir með rottulíkönum sem oftjáðu GLO1 höfðu svipaðar niðurstöður, sem sýndu minnkaðan styrk glýoxals og MG-afleiddra hýdróimídazólóna í vefjum, minnkun á AGE myndun og forvarnir gegn nýrna- og æðaþelsröskun sem svar við framkallaðri sykursýki [103,104,108]. Minnkuð skemmdir sáust einnig í sjónhimnutaugafrumum með sykursýki og æðafrumum með Glo1 oftjáningu [108]. Í frumum sem oftjáðu Glo1, minnkaði MG-magn og seinkaði MG-völdum próteinbreytingum [171,172]. Að lokum var uppstjórnun GLO1 og aldósa redúktasa verndandi gegn breytingum á nýrnakvilla í sykursýki hjá sykursýkissjúklingum [173] sem bendir til þess að efla þetta kerfi gæti verið möguleg meðferðaraðferð til að seinka þróun aldurstengdra sjúkdóma.

4. Næringarráðstafanir til að auka glýoxalasakerfið og draga úr uppsöfnun AGE

Aukinn áhugi er á uppgötvun smásameinda eftirlitsstofnana með getu til að móta glýoxalasakerfi. Hann o.fl. tók nýlega saman háhraðafköst örplötupróf til að bera kennsl á nýja eftirlitsaðila, efnafræðilega uppbyggingu og tengsl byggingar-virkni milli GLO1 próteins og mótara (skoðað í [174]).cistanche typpið vöxturÞessar rannsóknir eru gagnlegar fyrir lyfjahönnun og hagræðing lækningaskammta fyrir þessi efnasambönd mun krefjast klínískra rannsókna á mönnum. Hins vegar geta mataræði sem byggjast á fæðubótarefnum eða breytingum á mataræði verið önnur uppspretta margra glýoxalasavirkniaukna til að koma í veg fyrir eða draga úr skaða af völdum glýkingar með aldrinum. Í þessum hluta tökum við saman núverandi stöðu þekkingar um blóðsykurslækkandi virkni mismunandi næringarefnasambanda.

4.1.Ísóþíósýanöt

Ísótíósýanöt eru náttúruleg efnasambönd sem myndast við ensímumbreytingu glúkósínólata, umbrotsefni sem eru mjög auðguð í cruciferous grænmeti. Sulforaphane og allyl isothiocyanate eru tvö ísótíósýanöt í mataræði sem sannað er að auka virkni GLO1 á NRF 2-háðan hátt og koma í veg fyrir DNA skemmdir af völdum glýkingarstreitu [65,71,175]. Próteomic greining benti á GLO1 sem prótein sem er mismunandi tjáð í frumum sem voru meðhöndlaðar með súlfórafani [176]. Sulforaphane vinnur gegn skaða af völdum glýkingar með því að lækka fosfórun MAPK merkjaferla (ERK1/2, JNK og p38) og þar af leiðandi efla glýoxalasakerfið í frumkvöðlum nýbura rotta og SH-SY5Y taugablöðrufrumur [71,176]. Athygli vekur að áhrif súlfórafans gætu verið frumuháð, þar sem ræktun þessara ísótíósýanata hafði ekki áhrif á GLO1 virkni í einangruðum einkjarna frumum í útlægum blóði frá heilbrigðum einstaklingum [72].

