Árangur og aðferð til að styrkja nýru og milta aðferð til að koma í veg fyrir og meðhöndla mergbælingu af völdum viðbótarkrabbameinslyfjameðferðar við ristilkrabbameini

Mergbælingframkallað af krabbameinslyfjameðferð er vandamál sem ekki er hægt að hunsa íkrabbameinsmeðferðir. Kínversk læknisfræði (CM) hefur verið notuð til að koma í veg fyrir og meðhöndla mergbælingu af völdumviðbótar krabbameinslyfjameðferðhjá sjúklingum meðristilkrabbamein(CRC) í mörg ár. Klínískar rannsóknir hafa verið hannaðar til að meta virkni CM á mergbælingu af völdum krabbameinslyfjameðferðar (CIM) hjá CRC sjúklingum. Hins vegar,hágæða sönnunargögner nauðsynlegt fyrir ákvarðanatöku í klínískri starfsemi og undirliggjandi kerfi CM er enn óljóst. Þannig var kerfisbundin úttekt og meta-greining gerð til að veita hágæða sönnunargögn um virkni CM á beinmergsbælingu af völdumviðbótar krabbameinslyfjameðferðhjá CRC sjúklingum. Í öðru lagi er örvera í þörmum CRC-sjúklinga sem greindir eru með stig II (háhættu)/III, sem fara í viðbótarkrabbameinslyfjameðferð, og eru hæfir sem milta ogskortur á nýrumvar rannsakað. Að lokum reyndum við að kanna fyrirkomulag Qitu Erzhi Decoction (QED), sem hefur verið notað til að koma í veg fyrir CIM hjá sjúklingum með CRC af prófessor Yufei Yang, byggt á netlyfjafræði og tilraunastarfsemi.

NÝ JURT TIL MEÐFERÐARNÝRABRÉTTI

Hluti 1 Virkni kínverskra lyfja til inntöku fyrir mergbælingu af völdum viðbótarkrabbameinslyfjameðferðar hjá sjúklingum með CRC: Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining

Markmið: Að meta virkni CM til inntöku til að koma í veg fyrir og meðhöndla mergbælingu af völdum viðbótarkrabbameinslyfjameðferðar hjá sjúklingum með CRC.

Aðferðir: Leitað var í 8 rafrænum gagnagrunnum frá upphafi þeirra til 20. janúar 2021. Skimunin og gagnaútdrátturinn fóru fram sjálfstætt af tveimur gagnrýnendum. Tveir rannsakendur mátu aðferðafræðileg gæði hæfra vísindamanna með því að nota Risk of Bias (ROB) tólið. RevMan 5.3 var beitt fyrir meta-greininguna.

Niðurstöður: Alls voru 37 skjöl innifalin í rannsókninni, sem öll voru slembiraðaðar samanburðarrannsóknir (RCT), sem tóku samtals 2705 þátttakendur. Niðurstöður safngreiningar sýna að CM til inntöku dró verulega úr tíðni hvítfrumnafæðingar (RR=0.67, 95%CI[0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04),3.bekkur /4 blóðrauða lækkun (RR=0.36,95% CI[0.13,0.95],P=0.04),og einkunn 3/4 daufkyrningafæð (RR=0.38,95%CI[0.16,0.89], P=0.03) af völdum viðbótar krabbameinslyfjameðferðar hjá sjúklingum með CRC. Hins vegar getur CM til inntöku ekki dregið úr tíðni rauðra blóðkorna 3/4 blóðflagnafæð, eða rauðkornafæð af stigi 3/4. Ennfremur virðist CM til inntöku ekki gagnlegt við að auka fjölda hvítra blóðkorna (WBC), fjölda rauðra blóðkorna (RBC), blóðflagna (PLT) eða blóðrauða (HGB).

Ályktanir: CM til inntöku getur verið áhrifaríkt við að draga úr tíðni hvítfrumnafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, 3/4 gráðu hvítfrumnafæð, 3/4 gráðu blóðrauða minnkun og 3/4 gráðu daufkyrningafæð af völdum viðbótarkrabbameinslyfjameðferðar hjá CRC sjúklingum. Það má íhuga að mæla með CM til inntöku til að fyrirbyggja og meðhöndla mergbælingu af völdum viðbótar krabbameinslyfjameðferðar hjá sjúklingum með ristilkrabbamein.

