Miða á Renín-Angíótensín-Aldósterón kerfið til að koma í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóma af þroskaheftum

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2og You-Lin Tain^3,4,*

Ágrip:

Renín-angíótensín-aldósterónkerfið (RAAS) tengist háþrýstingi og nýrnasjúkdómum. Hægt er að forrita nýrun sem er að þróast með ýmsum móðgunum snemma á lífsleiðinni með svokallaðri nýrnaforritun, sem leiðir til háþrýstings og nýrnasjúkdóms á fullorðinsárum. Þessi kenning er þekkt sem þróunaruppruni heilsu og sjúkdóma (DOHaD). Aftur á móti gætu snemma RAAS-undirstaða inngrip snúið við áætlunarferlum til að koma í veg fyrir að sjúkdómur komi upp með svokallaðri endurforritun. Í núverandi yfirliti tökum við aðallega saman (1) núverandi þekkingu á RAAS sem tengist nýrnaforritun; (2) núverandi sönnunargögn sem styðja tengslin á milli afbrigðilegrar RAAS og annarra aðferða á bak við nýrnaforritun, svo sem oxunarálag, nituroxíðskortur, efla-genafræðileg stjórnun og örverusjúkdómur í þörmum; og (3) yfirlit yfir hvernig RAAS-undirstaða endurforritunaríhlutun getur komið í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóm af þroskafræðilegum uppruna. Til að flýta fyrir umskiptum RAAS-tengdra inngripa til að koma í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóma er þörf á víðtækari skilningi á RAAS sem tengist nýrnaforritun, sem og meiri áherslu á frekari klíníska þýðingar.

Leitarorð:langvarandi nýrnasjúkdómur; háþrýstingur; renín-angíótensín-aldósterónkerfi; nitur oxíð; þroskauppruni heilsu og sjúkdóma (DOHaD); oxunarálag; angíótensín umbreytandi ensím; nefrónu

Cistanche deserticola kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm

1. Inngangur

Háþrýstingur og langvarandi nýrnasjúkdómur (CKD) eru mjög algengir sjúkdómar um allan heim. WHO gefur til kynna að fjórði hver karl og ein af hverjum fimm konum séu með háþrýsting [1]. Langvinn nýrnasjúkdómur hefur áhrif á allt að tíu prósent jarðarbúa [2]. Háþrýstingur og langvinn nýrnabilun eru nátengd [3], þannig að langvinn nýrnasjúkdómur er ein algengasta orsök annars stigs háþrýstings og háþrýstingur er mikilvægur þáttur sem tengist framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms. Þekktasta dæmið er nýrnaslagæðaþrengsli, sem einkennist bæði af háþrýstingi og versnandi skerðingu á nýrnastarfsemi [4]. Það var viðurkennt sem frumgerð angíótensínháðs háþrýstings, sem stuðlar að uppgötvun renín-angíótensín-aldósterónkerfisins (RAAS) [5].

Sífellt fleiri vísbendingar benda til þess að bæði háþrýstingur og nýrnasjúkdómur geti átt uppruna sinn í upphafi lífs [6-8]. Meðan á nýrnaþroska stendur leiðir útsetning fyrir óákjósanlegu umhverfi í legi til ævilangs neikvæðra áhrifa á nýrnabyggingu og nýrnastarfsemi og á nýrnajöfnunarkerfi með svokallaðri nýrnaforritun [9,10]. Hægt er að forrita nýrun sem er að þróast með ýmsum móðgunum snemma á lífsleiðinni, sem leiðir til háþrýstings og nýrnasjúkdóms á fullorðinsárum. Hugmyndin um að skaðlegar aðstæður meðan á líffæramyndun stendur auki varnarleysið fyrir að þróa fullorðinssjúkdóma er kölluð tilgátan um uppruna fósturs [11], nýlega nefnd "Þróunaruppruni heilsu og sjúkdóma" (DOHaD) [12]. Á hinn bóginn leiðir þetta hugtak til fræðilegrar breytinga á meðferðaraðferð frá fullorðinslífi yfir á fyrra stig, nefnilega endurforritun, til að snúa hugsanlega við sjúkdómsferlum áður en klíníski sjúkdómurinn verður augljós [13,14].

Blóðþrýstingi (BP) er þétt stjórnað af mjög flóknum netkerfum, þar á meðal RAAS, starfsemi æðaþels, sympatíska taugakerfisins, natríuretic peptíð, bólgu og ónæmiskerfið [15-17]. RAAS þjónar gagnstýrandi hlutverki við meingerð og þróun háþrýstings [17]. Fjallað hefur verið um nokkra mögulega sameindaaðferðir sem taka þátt í þróunarforritun háþrýstings og nýrnasjúkdóms, þar á meðal afbrigðilegt RAAS, oxunarálag, skortur á nituroxíði (NO), skortur á örverum í þörmum, óreglubundin næringarefnisskynjunarmerki, blóðsýkingastjórnun og minni nýrnafjöldi. 6–9,13,14,18–20]. Meðal þeirra gegnir RAAS ekki aðeins mikilvægu hlutverki við stjórnun á BP heldur hefur hún einnig náið samband við önnur kerfi. RAAS er stórt hormónafall sem samanstendur af mismunandi angíótensín peptíðum með margs konar líffræðilega virkni sem miðlað er af mismunandi viðtökum [21]. Það eru tvær helstu leiðir í RAAS: klassískar og óklassískar leiðir. Klassískt RAAS samanstendur aðallega af angíótensín-umbreytandi ensími (ACE), angíótensíni (ANG) II og angíótensín II tegund 1 viðtaka (AT1R). Við lífeðlisfræðilegar aðstæður er hægt að virkja klassíska RAAS til að kalla fram æðasamdrátt og bólgu og stuðla þannig að háþrýstingi og nýrnaskemmdum [22]. Aftur á móti vegur hið óklassíska RAAS sem samanstendur af ACE2-ANG-(1-7)-MAS viðtakaásnum á móti skaðlegum áhrifum ANG II merkja.

Athygli vekur að báðir ásar RAAS hafa verið tengdir fósturforritun [23,24]. Þrátt fyrir að blokkun á klassískum RAAS veiti rök fyrir núverandi blóðþrýstingslækkandi og endurvörnandi meðferðum [25], þá eru takmörkuð gögn um hvort snemmbúin miðun á RAAS geti komið í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóm af þroskauppruna.

Í endurskoðuninni kynnum við því samtímauppfærslu á RAAS, útskýrir hlutverk þess á háþrýstingi og nýrnasjúkdómum af þroskafræðilegum uppruna og leggjum áherslu á tengsl þess við aðrar leiðir. Við leggjum einnig áherslu á hugsanlegar endurforritunaraðgerðir sem miða að RAAS til að koma í veg fyrir þróunarforritun háþrýstings og nýrnasjúkdóma. Við sóttum tengda bókmenntir úr öllum greinum skráðar í PubMed/MEDLINE. Við notuðum eftirfarandi leitarorð og samsetningar þeirra: „renín“, „angíótensín“, „krónískur nýrnasjúkdómur“, „þroskaforritun“, „DOHaD“, „afkvæmi“, „móðir“, „nýrnamyndun“, „nephron“, „prórenín“. viðtaka", "aldósterón", "steinabarkaviðtaka", "meðgöngu", "afkvæmi", "endurforritun", "angíótensínógen", "angíótensín-breytandi ensím" og "háþrýstingur". Viðbótarrannsóknir voru síðan valdar og metnar út frá viðeigandi tilvísunum í viðurkenndum greinum. Síðasta leit var gerð 30. janúar 2021.