4.2.Pólýfenól

Pólýfenól eru náttúruleg efnasambönd sem finnast í matvælum úr jurtaríkinu. Þau innihalda flavonoids, fenólsýru, pólýfenólamíð og önnur pólýfenól. Þrátt fyrir að miklar bókmenntir upplýsi um verkun pólýfenóla á glýoxalasavirkni, er hlutverk pólýfenóla enn umdeilt. Annars vegar hafa rannsóknir greint frá því að sum pólýfenól geti hamlað glýoxalasavirkni in vitro. Curcumin, pólýfenól sem almennt er notað sem matarbragðefni, auk annarra flavonoids eins og baicalein sýndu líffræðilega virkni sem hindrar GLO1 [177-180]. Inntaka á naringenin, flavonoid sem er til staðar í sítrusávöxtum, dró úr GLO1 ensímvirkni og jók AGEs milliefni í tveimur músum húðæxlislíkönum [181]. Á hinn bóginn, vaxandi bókmenntir greinir frá því að mörg þessara örnæringarefna auki GLO1 virkni. Resveratrol, sem finnast í vínberjum, berjum og jarðhnetum, stjórnar glýoxalasakerfinu með uppstýringu ERK leiðarinnar og kjarnaflutningi NRF2. Eyðing NRF2 dregur úr resveratrol-völdum uppstjórnun glýoxalasa tjáningar [182]. Sýnt var fram á virkni resveratrols bæði in vivo við inntöku í streptózótósín-níkótínamíð-völdum sykursýkisrottum og in vitro í nokkrum frumugerðum [17,183,184]. Nýleg skýrsla bætir við nýjum sameindavísbendingum og gefur til kynna að SIRTl gegni hlutverki í skilvirkri svörun resveratrols gegn frumueiturhrifum af völdum glýkingar [185]. Önnur pólýfenól reyndust einnig lífvirk á glýoxalasaháðan hátt. Pólýfenól einangrað úr ætum þangi Ishige oka-mural, diphlorethohy droxycarmalol, hamlar glýkingarálagi in vitro á NRF2-háðan hátt [186] og pólýfenól úr upprunalegum berjum í Chile juku einnig GLO1 virkni og voru frumuverndandi í magaþekju manna frumur [187]. Nýlegar skýrslur hafa beinst að meðferðarmöguleikum pólýfenóla við taugahrörnunarsjúkdómum. Resveratrol, curcumin, capsaicin og epigallocatechin gallate framkalla taugaverndandi áhrif með NRF2-örvun í tilraunalíkönum um Alzheimers og Parkinsonsveiki (endurskoðað í [188,189]).

Flavonoids, algengasti flokkur polyphenolic efnasambanda í fæðu mannsins, finnast í tei, sítrusávöxtum, sítrusávaxtasafa, berjum, rauðvíni, eplum og belgjurtum. Flavonoids hafa vakið athygli á síðasta áratug, að hluta til vegna virkni þeirra gegn glýkingarálagi. Flavonoids eru flokkaðir í mismunandi undirhópa eftir efnafræðilegri uppbyggingu þeirra (anthocyanidins, anthoxanthins, flavanones, flavanonols og flavans) og greint hefur verið frá því að meðlimir nánast hvers undirflokks stýri GLO1.

Cyanidin tilheyrir flokki anthocyanidins og er að finna í mörgum rauðum berjum og öðrum ávöxtum. Cyanidin hefur verndandi áhrif gegn glýkingarálagi með því að auka virkni GLO1 en án breytinga á Glo1 mRNA tjáningu í brisfrumum rotta [190]. Tilkynnt hefur verið um að Anthocyanin framkalli lækningavirkni í fjölmörgum sjúkdómum í taugakerfum, svo sem blóðþurrð í heila, Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki [191]. Anthocyanins koma í veg fyrir taugaeiturhrif, en takmarkaðar upplýsingar eru til um áhrif anthocyanins á glýoxalasakerfið.

Innan hóps flavonoids er flokkurinn anthoxanthins líklega sá besti sem einkennist hvað varðar andoxunareiginleika. Hins vegar er verndarbúnaðurinn gegn glýkingarálagi ekki alltaf í tengslum við mótun glýoxalasakerfisins. Fisetin, plöntupólýfenól sem finnast í mörgum ávöxtum og grænmeti, stuðlar að tjáningu og virkni GLO1, sem dregur úr helstu fylgikvillum sykursýki í Akita músum, líkan af sykursýki af tegund 1 [192]. Þrátt fyrir að minnkað magn glýkraðs próteins hafi fundist í mismunandi vefjum dýra sem fengu fisetín, greindist engin marktæk breyting á blóðsykri. Áhrif fisetíns virðast vera pleiotropic í ljósi þess að það olli einnig tjáningu á glútamat-cysteine ​​ligasa (GCL), hraðatakmarkandi ensíminu í GSH framleiðslu og minnkaði magn RAGE viðtaka [192]. Quercetin hefur einnig and-glýkingareiginleika með því að auka tjáningu GLO1 og GLO2 próteina og auka frumulífhæfi gegn MG af völdum próteinaeiturhrifa í frumræktun heila taugafrumna [193]. Aðrar in vitro greiningar sýndu að verndandi áhrif quercetins gegn háu glúkósaafleiddu glýkingarálagi er í gegnum NRF2 / GLO1 feril í taugablöðruæxli SH-SY5Y frumum [175].