Hluti 2 Rannsókn á einkennum þarmaörveru hjá sjúklingum með stig II (háhættu)/II ristilkrabbamein og fara að fá viðbótar krabbameinslyfjameðferð og greindur með Yang skort á milta og nýrnaheilkenni byggt á kínverskum læknisfræði

Markmið: Að kanna eiginleika þarmaörveru hjá sjúklingum með ristilkrabbamein, sem eru að fara að fá viðbótar krabbameinslyfjameðferð og voru greindir með Yang skort á milta og nýrnaheilkenni (D hópur) eða ekki (N hópur).

Aðferðir: Þátttakendur frá Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, og svo framvegis voru ráðnir og skiptust í tvo hópa í samræmi við CM heilkenni aðgreiningu. Saursýnum úr hæfum sjúklingum var safnað og greind með því að nota 16s rDNA raðgreiningartækni með háum afköstum.

Niðurstöður: 32 sjúklingar voru hæfir, með 11 og 21 í D hópnum og N hópnum, í sömu röð. Enginn tölfræðilegur munur var á milli hópanna tveggja hvað varðar kyn, aldur eða aðal krabbameinsstað. Enginn tölfræðilegur munur var á milli hópanna tveggja hvað varðar auðlegð samfélags, fjölbreytileika eða jöfnuð. Hlutfall Firmicutes og Bacteroidetes (FBR) í D hópnum var lægra en N hópsins, þó að bæði Firmicutes og Bacteroidetes séu yfirgnæfandi íbúar hópanna tveggja. Enterobacteriaceae fjölgaði í D hópnum á meðan sutterellaceae fjölgaði í N hópnum. Ennfremur fjölgaði bæði Clostridia og Flavobacteriales í D ​​hópnum með

Tölfræðilegur munur

Ályktanir: Enginn munur var á Yang-skorti á milta- og nýrnaheilkenni og öðru TCM-heilkenni hjá sjúklingum með ristilkrabbamein og að fara í viðbótarkrabbameinslyfjameðferð hvað varðar auðlegð, fjölbreytileika eða jöfnuð samfélagsins. FBR getur verið mismunandi á milli TCM-heilkenninanna tveggja. Sutterellaceae fjölgaði í N hópnum á meðan Enterobacteriaceae, clostridia og Flavobacteriales fjölgaði í D hópnum.

3. hluti Rannsókn á sameindakerfi QED í meðferð á mergbælingu af völdum lyfjameðferðar byggt á netlyfjafræði

Markmið: Að kanna sameindakerfi QED við meðferð á CIM.

Aðferðir: (1) Leitað var að helstu innihaldsefnum QED í Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) og The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine (ETCM). (2) Hladdu upp hugsanlegum áhrifaríkum innihaldsefnum í Swiss Target Prediction til að fá markmiðin. (3) Sjúkdómatengd markmið voru fengin með því að spyrjast fyrir um TTD gagnagrunninn, Gene Card gagnagrunninn, Drugbank Online og OMIM gagnagrunninn. (4) Wayne greining var notuð til að fá skurðpunkta CIM sjúkdómstengdra marka og hugsanlegra marka QED. Prótein-prótein interaction network (PPI) var framkvæmt í strengjagagnagrunni. (5) Genaverufræði (GO) greining og auðgunarferlagreining á Kyoto gena- og erfðamengi alfræðiorðabók (KEGG) af lykilmarkpróteinum voru framkvæmd í gegnum Metascape gagnavettvanginn. Bæði niðurstöður GO og KEGG greiningar voru kynntar.

Niðurstöður: 15,6,10,10,11 og 49 innihaldsefni voru auðkennd sem hugsanleg virk innihaldsefni Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi), Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI), Ecliptae Herba(Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi ( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) og Fructus Psoraleae (Bu gu zhi), í sömu röð.

575 markmið voru skilgreind sem aðalmarkmið QED.3205 CIM sjúkdómstengdra marka voru fengin með því að nota 4 gagnagrunna. 347 markmið QED gætu haft lækningaleg áhrif á CIM. PPI netkortagreiningin leiddi í ljós að mörg skotmörk gætu tekið þátt í þessu ferli, svo sem PIK3CA ,PIK3R1 ,MAPK1 ,SRC ,MAPK3 ,AKT1 ,STAT3.GO greining og KEGG auðgunarferilgreining sýndi að QED gæti komið í veg fyrir og/eða meðhöndlað CIM í gegnum frumuöldrun, PI3K-Akt boðleið og NF-kB boð

braut.

Ályktanir: QED getur haft áhrif á PI3K-Akt boðleiðina, frumuöldrun og/eða NF-kB boðleiðina til að koma í veg fyrir og/eða meðhöndla CIM.

4. hluti Stofnun og samanburður á mergbælingarlíkani af völdum lyfjameðferðar í BALB/c músum eftir 5-Fu/5-Fu plús L-OHP

Markmið: Að koma á CIM líkani í BALB/músum með því að nota 5-Fu plús L-OHP og bera saman nýja líkanið við fyrirliggjandi líkan sem notaði 5-Fu eitt og sér.

Aðferðir: 100 karlkyns BALB/c músum var skipt af handahófi í 5 hópa:5-Fu (háskammta)(MH)hópur(n=20),5-Fu(lítill skammtur) (ML)hópur(n=20),5-Fu+L-OHP

(háskammta)(DH)hópur (n=20),5-Fu+L-OHP (lágskammtur)(DL)hópur(n=20) ​​og viðmiðunarhópur(n) =20) og mergbæling var framkölluð með því að nota {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg auk L -OHP 7,2 mg/kg,5-Fu 112,5 mg/kg auk L-OHP 5,4 mg/kg og 0,9% natríumklóríðlausn með inndælingu í kviðarhol. Mælt var almennt ástand, þyngd, WBC, RBC, PLT og HGB í útæðablóði. Beinmergkjarnafrumur (BMNCs) voru prófaðar á d6 og d13 eftir að músunum var fórnað.

Niðurstöður: (1)Dánartíðni: Það eru 4 og 6 mýs sem dóu í MH hópnum og DH hópnum frá d7 til d13, í sömu röð. (2) Þyngd: samanborið við samanburðarhópinn minnkaði þyngd músa í módelhópum fyrst, sérstaklega í bæði DH hópnum og DL hópnum, og síðan jókst þyngdin. (3) Samanborið við samanburðarhópinn lækkuðu bæði WBC og PLT í fjórum líkanahópunum á d6(P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05).PLT músa í módelhópunum fjórum jókst marktækt og var hærra en bæði grunnlínu- og samanburðarhóparnir (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Ályktanir: (1) Allar meðferðirnar fjórar geta orðið til þess að BALB/c mýs fái mergbælingu. (2) Dánartíðni í MH hópnum og DH hópnum var yfir 30% og 50%, í sömu röð, sem benti til of stórra skammta í hópunum tveimur. (3) Enginn munur var á milli ML hópsins og DL hópsins hvað varðar mergbælingu, þyngd og dánartíðni.

5. hluti Tilraunarannsókn á áhrifum og verkunarferli QED við meðferð á mergbælingu af völdum lyfjameðferðar

Markmið: Að meta virkni QED við mergbælingu af völdum 5-Fu og kanna gangverkið.

Aðferðir: 120 karlkyns BALB/c músum var skipt af handahófi í 6 hópa, með 20 músum í hverjum hópi: samanburðarhópur (C hópur), líkanhópur (M hópur), G-CSF hópur (G hópur), stór skammtur af QED(QED-H) hópi, meðalskammtur af QED (QED-M) hópi og lítill skammtur af QED (QED-M) hópi. Mismunandi skammtar af QED voru gefnir QED-H hópnum, QED-M hópnum og QED-L hópnum frá d-6 til d13 með gjöf í maga. Á d0 var mergbæling framkölluð með inndælingu á 5-Fu í öllum 6 hópunum, nema músum í C hópnum. Mýs í G hópnum voru gefnar inn í G-CSF með inndælingu í kviðarhol frá d1 til d13. Á d-7,d0 og annan hvern dag eftir líkanagerð voru mýs vigtaðar og blóðsýni tekið með hala-cuff aðferð til að prófa WBC, RBC, HGB og PLT músa.10 mýs í hverjum hópi voru aflífaðar á d6 og d13, í sömu röð.BMNCs, frumuhring BMNCs og TNF-a/IL-  6/ROS/ INF-y/SCF í plasma voru prófuð. Að auki var beinmergsvef 3 músa í C hópnum, M hópnum og QED-M hópnum safnað til að rannsaka tjáningu p38, E2F og c-myc með Western blot og qPCR aðferðum.

Niðurstöður: (1):①Á d6, samanborið við C hóp, minnkaði hvít blóðkorn í M hópi (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

en það jókst um 13 miðað við C hópinn. Það var engin tölfræðilega marktæk 11

Formáli

Nýjustu krabbameinstölfræði frá International Agency for Research on Cancer (IARC) sýna að árið 2020 voru 1,9 milljónir nýrra tilfella af ristilkrabbameini og 930,000 dauðsföll af völdum ristilkrabbameins um allan heim; það voru 560,000 ný tilfelli af ristilkrabbameini í Kína og um 290,000 dauðsföll af völdum ristilkrabbameins. Tíðni og dánartíðni krabbameins í ristli og endaþarmi er enn að aukast um allan heim og í mínu landi.

40%-50% krabbameinssjúklinga í ristli og endaþarmi greinast á byrjunar- og miðstigi, en þá eru róttækar skurðaðgerðir lykillinn að meðferð. Fyrir sjúklinga með meinafræðilegt stig II (háhættu)/stig III eftir aðgerð, eða sjúklinga eftir róttæka skurðaðgerð fyrir stig IV, getur viðbótarkrabbameinslyfjameðferð bætt enn frekar sjúkdómslausa lifun sjúklings (DFS) og/eða heildarlifun (OS). Hins vegar leiðir beinmergsbæling af völdum viðbótar krabbameinslyfja oft til minnkunar á krabbameinslyfjum, seinkun á krabbameinslyfjameðferð eða jafnvel stöðvunar. Blóðmyndandi vaxtarþættir (HGF), sem eru mikið notaðir í klínískri starfsemi, er hægt að nota til að koma í veg fyrir og meðhöndla beinmergsbælingu af völdum krabbameinslyfjameðferðar, en sumir sjúklingar hafa slæm svörun við HGF. Á sama tíma getur notkun HGF haft í för með sér ný klínísk vandamál.

Í mínu landi er forvarnir og meðferð á beinmergsbælingu af völdum krabbameinslyfjameðferðar með hefðbundnum kínverskum lækningum viðurkennd af mörgum klínískum læknum og sjúklingum.

Hins vegar eru flestar tengdar klínískar rannsóknir sem fyrir eru litlar úrtaksrannsóknir. Verkun hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði við að koma í veg fyrir og meðhöndla beinmergsbælingu af völdum krabbameinslyfjameðferðar þarf að vera hlutlægt metin og verkunarmáti hennar þarf að rannsaka frekar.

Prófessor Yang Yufei, kennari, tók saman margra ára klíníska reynslu sína og byggði á leiðarljósi um að „hagnast þeim sem eru skemmdir“ í Gula keisarans Classic of Internal Medicine, mótaði Qitu Erzhi uppskriftina til að koma í veg fyrir og meðhöndla beinmergsbælingu. af völdum viðbótarkrabbameinslyfjameðferðar við ristilkrabbameini með því að styrkja milta og nýru. Klínísk notkun hefur umtalsverða virkni. Hins vegar er verkunarháttur Qitu Erzhi uppskriftarinnar enn óljós.

Þessi rannsókn (1) notaði kerfisbundna endurskoðun og meta-greiningu til að meta virkni hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði við að koma í veg fyrir og meðhöndla beinmergsbælingu af völdum viðbótar krabbameinslyfjameðferðar við ristilkrabbameini, í því skyni að útvega gagnreynd lyf fyrir klíníska iðkun; (2) frumkönnuðu dreifingareiginleika þarmaflóru hjá sjúklingum með skort á milta og nýrum eftir róttæka skurðaðgerð fyrir stig II (háhættu)/stigi III ristilkrabbameini; (3) kannað verkunarkerfi Qitu Erzhi lyfseðils við að koma í veg fyrir og meðhöndla beinmergsbælingu af völdum krabbameinslyfjameðferðar sem byggir á netlyfjafræði; (4) kannaði inngjafaraðferðina og ákjósanlegan skammt af 5-Fu ásamt oxaliplatín-örvuðu beinmergsbælingu dýralíkani; (5) kannað og sannreynt verkunaraðferð Qitu Erzhi lyfseðils við að koma í veg fyrir og meðhöndla 5-Fu-afmagna beinmergsbælingu með dýratilraunum.

Þessi rannsókn var gerð á grundvelli lykilverkefnis National Key R&D áætlunarinnar Vísinda- og tækniráðuneytis Alþýðulýðveldisins Kína "Nútímavæðingarrannsóknir á hefðbundinni kínverskri læknisfræði" "Rannsókn á samlegðaráhrifum og kerfi raðbundinnar ávísunar á endurnærandi milta and tonifying kidney on adjuvant krabbameinslyfjameðferð við ristilkrabbameini (2017YFC1700604)" og National Natural Science Foundation of China "Rannsókn á kerfi raðbundinnar meðferðar á endurlífgandi milta og styrkjandi nýru til að bæta krabbameinslyfjameðferð af völdum meltingarvegar og beinmergseiturhrifa. endurnýjun stjórnað af Wnt/ -catenin (8197142427)".