Ávinningur af cistanche tubolosa þykkni:meðhöndlun nýrnasjúkdóma

2. RAAS og forritað nýra

2.1. RAAS innan nýrna

Nýrað er aðalmarkmið fyrir hina ýmsu þætti RAAS sem innihalda prórenín/renín, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1–9) og aldósterón [26]. Renin byrjar atburðarás í RAAS. Nýrað er eina þekkta líffærið þar sem umbreyting á próreníni í renín á sér stað [27]. Hvarfefni RAS, angiotensinogen (AGT) losnar úr lifur og er klofið af reníni til að mynda ANG I. ACE er almennt til í mörgum frumugerðum og vefjum/líffærum. ACE er fyrst og fremst þekkt fyrir getu sína til að kljúfa ANG I til ANG II, á meðan það klýfur ekki aðeins ANG I heldur einnig mörg önnur hvarfefni þar á meðal bradykinin [28]. ANG II örvar AT1R til að auka endurupptöku natríums og hækka BP [29]. Aftur á móti er ANG II tegund 2 viðtakinn (AT2R) önnur tegund ANG II viðtaka, sem miðlar æðavíkkun. Í nýrnahettuberki virkar ANG II til að losa aldósterón. Aldósterón stuðlar að natríumsöfnun með því að örva natríumflutningsefni í fjarpíplum nýrna og hækkar því BP. Athygli vekur að RAAS í nýrum einkennist af hæsta vefjaþéttni ANG II [30]. Í nýrum getur ANG II einnig umbrotnað í ANG III (ANG-(2–8)) með amínópeptíðasa A (APA). Aftur á móti er ANG III unnið í ANG IV (ANG-(3-8)) með amínópeptíðasa N (APN) [30].

Á hinn bóginn breytir ACE2, samsvörun ACE, ANG II í ANG- (1–7) eða breytir ANG I í ANG-(1–9) [31]. ANG-(1-7) framkallar þvagræsandi og þvagræsandi áhrif, í þágu æðavíkkunar með miðlun MAS viðtaka [24]. ANG I er einnig hægt að breyta í ANG-(1-7) með endópeptíðasa neprilysin (NEP) [30]. Aftur á móti er hægt að vinna ANG-(1-7) í (ANG-(2-7)) með APA og umbrotna frekar með APN til að mynda ANG-(3-7) [30]. Þrátt fyrir að flestar rannsóknir á RAS hafi aðallega beinst að ANG II, eru önnur peptíðbrot Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2-8)), ANG IV (ANG-(3-8)), ANG-(2-7) og ANG-(3-7) voru auðkennd sem hugsanlega lífvirk [30]. Þar sem mismunandi peptíð í RAAS gætu virkað saman eða í andstöðu og að lyfjafræðilegar breytingar á RAAS leiða til samtímis breytinga á mismunandi ANG peptíðum og uppbótarbreytingum á magni/virkni RAAS ensíma sem taka þátt, er víðtækari rannsóknarvinna nauðsynleg. að skilja hversu flókið net RAAS peptíða er og hvernig þetta netkerfi hefur áhrif á nýrnaforritun. Vinnsla ýmissa ANG peptíða í RAAS í nýrum er sýnd á mynd 1

2.2. Hið forritaða nýra: Orsök fyrir háþrýstingi hjá fullorðnum og nýrnasjúkdómum?

Mannsnýrun eru samsett úr nýrum á bilinu 250,000 til 1,1 milljón á hvert nýra [32]. Nephron er starfræn eining nýrna, en það er mikill breytileiki með 10-földum einstaklingsmun [32]. Myndun nýrna, þ.e. nýrnamyndunar, hefst á 9. og heldur áfram þar til 36. viku meðgöngu hjá mönnum [33]. Upphaf nýrnaþroska á sér stað þegar þvagrásarknappur sem kemur út úr nýrnarásinni fer inn í hóp mesenchymal frumna sem eru í hnakkaenda nýrnastrengsins. Þróun þvagrásarbrumsins er þekkt sem branching morphogenesis [34], sem leiðir til myndunar nýrna og þvagsöfnunar.

kerfi. Lykilstillirinn fyrir útvöxt og greiningu á frumum þvagrásarknappa er glial-cell-derived neurotrophic factor (GDNF) [35]. Nephron forverar þekjuvef til að mynda nýrnablöðru sem teygjast að S-laga líkamanum áður en hún þróast að fullu í nýrung. Það er veldisvísis aukning á nýrnahettum á milli 18 og 32 vikna. Á þriðja þriðjungi meðgöngu er nýrnaþroski lokið á milli 32. og 36. viku meðgöngu [32]. Í samræmi við það er nýrnamyndun að jafnaði lokið á tímabili. Fyrirburar hafa því líklega skerta nýrnagetu við fæðingu. Hins vegar fer nýrnafjöldi hjá fyrirburum ekki aðeins eftir meðgöngulengd heldur einnig umhverfi í legi og umönnun burðarmáls. Skert greiningarmyndun gæti valdið lítilli nýrnastarfsemi og margvíslegum vanþroska nýrna, nefnilega meðfæddum frávikum í nýrum og þvagfærum (CAKUT).

Mikilvægur stuðningur við nýrnaforritun kom frá hollensku hungursneyðarfæðingarhóprannsókninni, sem leiddi í ljós að vannæring á meðgöngu hefur langvarandi afleiðingar fyrir heilsu fullorðinna, þar á meðal háþrýsting og nýrnasjúkdóm [36,37]. Nokkrar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa tengt fyrirbura og lága fæðingarþyngd sem áhættuþætti nýrnasjúkdóma og háþrýstings á efri árum [38-40]. Lág fæðingarþyngd getur stafað af vaxtarskerðingu í legi (IUGR) eða fyrirburafæðingu sem tengist lágum nýrnafjölda [32,33,41]. Minnkaður nýrnafjöldi leiðir til jöfnunar gauklasíunar og gauklaháþrýstings. Þetta kemur af stað vítahring, með frekara nýrnatapi sem leiðir til hækkandi þrýstings, skerðingar á nýrnastarfsemi og getur endað með langvinnan nýrnasjúkdóm.

Engu að síður er ekki hægt að ákvarða fjölda nýrna í lifandi mönnum. Þrátt fyrir að notkun á ferritíni byggðum nanóögnum sem markvissu segulómun (MRI) skuggaefni til að mæla nýrnafjölda í nýrum manna hafi náð nokkrum framförum [42], verðskuldar staðfesting á aðferð fyrir ekki ífarandi in vivo mat á nýrnahettum meiri athygli. .