In vivo greiningar staðfesta in vitro tilraunir. OQuercertin jók GLO1 í heila streptozotocin-völdum sykursýkisrottum [194] og lækkaði plasma MG gildi í slembiraðaðri, tvíblindri, lyfleysu-stýrðri crossover rannsókn [195]. Hins vegar breyttu hvorki quercetin né epicatechin marktækt tjáningu GLO1 í einkjarna frumum í útlægum blóði [195]. Nýlega var sýnt fram á að efnasambönd unnin úr flavonol morin eru verndandi í ræktuðum frumheilataugafrumum músa og Caenorhabditis elegans sem fengu meðferð með MG. Aukin NRF2, GLO1 og GLO2 tjáning, glýoxalasavirkni og GSH styrkur fundust í morin-meðhöndluðum líkönum [196].

Flavanón samanstanda af annarri tegund af flavonoid sem mótar virkni glýoxalasa. Hesperetin, aðal flavonoid í sítrónum og sætum appelsínum, virkjaði NRF2 leiðina, jók GLO1 og bætti nýrnabreytingar hjá streptósótósín völdum sykursýkisrottum [197]. Athyglisvert er að trans-resveratrol og hesperetín sameinast til að auka tjáningu og virkni GLO1 og framkalla lækkun á glýkuðu próteini [198,199]. Sýnt var fram á að trans-resveratrol og hesperetín samsetning eykur æðamyndun og lokun sára í sykursýkismúsum [171]. Aukin virkni GLO1 í einkjarnafrumum í útlægum blóði fannst í slembiraðaðri, lyfleysu-stýrðri crossover klínískri rannsókn [198].

Genistein er ísóflavón sem er að finna í matvælum sem byggjast á soja, kaffi og öðrum mismunandi jurtum. Genistein í mataræði jók tjáningu GLO1 og GLO2 og minnkaði verulega styrk MG og AGEs í tveimur múslíkönum, fóðraðir með fituríku fæði einu sér eða ásamt MG [200].

Í undirhópi flavans, catechin, jók einnig virkni glýoxalasakerfisins og bætti afeitrun AGEs milliefnis [193].

Xanthohumol, prenýlerað flavonoid sem finnast í humlum og bjór, dregur úr blóðsykurstreitu í beinþynningar MC3T3-E1 frumum með því að auka virkni NRF2 og GLO1[201]. Mismunandi skýrslur hafa sýnt taugaverndareiginleika xanthohumols í mústaugablöðruæxli N2a frumum sem tjá stöðugt manna sænskt stökkbreytt amyloid forveraprótein og í blóðþurrðarheilkennisdýralíkani [202]. Hins vegar var ekki kannað hvort uppstjórnun GLO1 virkni stuðlar að taugaverndandi áhrifum. Xanthonoid mangiferin er annað náttúrulegt fenól efnasamband sem stjórnar NRF2 merkjum, hækkar glýoxalasavirkni, kemur í veg fyrir myndun AGE og bætir sykursýki tengda vitræna hnignun hjá rottum [203-205].

4.3. Vítamín

Sýnt hefur verið fram á að pýridoxamín, tegund B-vítamíns, dregur úr blóðsykurstreitu, með því að koma í veg fyrir myndun MG-afleiddra AGEs [206]. Aukin virkni rauðkorna GLO1 fannst í Sprague Dawley rottum með sykursýki af völdum streptósótósíns sem fengu meðferð með pýridoxamíni, sem sýndi minnkaða myndun AGE í plasma [206]. Hins vegar tókst pýridoxamínmeðferð ekki að vinna gegn AGE myndun, leiddi ekki til mismunar á GLO1 virkni eða bætti framvindu sjúkdóms í líkani af tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu [207]J. Breytingar á GLO1 tjáningu fundust heldur ekki í músum sem fengu pýridoxamín sem oftjáðu framkallanlegan nituroxíðsyntasa í brisfrumum )208]. Áhrif pýridoxamíns gætu verið vefjaháð, þar sem tjáning GLO1 var framkölluð í fitu í innyflum en ekki í fituvef í æðum hjá Sprague Dawley rottum sem fengu fituríkt fæði [209],