2.3. Áhrif RAAS í nýrnaforritun

Í nýrum sem þróast eru efnisþættir RAAS mjög tjáðir og gegna mikilvægu hlutverki við að miðla réttri nýrnaformgerð og lífeðlisfræðilegri starfsemi [43,44]. Hjá rottum er hægt að greina alla þætti RAAS í fósturnýrum frá 12 til 17 dögum meðgöngu, og eru þeir hærri hjá fóstrum og nýfæddum rottum en hjá fullorðnum rottum [44]. Hjá mönnum hefur verið forðast lyf sem trufla RAAS (td ACE hemla [ACEI] eða angíótensín viðtakablokka [ARB]) hjá þunguðum konum vegna ACEI/ARB fósturkvilla og vanþroska nýrna [45]. Fyrirburi tengdist aukningu á reníni og ANG II gildum í plasma, sem og ACE virkni [46]. Dýr sem skortir gen af ​​RAAS þróa verulega óeðlileg nýru [47,48]. Á hinn bóginn sýna dýr sem eru erfðabreytt fyrir RAS genum háþrýsting [49]. Blokkun á RAAS með ARB lósartani á dögum 1 til 12 eftir fæðingu hjá rottum (á nýrnamyndunarstigi) veldur fækkun nýrna og háþrýstings á fullorðinsárum [50].

Sumir áhættuþættir fyrir þróun háþrýstings og nýrnasjúkdóma voru metnir í rannsóknum á mönnum. Engu að síður geta þessar athugunarrannsóknir í sjálfu sér ekki sýnt beint orsakasamhengi milli móðganna snemma á lífsleiðinni og fullorðinssjúkdóma. Að auki lýsa þessar rannsóknir á mönnum ekki upp sameindaaðferðir sem háþrýstingur og nýrnasjúkdómar verða til og veita endurforritunarstefnu. Sem afleiðing af siðferðilegum sjónarmiðum um hvað sé framkvæmanlegt eða ekki í rannsóknum á mönnum skipta dýralíkön miklu máli. Í ljósi þess að rannsóknir á mönnum hafa margar takmarkanir, voru dýralíkön stofnuð til að kanna tegundir móðgana sem knýja fram nýrnaforritun, hugsanlega aðferðir við nýrnaforritun, viðkvæm tímabil meðan á nýrnaþroska stendur og hugsanlegar endurforritunaraðferðir.

cistanche tubolosa þykkni: meðhöndlun nýrnasjúkdóma

3. Dýralíkön af nýrnaforritun: Áhrif RAAS

3.1. RAAS-tengd nýrnaforritun í dýralíkönum

Nú er verið að koma á fót vaxandi fjölda dýralíkana til að rannsaka háþrýsting og nýrnasjúkdóm í þroskaforritun. Eins og skoðað er annars staðar [6-10,13,14,18-20] eru nokkur umhverfisáhrif snemma á lífsleiðinni sem geta forritað nýrun sem leiðir til háþrýstings og nýrnasjúkdóms síðar á ævinni, svo sem vannæring móður, veikindi móður, reykingar móður og útsetning fyrir lyfjum eða umhverfis eiturefnum. Tafla 1 tekur saman dýrarannsóknir sem sýna fram á tengsl á milli afbrigðilegrar RAAS, móðgunum snemma á lífsleiðinni og síðari háþrýstings og nýrnasjúkdóma hjá fullorðnum afkvæmum [51-88]. Þessi endurskoðun er aðeins takmörkuð við umhverfisskömmtun sem eiga sér stað meðan á nýrnamyndun stendur, með áherslu á RAAS-tengda nýrnaforritun.

Í þessari umfjöllun eru dýrategundir allt frá rottum [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], músum [61,72,78,81], kanínum [ 70], og sauðfé [64,88]. Rottur og mýs hafa verið ríkjandi dýrategundir sem notaðar eru í rannsóknum til að rannsaka háþrýsting og nýrnasjúkdóma af þroskafræðilegum uppruna. Ólíkt nýrnamyndun hjá mönnum, sem er lokið í móðurkviði, heldur nýrnaþroski nagdýrsins áfram allt að 2 vikum eftir fæðingu [89]. Í samræmi við það geta umhverfisþættir, ekki aðeins á meðgöngu heldur einnig snemma á brjóstagjöf, skert nýrnaþroska hjá nagdýrum, sem leiðir til nýrnaforritunar og nýrnasjúkdóms hjá fullorðnum. Tafla 1 sýnir niðurstöðurnar sem metnar voru hjá rottum á bilinu 4 til 90 vikna. Þar sem eitt mannsár jafngildir tveimur rottuvikum á fullorðinsaldri [90], eru flestar niðurstöður metnar jafnar mannlegum aldri frá frumbernsku til miðs fullorðinsára. Engu að síður eru í meginatriðum engar upplýsingar til um stór dýr til að rannsaka áhrif RAAS á háþrýsting og nýrnasjúkdóma af þroskafræðilegum uppruna.

Tafla 1 gefur til kynna að vannæring móður sé algengasti þátturinn sem tengist nýrnasjúkdómum og háþrýstingi í þroska. Ýmsar næringarskömmtun getur valdið nýrnaforritun, þar á meðal mikilli súkrósaneyslu [51], mikið frúktósa mataræði [52,53], próteintakmörkun [58-63], takmörkun á kaloríu [64], fituríkt mataræði [65,66] ], saltríkt mataræði [67] og lítið saltneyslu [68]. Í öðru lagi truflar veikindi móður einnig nýrnaforritun. Þessir sjúkdómar á meðgöngu eru meðal annars háþrýstingur [69,70], langvarandi nýrnasjúkdómur [71], sykursýki [72,73], langvarandi truflun [74], meðgöngueitrun [75], sýking [76], fylgjuskortur [77] og súrefnisskortur [78]. Annar þáttur sem truflar nýrnaforritun er útsetning fyrir umhverfisefnum eða eiturefnum, svo sem reykingum [79,80], koffíni [81] og 2,3,7,8- tetraklórdíbensó-p-díoxíni (TCDD) [82] . Ennfremur getur nýrnaforritun komið af stað með lyfjum eins og pýrrólidíndíþíókarbamati [83] eða sykurstera [84-88].

Algengasta skaðlega nýrnaniðurstaðan í nýrnaforritun sem verið er að rannsaka er háþrýstingur [51-65,67-88]. Sýnt var fram á albúmúríu hjá afkvæmum sem fæddust af mæðrum með próteintakmörkun [58], sykursýki [72] eða súrefnisskortur [78]. Greint var frá gauklasíunartíðni (GFR), vísitölu nýrnastarfsemi, sem minnkuð [66,76], óbreytt [54,55,59,60], eða jafnvel aukin [58] í mismunandi gerðum nýrnaforritunar. Auk þess er minnkuð nýrnafjöldi [57,76,78,79], nýrnastækkun [71], gauklastækkun [78] og millivefsskaðar [66,78] meiriháttar formfræðilegur annmarki sem verið hefur að tilkynna. Þessar athuganir benda til þess að nýrnaforritun byggist ekki á einum tilteknum þáttum og hún sýnir mikið úrval af svipgerðum.

3.2. Renín, (Pro)renín og viðtakar þeirra í nýrnaforritun

Skaðleg nýrnaútkoma tengist aukinni reníni [53,74,75,78,81,83,85,86] og/eða PRR [74,85] tjáningu í flestum en ekki öllum dýralíkönum (sjá töflu 1) ). Renín er aðallega myndað af juxtaglomerular frumum, staðsettar í aðlægum slagæðum nýrna sem preprórenín [91]. Merkapeptíðið er klofið af við flutning og myndar prórenín. Með klofningu á 43-amínósýru N-enda búta er próreníni síðan breytt í virkt renín. Nýrun seyta bæði reníni og próreníni í blóðrásina. Fyrir utan að kljúfa AGT til að mynda ANG I, binst renín PRR. Þessi viðtaki bindur einnig prórenín. PRR próteinið er kóðað fyrir Atp6ap2 (ATPase 6 aukaprótein 2). PRR próteinið er til í þremur formum: (1) 35-39 kDa form í fullri lengd sem samanstendur af 3 lénum, ​​(2) 28 kDa leysanlegt form og (3) stytt form [91].

Þar sem RAAS fossinn byrjar með reníni, vekur það spurningu um hvort hægt sé að loka RAAS á virkjunarstað (þ.e. renín) til að koma í veg fyrir nýrnaforritun? Fyrsti sértæki renín hemillinn, aliskiren er ekki síðri en ACEI og ARBs fyrir blóðþrýstingslækkun og var metið sem skilvirkt blóðþrýstingslækkandi lyf [92]. Aliskiren hamlar renín með því að bindast hvarfastað þess og hindrar þannig virkni reníns og próreníns til að hindra RAS. Hins vegar eru renín- og próreníngildi enn há, sem gæti hugsanlega valdið PRR-boðum á ANG II-óháðan hátt.

Eins og er var PRR auðkennt fyrir fjölvirka þætti þess, þar á meðal (1) PRR eykur RAAS með því að hvata ANG I framleiðslu, (2) PRR framkallar mítógenvirkjaða próteinkínasa (MAPK) merkjaferil, (3) PRR er krafist sem undireiningu V-ATPasa, sem flytur róteindir yfir plasmahimnuna, og (4) PRR hefur samskipti við bæði kanóníska Wnt/-catenin og ó-canonical Wnt/planar cell polarity (PCP) ferla, sem eru nauðsynlegar fyrir fósturþroska [91 ,93,94].

Margar skýrslur hafa sýnt að PRR merkjaferillinn getur framkallað ANG II háðan háþrýsting [91]. Dýr með oftjáningu próreníns sýndu alvarlegan háþrýsting [95]. Ólíkt öðrum RAS íhlutum eru PRR knockout mýs banvænar eða jafnvel vefjasértækar og hafa stuttar lífslíkur [96], sem gefur til kynna mikilvæga virkni PRR sem er (pro)renín-óháð. Samt eru fáar vísbendingar um hlutverk ANG II óháðrar PRR merkjaflutningsleiðar á forrituðum háþrýstingi.

Fyrri skýrsla okkar sýndi að gjöf dexametasóns (DEX) fyrir fæðingu jók renín (föld breyting=2.41) og PRR (föld breyting=2.37) mRNA tjáningu á stigi nýrnamyndunar [85]. Aukning á reníntjáningu var viðvarandi til 4 mánaða aldurs og tengdist hækkuðum BP, sem gefur til kynna áhrif PRR á DEX-framkallaðan háþrýsting. Næst sáum við að hár frúktósa hjá móður jók nýrnareníntjáningu frá 1 dags (föld breyting=3.05) í 3 mánaða (föld breyting=3.38) aldurs [97]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fyrri rannsóknir sem sýna aukningu á renínvirkni í plasma hjá afkvæmum í margvíslegum forritunarlíkönum [62,63,68]. Litlar áreiðanlegar upplýsingar eru nú til um PRR prótein og niðurstreymismerki þess í dýralíkönum um nýrnaforritun. Hvort minnkað PRR tjáning gæti skýrt fjarveru PRR háðra áhrifa meðan á RAS hömlun stendur á eftir að skýra frekar [94]. Ennfremur sáum við að niðurstreymis merkjaleiðir PRR, MAPK og Wnt merkjaleiða voru auðkenndar sem mikilvægar Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) leiðir í nýrum afkvæma með því að nota næstu kynslóðar RNA raðgreiningu í NO hömlunarlíkani [ 98]. Allar þessar niðurstöður bentu til þess að PRR ferillinn gæti verið lækningalegt markmið fyrir forritaðan háþrýsting.

Reglugerðarleiðirnar sem tengjast PRR í mismunandi forritunarlíkönum eru sýndar á mynd 2.

3.3. Klassískur RAAS-ás í nýrnaforritun

Misvísandi niðurstöður eru fyrir hendi varðandi upp- og niðurstýringu á klassískum RAAS þáttum (tafla 1), að miklu leyti vegna þess breiðu aldursbils sem afkvæmi voru metin á. Í meirihluta rannsóknanna þróuðu fullorðið afkvæmi háþrýsting og nýrnasjúkdóm samhliða aukinni tjáningu ACE [64–66,72,74,76,82,86] og AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84], og ACE virkni [73,77,88].

Örfáar rannsóknir hafa skoðað RAAS í tengslum við nýrnaforritun á mismunandi þroskastigum. Í rottalíkani móður með lágt próteinfæði [56] var tjáning AT1R í nýrum bæld við fæðingu, en tjáning hennar var uppstillt við 4 vikna aldur. Í öðru nýrnaforritunarlíkani sem framkallað var af fylgjuskorti í Sprague Dawley rottum, þróaði fullorðið afkvæmi háþrýsting í tengslum við aukið renín og AGT mRNA, auk aukinnar ACE virkni við 16 vikna aldur [77]. Aftur á móti minnkaði tjáning reníns og AGT mRNA við fæðingu [77]. Samanlagt bentu þessar niðurstöður í nýrnaforritunarlíkönum til skammvinnrar tvífasa svörunar með niðurstjórnun á klassískum RAAS þáttum á nýburastigi sem verður eðlilegt með aldrinum. Ýmsar móðganir snemma á lífsleiðinni geta truflað þessa eðlilegu þróun hjá fullorðnum, svo mikið að klassíski RAS-ásinn er óviðeigandi virkjaður sem leiðir til hækkandi BP og þróun nýrnasjúkdóms hjá fullorðnum afkvæmum. Að auki stuðlar afbrigðileg bæling nýbura á RAAS í nýrna til breytinga á nýrnaformgerð [9], sem er í samræmi við rannsóknir sem skýra frá blokkun á RAAS af ACEI eða ARB [45].

Það er athyglisvert að afbrigðileg virkjun RAAS getur verið kynslóðaskipti. Í líkani móður með háan frúktósa mataræði [99] sást hækkun á BP hjá fyrstu og annarri kynslóð afkvæma, með hámarkshækkun á blóðþéttni reníns, ANG II og aldósteróns í þriðju kynslóð afkvæma. Að auki jók neysla móður á háum frúktósa mRNA tjáningu ACE og AT1R í nýrum yfir margar kynslóðir afkvæma fram að þeirri þriðju. Það verður vaxandi þörf fyrir að skilja betur hvort kynslóðaskipti virkjun RAAS hafi möguleg áhrif á aðrar gerðir nýrnaforritunar.

3.4. Óklassískur RAAS-ás í nýrnaforritun

Þar sem óklassíski RAAS-ásinn er almennt á móti aðgerðum hins klassíska RAAS-ás, er minni tónn í ACE2-ANG-(1-7)-MAS viðtakakerfinu einnig talinn stuðla að þessum meinafræði. . Eins og klassíski RAAS-ásinn var hinn óklassíski ás RAAS einnig tengdur fósturforritun [24]. Tafla 1 sýnir fullorðið afkvæmi þróað með sér háþrýsting og nýrnasjúkdóm samhliða niðurstýrðri óklassískri RAAS ferli í nokkrum líkönum nýrnaforritunar, þar á meðal mæðra með lágt próteinfæði [61], CKD móður [71], móðursykursýki [72] og sykursteraútsetningarlíkani. [87,88]. Hins vegar stanguðust skýrslurnar á við aukna ACE2 tjáningu í samfelldri ljósáhrifamódelinu [74].

3.5. Aldósterón í nýrnaforritun

Aldósterón er helsti stjórnandi natríumjafnvægis. Sermi og sykurstera-stýrða kínasa ísóform 1 (SGK1) er lykilmiðlari aldósterónverkunar í fjarlæga nýrnanum til að stjórna næstum öllum natríumflutningsefnum [100]. Í samanburði við aðra þætti í RAAS hefur minni athygli verið lögð á að meta áhrif aldósteróns í dýralíkönum um nýrnaforritun. Eins og sést í töflu 1 sýndi aðeins ein skýrsla fram á að aldósterónmagn í blóðrásinni væri hækkað hjá 8-vikukömlum afkvæmum sem fæddust af mæðrum sem voru útsettar fyrir prótínsnauðu fæði [57]. Hins vegar voru natríumflutningsefni í nýrum rannsökuð í nokkrum líkönum af nýrnaforritun, eins og sykursteragjöf fyrir fæðingu [84.101], prótein lítið mataræði [58.102], samfelldri ljósáhrifamódel [74] og samsett fæði með mikið frúktósa og salt mikið [103 ]. Ýmsar móðganir snemma á lífsleiðinni hafa sýnt að nýrnaforritun tengist auknu mRNA-gildum og próteinmagni nokkurra natríumflutningsefna eins og natríumvetnisskiptar af tegund 3 (NHE3), Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), Na plús / K plús ATPase a1 undireining (NaKATPase), og Na plús /Cl- cotransporter (NCC). Það er athyglisvert að SGK1 er hægt að virkja með sykurstera og salti, nema aldósteróni [104]. Þess vegna, ef afbrigðileg natríumflutningsefni í ofangreindum dýralíkönum nýrnaforritunar er beint stjórnað af aldósteróni eða bíða ekki frekari skýringar. Þar að auki sýna nýjar vísbendingar að háþrýstingur af völdum frúktósa tengist uppstjórnun natríumflutningsefnisins NHE3 og klóríðflutningsmiðilsins anjónaflutnings 1 (PAT1), til að örva frásog natríums og klóríðs [105]. Þar sem mikið af fyrri vinnu við að rannsaka verkun RAAS hefur beint rannsakað natríumflutningsefni, verður þörf á að skilja betur samspil RAAS og klóríðflutningsefnis í háþrýstingi.

eyðimerkurlifandi cistanche

4. Aðalhlutverk RAAS um miðlun sameiginlegra aðferða sem liggja til grundvallarForritun nýrna

Með hliðsjón af ýmsum móðgunum snemma á lífsleiðinni sem kalla fram svipaðar nýrnaárangur hjá fullorðnum afkvæmum, gætu verið nokkrar algengar leiðir til meingerðar í nýrnaforritun. Hingað til hafa nokkrir sérstakir aðferðir verið auðkenndar til að útskýra nýrnaforritun. Þessir aðferðir eru meðal annars afbrigðileg RAAS, oxunarálag, skortur á nituroxíði (NO), skortur á örverum í þörmum, óstýrð næringarefnisskynjunarmerki, erfðafræðileg stjórnun og minni nýrnafjöldi [6-10,13,18-20]. Það er mikilvægt að hafa í huga að meðal þessara fyrirhuguðu aðferða er RAAS nátengd öðrum sem miðstöð við að ákvarða nýrnaforritunarferla. Samspil RAAS og annarra fyrirhugaðra aðferða sem liggja að baki nýrnaforritun sem svar við skaðlegum áverkum á fyrstu æviskeiði er sýnd á mynd 3. Fjallað verður um hvert kerfi fyrir sig.

4.1. Oxunarálag

Eins og skoðað er annars staðar [106,107], er lykilhlutverk oxunarálags sem tengist háþrýstingi og nýrnasjúkdómum af þroskafræðilegum uppruna stutt af mörgum klínískum og tilraunarannsóknum. Ójafnvægi varnarkerfis andoxunarefna og framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) veldur oxunarálagi sem hefur áhrif á fósturþroska [108]. Gögn úr mörgum dýralíkönum benda til oxunarálags sem tekur þátt í nýrnaforritun [106,107]. Meðal þeirra eru afbrigðileg RAAS og oxunarálag bæði tengd nýrnaforritun í líkönum af DEX útsetningu fyrir fæðingu [84], mataræði móður með háum frúktósa [53], fituríku mataræði [66], nýrnasjúkdómi [71], meðgöngueitrun [75] ], útsetning móður fyrir TCDD og dexametasóni [82] og DEX fyrir fæðingu ásamt fituríku mataræði eftir frágöngu [86]. Það er vel þekkt að ANG II sem virkar í gegnum AT1R er öflugur virkjaður NADPH oxidasa í nýrum, svo mikið að það eykur framleiðslu ROS sem hefur áhrif á þróun háþrýstings [109]. Á hinn bóginn gegnir ROS-háð aukning AGT hlutverki í framvindu nýrnakvilla með sykursýki [110].

Í líkani af nýrnaforritun sáum við að óviðeigandi virkjun á RAAS er hægt að endurheimta með andoxunarmeðferð [86]. Greint var frá því að dímetýl fúmarat (DMF) virkjaði kjarnaþætti rauðkornaafleiddans 2-tengdan þátt 2 (Nrf2, stór þátttakandi í andoxunarvörnum) og vernda gegn oxunarálagsskemmdum [111]. Fyrri vinnu okkar sýndi að DMF gjöf á meðgöngu verndar fullorðið afkvæmi gegn háþrýstingi sem er forritaður með DEX fyrir fæðingu ásamt fituríku fæði eftir fæðingu, sem átti við um niðurstýrða mRNA tjáningu reníns, AGT, ACE og AT1R [86]. Þrátt fyrir að klínískar rannsóknir séu að nota Nrf2 hvata til að meðhöndla langvinnan nýrnasjúkdóm, var Nrf2 virkjun tengd óhagstæðum áhrifum eins og próteinmigu og nýrnasjúkdómssykursýki insipidus [112,113]. Að hve miklu leyti Nrf2 virkjun getur verið gagnleg fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm, og hvernig Nrf2 og oxunarálag eru samtengd RAAS, eru atriði sem bíða frekari skýringar.

Önnur skýrsla sýndi að verndandi áhrif melatóníns, öflugs andoxunarefnis, gegn forrituðum háþrýstingi eru rakin til aukinnar ACE2 þéttni í nýrum [75]. Þar að auki skoðuðum við áður ljósáhrif af völdum háþrýstings líkans móður og fundum að melatónínmeðferð móður verndar afkvæmi gegn háþrýstingi samhliða aukinni ACE2 tjáningu í nýrum [74]. Einnig kom melatónín meðferð í veg fyrir hækkun á BPs afkvæma samhliða aukinni ACE2 próteinmagni í kaloríutakmörkunarlíkani móður [114]. Þessar athuganir benda til þess að samspil RAAS og oxunarálags sé fólgið í nýrnaforritun og þar af leiðandi skaðlegum nýrnaútkomum.

4.2. Nituroxíðskortur

Hlutverk NO skorts í að miðla háþrýstingi og nýrnasjúkdómum af þroska uppruna hefur fengið töluverða athygli [19,115]. Ein helsta orsök NO skorts er vegna aukinnar ósamhverfu dímetýlarginíns (ADMA), innrænn NOS hemill [116]. Að miða á ADMA/NO leið til að lækka ADMA og endurheimta NO var talin endurforritunaraðferð til að koma í veg fyrir nýrnaforritun og þar af leiðandi háþrýsting og nýrnasjúkdóm [19,115].

ANG II getur dregið úr NO aðgengi með því að stuðla að oxunarálagi, en NO er ​​fær um að vega upp á móti æðaþrengjandi áhrifum ANG II [117]. Í útsetningarlíkani móður L-NG-Nítró arginín metýl ester (L-NAME, hemill NO syntasa) olli NO eyðing hækkun á BP samhliða aukinni mRNA tjáningu reníns og ACE í nýrum afkvæma [75]. Í öðru líkani af nýrnaforritun verndaði hömlun á RAAS af aliskiren fullorðnum rottum afkvæmi gegn háþrýstingi sem var forritað með kaloríutakmörkun móður í [118]. Verndaráhrif aliskirens beinast ekki aðeins að RAAS heldur einnig í gegnum stjórnun á NO ferlið, táknað með lækkun á ADMA gildum í plasma og aukningu á þéttni NOx í þvagi (NO2- plús NO3-) [ 118]. Líkt og nýrnaforritunarlíkön, var greint frá því að snemma meðferð með aliskiren hindraði þróun háþrýstings sem tengist lækkandi plasmaþéttni ADMA í rottum með sjálfkrafa háþrýstingi (SHR), algengasta líkanið af háþrýstingi [119]. Þar sem jafnvægið á milli ADMA/NO ferilsins og RAAS gegnir afgerandi hlutverki í meingerð nýrnaforritunar, verður vaxandi þörf á að skilja betur hvernig verkun RAAS á nýrnaforritun, með áherslu á samspil þess við NO. .

4.3. Minnkað nefrónutala

Skortur á fjölda nýrna veldur háum gauklaháræðaþrýstingi og gauklaofsíun, sem leiðir til frekari nýrnataps síðar á ævinni [8]. Samkvæmt því var lítill nýrnafjöldi talinn mikilvægur gangur undirliggjandi nýrnaforritunar. Nokkrar faraldsfræðilegar rannsóknir styðja að lág fæðingarþyngd og fyrirburi, tvö klínísk staðgöngumerki um nýrnafjölda, séu áhættuþættir fyrir háþrýsting á fullorðinsárum og nýrnasjúkdómum [120-122]. Hjá rottum sýndu fullorðin afkvæmi minnkaðan nýrnafjölda þegar DEX var gefið í 2 daga á fósturdögum 13-14 eða 17-18 [101]. Þessar niðurstöður bentu til þess að þroskagluggar væru viðkvæmir fyrir umhverfisaðstæðum meðan á nýrnaþroska stendur. Eins og við nefndum áðan leiðir blokkun á RAAS í brjóstagjöf, seint stig nýrnamyndunar í nagdýrum, til minnkaðs nýrnafjölda og háþrýstings á fullorðinsaldri [50].

Nokkrar dýralíkön af nýrnaforritun, eins og sýnt er í töflu 1, bentu til þess að ýmsar óhagstæðar sjúkdómar í legi geti leitt til lítillar nýrnagjafar og afbrigðilegrar RAAS samhliða, eins og í tilviki móðurpróteinstakmarkana [56], útsetningar fyrir lípópólýsykru (LPS) móður [76] ], og súrefnisskortur fyrir fæðingu [78]. Útsetning fyrir súrefnisskorti fyrir fæðingu leiddi til minnkunar nýrnafjölda um 25 prósent og hækkun á BP í afkvæmum fullorðinna karlkyns músa, sem tengist aukningu á mRNA tjáningu reníns í nýrum (~2-falt) og AT1R auk renínstyrks ( ~50 prósent aukning) [78].

Hins vegar er lítill nýrnahettur, í sjálfu sér, ekki nauðsynlegur fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóm af þroska uppruna [8]. Hlutverk RAAS sem breytir nýrnanum

Enn á enn eftir að bera kennsl á styrki á bak við nýrnaforritun en er viðfangsefni mikillar áhuga.

4.4. Reglugerð um erfðaefni

Eðlisfræðileg stjórnun er annar mikilvægur búnaður sem liggur til grundvallar fósturforritun [123]. Epigenetic aðferðir samanstanda af DNA metýleringu, histónbreytingum og RNA sem ekki er kóðað (ncRNA). Alþjóðlegt DNA metýlerunarmynstur í nokkrum líffærum var metið í mismunandi gerðum af þróunarforritun, svo sem prótein lítið mataræði móður [124], reykingar móður [125] og skortur á örnæringarefnum [126]. Hins vegar hefur minna verið hugað að nýrunum. Afbrigðileg DNA metýlering var tengd háþrýstingi af þroska uppruna [127]. Í SHR skiptir aukin AT1R tjáning við versnandi vanmetýleringu í AT1R hvata þegar háþrýstingur kemur fram við 20 vikna aldur [128]. Hins vegar var greint frá því að AT1R genið væri of- eða lágmetýlerað í mismunandi gerðum af forrituðum háþrýstingi [23,129].

Að auki, epigenetic histon breyting á sér stað þegar N-enda skottið verður fyrir margvíslegum breytingum eftir þýðingu [130]. Ein algengasta epigenetic breytingin er histónasetýlering, sem er hvötuð af histónasetýltransferasum (HAT). Aftur á móti ákvarða histón deasetýlasar (HDAC) histón deasetýleringu. Samtalið milli HDAC og RAAS var lagt til að ýta undir greiningu þvagræsiknappa meðan á nýrnaþroska stendur [18]. Greint var frá HDAC fyrir stýrða tjáningu nokkurra gena sem tilheyra RAAS, þar á meðal AGT, renín, ACE og AT1R [131]. Fyrri rannsókn okkar sýndi að tríkóstatín A, HDAC hemill, kom í veg fyrir DEX-framkallaðan háþrýsting hjá nýburum ásamt lækkun á AGT, ACE og ACE2 [87].

ncRNAs eru fólgin í nokkrum epigenetic ferlum [132], og microRNAs (miRNAs) eru oftast rannsakað litla ncRNA. Hvað varðar RAAS-stýrða gena, benti greining á miRNA bindistöðum með TargetScan [133] til þess að 368 mismunandi miRNA fjölskyldur miði við RAAS frumefni, en meirihluti þeirra deilir afritum. Í próteintakmörkunarlíkani móður var umskipti frá nýrnaþekju-í-mesenchymal tengd minni magni miR-200a, miR-141 og miR-429 [134]. Önnur skýrsla sýndi fram á að mmu-miR-27a og mmu-miR-27b hækkuðu ACE, en mmumir-330 lækkaði AT2R hjá afkvæmum sem fæddust af mæðrum með próteintakmörkun [135]. Hins vegar getur eitt miRNA stjórnað fjölmörgum mRNA sem gerir það erfiðara að ráða nákvæma aðferðina sem taka þátt í nýrnaforritun. Viðbótarrannsóknir á mönnum og tilraunum eru nauðsynlegar til að skýra nákvæmlega eðli aðferðanna á bak við og til að þróa hugsanlega lækningafræðilega notkun.

4.5. Aðrir

Það eru aðrar aðferðir sem greint hefur verið frá á bak við nýrnaforritun þar sem RAAS gæti virkað: (1) truflun á næringarskynjunarmerkjum, (2) meltingartruflun í þörmum og (3) kynjamunur. Í fyrsta lagi geta næringarskömmtun snemma í lífinu skert næringarskynjar merki sem hafa áhrif á fósturþroska og þar af leiðandi forritað háþrýsting á efri árum [136]. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), eitt af næringarskynjamerkjunum, er hægt að miðla með öðrum næringarskynjunarmerkjum til að stjórna tjáningu PPAR markgena [137]. Athygli vekur að nokkur PPAR markgen tilheyra RAAS efnisþáttum eða natríumflutningsefnum, eins og renín og SGK1 [138]. Eins og skoðað er annars staðar [138], hafa nýjar vísbendingar gefið til kynna að snemmtæk íhlutun PPAR mótara geti komið í veg fyrir háþrýsting af þroska uppruna. Þannig er getgátur um að RAAS geti haft samskipti við næringarefnisskynjunarmerki til að forrita háþrýsting og nýrnasjúkdóm.

Í öðru lagi geta óhagstæðar sjúkdómar í legi truflað örverujafnvægi í þörmum, sem leiðir til síðari skaðlegra afkvæma, þar með talið háþrýstings [139]. Fyrri rannsóknir sýndu að ACE2 gegnir ekki hvatahlutverki í líffræði þarma og stjórnar samsetningu þarma örveru [140]. Þar sem dysbiosis í örveru í þörmum hefur verið tengd háþrýstingi með því að stilla RAAS í þörmum [141], bentu þessar niðurstöður til að það gæti verið samband á milli örveru í þörmum og RAAS sem liggur að baki meingerð nýrnaforritunar, þó að þetta sé enn íhugandi.

Síðast, nýjar vísbendingar styðja kynháðan mun á háþrýstingi og nýrnasjúkdómum af þroska uppruna [142,143]. Það er athyglisvert að tilkynnt var um RAAS sem kynssértæk viðbrögð við umhverfismóðgunum [144]. Einnig er breyting á svörun nýrnaafrits við fjölbreyttum móðgunum kynháð [52,145,146]. Hins vegar rannsaka mikið af dýralíkönum nýrnaforritunar, eins og sýnt er í töflu 1, aðallega karldýr í stað beggja kynja. Þannig verður vaxandi þörf á að skýra áhrif RAAS á kynháða aðferðafræði á bak við nýrnaforritun og að geta þróað nýjar kynssértækar aðferðir sem miða að RAAS til að koma í veg fyrir forritaðan háþrýsting og nýrnasjúkdóm af þroskauppruna hjá báðum kynjum.

Þrátt fyrir að hinir mörgu vélrænu hlekkir sem lýst er hér að ofan, virkar RAAS sem miðlæg tenging fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóma af þroska uppruna. Betri skilningur á samspili milli RAAS og annarra algengra aðferða sem og miðun á RAAS til að þróa endurforritunaríhlutun eru lykillinn að snemmbúnum forvörnum eða meðhöndlun fyrir háþrýstings og undirklínísks nýrnasjúkdóms.

cistanche tubolosa sneiðar

5. Miðun á RAAS sem endurforritunaraðferðir

Endurforritunaraðferðir sem miða að RAAS til að koma í veg fyrir þróunarforritun háþrýstings og nýrnasjúkdóma sem voru notuð í ýmsum dýralíkönum eru skráðar í töflu 2 [52,63,118,119,147-154]. Eins og er hefur verið greint frá nokkrum meðferðaraðgerðum, svo sem renín hemli [52,118,119], ACEI [63,147-150], ARB [118,151,152], AT1R andskynjun [153] og ACE2 virkja [154]. Helstu verndandi áhrif ýmissa RAAS-tengdra inngripa á skaðlegar nýrnaárangur eru gegn háþrýstingi [52,63,118,119,147-154], fylgt eftir með albúmínmigu [149], truflun á nýrnastarfsemi [150] og nýrnaflæði [154]. Endurforritunaráhrif RAAS-meðhöndlunar voru skoðuð hjá rottum á bilinu 9 vikna til 6 mánaða, sem eru næstum jafngild mannlegum aldri frá barnæsku til ungra fullorðinna. Hins vegar beindust flestar rannsóknir eingöngu að körlum og prófuðu ekki mismunandi skammta. Hvort þessi áhrif koma fram á skammta- eða kynháðan hátt bíður frekari rannsókna til skýringar.

Snemma blokkun á klassískum RAAS-ásnum var lagt til til að endurforrita óviðeigandi virkjaða RAAS til að koma í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóm af þroskafræðilegum uppruna.

Meðhöndlun ungra afkvæma með renínhemli aliskiren [52.118], ACEI captopril [63] eða ARB losartan [118.151] á milli 2-4 vikna aldurs eru algengustu meðferðartímabilin til að vega upp á móti áhrifum þroskaforritunar á BP.

Hingað til er aliskiren eini renín hemillinn sem er samþykktur til að meðhöndla háþrýsting. Hins vegar getur aliskiren ekki komið í veg fyrir víxlverkun milli PRR og bindils þess. Jafnvel þó að greint hafi verið frá jákvæðum áhrifum fyrir PRR hamlandi peptíð, handfangssvæðispeptíð og PR020 [155,156] í dýralíkönum, er virkni þessara peptíða vafasöm [94]. Þannig er vonast til þess að hannað sé sérstakur non-peptíð hemill PRR gæti leitt til hagstæðrar (pro)renin-PRR hömlunar í náinni framtíð.

Öll fyrri vinna við að rannsaka endurforritunarinngrip rannsökuðu aðeins rottur. Þar sem nýrnamyndun er lokið á annarri viku eftir fæðingu hjá rottum, byrja næstum öll RAAS-blokkun inngrip til að koma í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóm strax tveimur vikum eftir fæðingu. Þrátt fyrir að AT1R andnæmisfæðing hafi verið framkvæmd á 5. degi eftir fæðingu í SHRs [153], voru áhrif þess á nýrnafjölda ekki enn skoðuð.

Burtséð frá klassíska ásnum í RAAS, veita nýjar vísbendingar um verndandi hlutverk hins óklassíska ás við staðfestan háþrýsting og nýrnasjúkdóm, sem ryður brautina fyrir nýjar meðferðaraðferðir [21]. Engu að síður hefur lítið verið hugað að því að beita þessari nálgun á forritaðan háþrýsting og nýrnasjúkdóm. Samkvæmt töflu 2 greindi aðeins ein rannsókn frá gjöf með dímínazenasetúrati (DIZE), hugsanlegum ACE2 virkjari, eða með ANG -(1-7) á meðgöngu gæti dregið úr háþrýstingi og nýrnaflæði hjá fullorðnum SHR afkvæmum [154]. Vegna virkjunar á ACE2-ANG-(1-7)-MA ásnum sem hefur meðferðarmöguleika við staðfestan háþrýsting og nýrnasjúkdóm, er áframhaldandi þörf á frekari rannsóknum til að skýra endurforritunaráhrif hans í nýrnaforritun. Það sem vantar í bókmenntirnar er dýpri skilningur á því hver mikilvægasti þátturinn í RAAS er fyrir markvissa nálgun og hvaða tími er ákjósanlegur meðferðargluggi til að nota til að koma í veg fyrir háþrýsting og nýrnasjúkdóma af þroskafræðilegum uppruna.

6. Ályktanir

Núverandi vísbendingar hafa veitt kröftugar en ófullnægjandi gögn varðandi hugsanlegt meðferðarhlutverk RAAS-undirstaða inngripa við háþrýstingi og nýrnasjúkdómum af þroskafræðilegum uppruna. Þessi endurskoðun gefur stutt yfirlit yfir hinar ýmsu RAAS-undirstaða meðferðir sem sýna ávinning á nýrnaforritun, þar á meðal renín hemill, ACEI, ARB, AT1R andnæmi og ACE2 virkja.

Enn sem komið er er eitt stórt óleyst vandamál að nánast engar rannsóknir hafa tekið heildræna nálgun til að mæla samtímis tjáningu/virkni allrar efnisskrár RAAS íhlutanna í tilraun. Vegna flókins eðlis RAAS merkja eru endurforritunaráhrifin sem svar við inngripum sem byggjast á RAAS snemma á lífsleiðinni, annaðhvort hver fyrir sig eða í samsetningu, ófullnægjandi og erfitt að spá fyrir um. Þess vegna er þörf á framtíðarvinnu við að þróa ákjósanlega aðferðafræði til að fá heildstæðari sýn á RAAS og tryggja að RAAS byggð meðferð myndi aðeins eiga við í rétta átt. Ennfremur þarf að huga að því að ákveða ákjósanlegan skammt á kynháðan hátt til að hámarka ávinninginn án þess að auka eiturverkanir áður en klínísk þýðing fer fram.

Þrátt fyrir umtalsverðar framfarir í framboði á breitt úrval RAAS-lyfja hefur minni athygli verið lögð á að rannsaka endurforritunaráhrif þeirra á háþrýsting og nýrnasjúkdóma. Önnur áskorun er sú að sérstakur þroskagluggi fyrir mismunandi RAAS-undirstaða meðferðir til að endurforrita ferlana sem knýr háþrýsting og nýrnasjúkdóma bíða enn frekari skýringar.

Í augnablikinu hefur úttekt okkar tekið skref fram á við með því að tengja RAAS við háþrýsting og nýrnasjúkdóm af þroskafræðilegum uppruna, sem getur gefið innsýn í nýjar RAAS-undirstaða inngrip til að koma í veg fyrir nýrnaforritunartengda sjúkdóma í klínískum aðstæðum.

cistanche tubolosa þykkni: bætir nýrnastarfsemi

Framlög höfunda:C.-NH: stuðlað að hugmyndagerð, gerð handrits, gagnrýnni endurskoðun handrits, túlkun gagna og samþykkt greinarinnar; Y.-LT: lagði sitt af mörkum við gerð handritsins, gagnatúlkun, hugmyndagerð, gagnrýna endurskoðun handrits og samþykkt greinarinnar. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun:Þessi rannsókn var styrkt af Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Taívan, sem styrkir CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 og CMRPG8J0892.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki:Á ekki við.

Hagsmunaárekstrar:Höfundar lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum. Fjármögnunaraðilar höfðu ekkert hlutverk í hönnun rannsóknarinnar; við söfnun, greiningu eða túlkun gagna; við ritun handritsins, eða við ákvörðun um að birta niðurstöðurnar.

1 lyfjafræðideild, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Taívan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 School of Pharmacy, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 807, Taívan

3 barnalæknadeild, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital og Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taívan

4 Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, og ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

Heimildir

1. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. Háþrýstingur. 2019. Aðgengilegt á netinu: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (sótt 12. janúar 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Verkstjóri, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; o.fl. Alheims- og svæðisbundin dánartíðni af 235 dánarorsök fyrir 20 aldurshópa á árunum 1990 og 2010: Kerfisbundin greining fyrir Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Háþrýstingur og nýrun: Sjónarhorn á tengsl nýrnasjúkdóma og hjarta- og æðasjúkdóma. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovascular háþrýstingur. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Saga um uppgötvun renín-angíótensínkerfisins. Háþrýstingur 2001, 38, 1246-1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Háþrýstingur fullorðinna og nýrnasjúkdómur: Hlutverk fósturforritunar. Háþrýstingur 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Þroskaforritun háþrýstings og nýrnasjúkdóma. Alþj. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Þroskauppruni langvinns nýrnasjúkdóms: Eigum við að einblína á snemma líf? Alþj. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Nýrnaforritun: Áhyggjuefni? Am. J. Physiol. Reglugerð. Heiltala. Samgr. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Hvernig nýru hefur áhrif á burðarmál móðurumhverfis til að þróa háþrýsting. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Fósturforritun á kransæðasjúkdómum. Stefna. Endocrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Þróun DOHaD: Áhrif umhverfisheilbrigðisvísinda. J. Dev. Uppruni. Heilsa Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Endurforritun: Fyrirbyggjandi stefna í háþrýstingi með áherslu á nýru. Alþj. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Meðganga sem mikilvægur gluggi fyrir blóðþrýstingsstjórnun hjá móður og barni: Forritun og endurforritun. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Samsett áhrif nýbura sympathectomy og nýrnahettulosun á blóðþrýsting og æðabreytingar hjá rottum með sjálfkrafa háþrýsting. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodiˇcka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Blóðþrýstingslækkun af völdum samkenndarbrota hjá fullorðnum rottum með blóðþrýsting og háþrýstingi er unnið á móti með auknu hjarta- og æðanæmi fyrir æðaþrengjandi lyfjum. Háþrýstingur. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Renín-angíótensínkerfi gegn eftirliti gegn hjarta- og æðasjúkdómum. Nat. Séra Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Næring móður, lágt nýrnamagn og háþrýstingur á efri árum: Leiðir næringarforritunar. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Reglugerð um framleiðslu nituroxíðs í þróunarforritun háþrýstings og nýrnasjúkdóma. Alþj. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Forritun og endurforritun á nýrnasjúkdómum og háþrýstingi fullorðinna: Samspil næringar móður og oxunarálags. Alþj. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.