Einnig var greint frá því að D-vítamín gegndi verndandi hlutverki gegn blóðsykurstreitu [210,211]. D-vítamín viðbót við sykursýki af tegund -2 sýndu tilhneigingu til að auka GLO1 tjáningu, umritunarlækkun á RAGE viðtaka og minnkuð AGE sermi í tvíblindri slembiraðaðri lyfleysustjórnun [211]. Engu að síður er verkun vítamína enn umdeild þar sem vítamínmeðferð hafði engin marktæk áhrif í öðrum rannsóknum. Til dæmis breytti inntaka E-vítamíns í mataræði ekki mRNA Glo1 gildum og glútaþíon redúktasa 1 í heila innræktaðra músastofna [212]. Að auki virtist D-vítamín vega upp á móti tapi á GLO1 í öðru sykursýkissamhengi [213].

4.4. Önnur fæðuefnasambönd

Ursólsýra, sem fannst í hýði ávaxta ásamt jurtum og kryddi, sýndi blóðsykurslækkandi áhrif í nýrum sykursjúkra músa. Aukin nýrna Glol mRNA tjáning og glýoxalasa virkni fundust í meðhöndluðum dýrum ásamt lægri plasma AGEs [214]. Sumir plöntuþykkni sem notuð eru í hefðbundinni læknisfræði í Asíu hafa verið metin. Monastic er umbrotsefni gerjað af Monascus purpureus, svepp sem notaður er við framleiðslu á gerjuðum mat í Asíu. Monastic er náttúrulegur PPARy örvi sem eykur tjáningu GLO1 með virkjun NRF2 og verndar gegn glýkingarálagi hjá rottum sem gefin eru MG til inntöku [215]. Útdrættir úr Psoralea corylifolia fræjum jók tjáningu GLO1 í lifur í MG-meðhöndluðum músum [216]. Indól-4-karboxaldehýð einangrað úr ætu þanginu Sargas-sum thunbergia gat einnig aukið mRNA og tjáningu GLO1 in vitro [ 217].

Að lokum hefur verið sýnt fram á að gjöf glýsíns til inntöku stuðlar að kjarnaflutningi NRF2 og verndar þannig gegn glýkingarálagi í mismunandi vefjum. Glýsín hafði bælandi áhrif á blóðsykurstreitu, sem birtist í aukinni virkni og tjáningu á ósæðar GLO1 og minnkað magn AGEs [218]. Að auki jók glýsín virkni glýoxalasakerfisins og verndar gegn nýrnaálagi á streptozotocin-völdum sykursýkisrottum [219].

5. Lokaorð og óafgreiddar spurningar

AGE er algengur sjúkdómsvaldandi þáttur fyrir marga aldurstengda sjúkdóma, svo sem fjölbreytta eins og sykursýki, AMD, CVD, taugavitræna og taugasjúkdóma osfrv. Glýoxalasakerfið er meðal öflugustu verndargetu gegn myndun AGEs. Aðrir aðferðir virðast einnig bæta við – eða bæta upp fyrir skerta – GLO1 virkni. Þrátt fyrir að mismunandi verndaraðferðir vinni uppsöfnun þessara frumueyðandi efnasambanda, minnkar virkni þessara frumuvarna með aldri og AGEs myndast smám saman og skerða öldrun vefja. Efnaskiptasjúkdómar eins og sykursýki og neysla á vestrænu mataræði með háum blóðsykri eykur AGE uppsöfnunina og er alvarleg byrði á almennri heilbrigðisþjónustu.

Til þess að draga úr skaðlegum áhrifum blóðsykurstreitu á heilsuna, ættu aðferðir sem auka getu gegn AGE ferlum með aldri að vera gagnlegar. Glýoxalasa kerfið er aðal kerfi sem takmarkar myndun AGE og breytingar á virkni þess eru tengdar mörgum aldurstengdum sjúkdómum. Lyfjafræðileg inngrip hefur ekki borið árangur í klínískum aðstæðum hingað til. Mataræði eða fæðubótarefni geta verið öruggir og ódýrir kostir til að lengja virkni afeitrunarleiða eins og glýoxalasakerfisins. Frekari rannsókna er þörf til að skilgreina næringarfræðilegar aðferðir til að sigrast á framvindu aldurstengdra sjúkdóma sem tengjast blóðsykurstreitu.

Þessi grein er dregin út úr Cells 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells