Að miða á hvatbera gegndræpi umskipti svitahola til að koma í veg fyrir aldurstengda frumuskemmdir og taugahrörnun Part 2

ROS-framkallað ROS losun sést við öldrun og eftir meiðsli. Bólga, ferli sem venjulega tengist meiðslum, veldur utanfrumu súrnun [57]. Þessi súrnun getur aftur leitt til aukinnar ROS framleiðslu innan frumunnar [58].

Bólga er náttúruleg viðbrögð í mannslíkamanum, en ef hún kemur fram í óhófi getur hún orðið heilsufarsleg hætta. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að bólga hefur ekki aðeins áhrif á heilsu líkamans heldur getur það einnig skaðað heila okkar og haft slæm áhrif á minni og hugsunargetu. Hins vegar munum við einblína á jákvæðu hliðina og ræða bólgur og leiðir til að vernda minnið.

Í fyrsta lagi hafa sumar rannsóknir sýnt að sumir heilbrigðir lífshættir geta dregið úr umfangi langvinnrar bólgu. Til dæmis getur neysla matvæla sem er rík af andoxunarefnum og bólgueyðandi þáttum, eins og fiski, hnetum, ávöxtum og grænmeti, dregið úr bólgum og hjálpað til við að viðhalda heilbrigði taugakerfisins. Það er einnig gagnlegt að forðast of mikla fitu og sykur í fæðunni, þar sem þessi matvæli geta aukið bólgusvörun.

Í öðru lagi, fyrir þá sem þegar eru fyrir áhrifum af ákveðnum sjúkdómum, geta lyf sem draga úr bólgu verið gagnleg hjálparmeðferð. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) draga úr sársauka og bólgum og geta dregið úr taugahrörnun í tengslum við Alzheimerssjúkdóm. Hins vegar skal tekið fram að þessi lyf þarf að nota undir leiðsögn læknis.

Að lokum er regluleg hreyfing einnig mikilvæg leið til að viðhalda heilsu heilans. Hreyfing getur dregið úr bólgum í líkamanum, stuðlað að heilbrigði taugakerfisins og bætt minni og vitræna getu. Hvort sem þú ert að æfa uppáhaldsíþróttina þína, eða ganga, hlaupa, hjóla osfrv., þá er það gagnlegt til að vernda minni og heilaheilbrigði.

Almennt séð er ákveðin fylgni á milli bólgu og minnis en við getum dregið úr bólguviðbrögðum með heilbrigðum lífsvenjum, verndað heilaheilbrigði okkar og bætt minni og hugsunargetu. Þetta er líka jákvætt og heilbrigt viðhorf til lífsins. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að Cistanche hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem getur hjálpað til við að draga úr oxun og bólgu í heilanum og vernda þannig heilsu tauga. kerfi. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni taugakerfisins. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

Aukin ROS framleiðsla í frumunni örvar mROS losun frá fylki hvatberanna [9], sérstaklega með því að nota mPTP [59]. Þannig getur bólga á áhrifaríkan hátt breytt virkni svitaholunnar með því að auka PT.

Þessi áhrif eru hins vegar ekki takmörkuð við bólgu. Einnig er vitað að blóðþurrð lækkar utanfrumu pH [60], sem leiðir af sér sömu ROS-örvandi brautina sem lýst er hér að ofan þar sem losun mROS örvar enn frekar framleiðslu ROS sem leiðir til jákvæðs endurgjafarkerfis þar sem eðlileg svitaholastarfsemi er trufluð [8].

Innanfrumu pH, eins og utanfrumu pH, gegnir hlutverki í samspili bólgu, blóðþurrðar og mPTP virkjunar. Kerr o.fl. [61] notaði 2-deoxý-d-[3H]glúkósa (2-DG) hvatbera innilokun til að sýna fram á að endurheimt á Langendorff-blæðishjörtum rottum eftir blóðþurrð fylgir viðsnúningur á hvatbera PT [61] .

Þessi tenging er háð pyruvati, sem er lagt til að hamla þeim PTP með því að lækka innanfrumu pH. Hin jákvæðu áhrif mPTP hömlunar voru meðal annars endurheimt þrýstings í vinstri slegli [61].

Þegar niðurstöður rannsóknarinnar eru skoðaðar er ljóst að mPTP virkni er breytt í blóðþurrðarskaða, sérstaklega með auknu gegndræpi. Samt er það þessi sama breyting á auknu gegndræpi sem örvar meiðsli enn frekar, eins og sést af þeim jákvæðu áhrifum sem sjást á mPTP hömlun.

Verndaráhrif mPTP hömlunar eru ennfremur sönnuð með Na(+)-H(+) skipta-1 (NHE-1) hömlun. NHE-1 hömlun í hjörtum sem verða fyrir blóðþurrð/endurflæði með því að nota sömu 2-DG hvatberaþrengingaraðferð sem lýst er hér að ofan tengist deyfingu mPTP opnunar [62]. Hin jákvæðu áhrif mPTPattenuation fólu einnig í sér endurheimt á þrýstingi vinstri slegils [62].

Nákvæm greining á þessum rannsóknum sýnir að aukin PT kemur fram við meiðsli, hömlun á mPTP getur leitt til lækkunar á PT og minnkuð PT getur bætt hjartastarfsemi.

Mynd 2: Allt eftirfarandi stuðlar að ROS framleiðslu: lífeðlisfræðileg öldrun, meiðsli, blóðþurrð, PD og AD. Meiðsli, blóðþurrð, PD og AD gera það með því að framkalla bólgu. Utanfrumu súrnun er sjúkleg áhrif bólgu.

Lækkun á utanfrumu pH leiðir til aukinnar ROS framleiðslu innan frumunnar sem aftur hvetur til DDR. Öldrun leiðir til oxunarskemmda á annað hvort mtDNA eða rafeindaflutningsfléttur.

Þetta hvetur til gallaðrar mROS framleiðslu. Við útgáfu ROS af völdum ROS getur ROS skaðað kjarnaDNA og aftur framkallað DDR. DDR leiðir til proapoptotic ferla sem framkalla mPTP opnun og frekari mROS losun.

Kveikt er á jákvæðri endurgjöf þar sem mPTP op gerir mROS losun sem kveikir á DDR. Samhliða próapoptotic vélbúnaðinum eru NAD+-háðar verndarleiðir.

SIRT3 virkar sérstaklega sem hamlar mROS losun. Það er mikilvægt að hafa í huga að þessi kerfi eru andstæð og við tæmingu á NAD+, ráða proapoptotic leiðirnar mROS losun þar sem verndarleiðirnar geta ekki sinnt hlutverki sínu.

ROS framleiðsla innan frumunnar leiðir til mPTP opnunar og síðari macOS útgáfu. Talið er að ytri himnuanjónarásin, VDAC, gegni hlutverki í því að leyfa losun ROS frá innanhimnurými þela [63].

ROS sem losnar af VDAC inniheldur súperoxíð og H2O2, þar sem þau eru bæði nógu lítil (minna en 1500 kDa) til að fara í gegnum rásina [64]. Þegar ROS hefur verið sleppt út í umfrymið skemmir kjarna-DNA [11] og kveikir á DNA-skaðasvörun (DDR). DDR vekur bæði proapoptotic boð í postmitotic ferlum [12] og verndandi ferlum [11] (Mynd 2).

Proapoptotic signals innihalda p53, sem miðar á hvatbera fylkið, og p66Shc, sem miðar á millihimnurýmið. p66Shc framkallar frumudauða sérstaklega með því að mynda H2O2.

H2O2 hvarfast við cýtókróm c og veldur oxun mPTP sem leiðir til bólgu í hvatberum og að lokum mPTP virkjun [54-56]. Þannig, aukningin á ROS-framleiðslu sem litið er á sem aukaafurð öldrunar byrjar mPTP-opnun, en mPTP-opnun leiðir til frekari ROS-framleiðslu (H2O2) með proapoptotic merkjum.

Þessi jákvæða endurgjöf er leið til að áframhaldandi opnun þeirra PTP leiðir til eyðingar á himnugetu, bólgu og rofs á ytri hvatberahimnu.

mPTP eykur áhrif öldrunar þar sem rof á ytri hvatberahimnu leiðir til losunar á ROS, Ca2+ og öðrum umbrotsefnum sem geta aftur á móti framkallað oxunarskemmdir á próteinum, flutningsefnum og kjarna-DNA sem truflar að lokum frumujafnvægi [ 9, 50].

Tíðni mPTP opnunar eykst enn frekar af Ca2+ ofhleðslu í fylkinu [49, 50, 65] Ca2+ styrkur innan hvatberanna er knúinn áfram af frumugildum Ca2+ og miðlað af Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Það er vitað að öldrun truflar Ca2+ samvægi [68, 69] og truflar samspil ER og hvatbera[70]. Truflunin í Ca2+ samvægi er talin vera fylgifiskur oxunarskemmda á Ca2+ flutningsefnum sem eykur leka Ca2+ inn í umfrymið og eykur síðan Ca2+ ofhleðslu á hvatberar [71, 72](Mynd 3).

Þar sem oxunarskemmdir á Ca2+ flutningstækjum eru fylgifiskur aukins ROS-stigs, myndi áframhaldandi opnun mPTP leiða til frekari skemmda sem fyrst af frumuöldrun. Til viðbótar við skemmd Ca2+ flutningsefni, eykur bein flutningur kalsíums frá ER til hvatberanna Ca2+ ofhleðslu innan fylkisins [73].

Til að vinna gegn kalsíumofhleðslu sem stafar af mPTP-opum takmarkar MICU1, undireining MCU, kalsíumuppsöfnun í fylkinu þar sem það heldur þröskuldi fyrir kalsíumupptöku [66, 74].

Í öldruðum frumum fer hins vegar frumufrítt kalsíum oft yfir MICU1 þröskuldinn fyrir kalsíumupptöku á meðan kalsíumþröskuldurinn sem stjórnar mPTP virkjun er lægri en venjulegur þröskuldur [75].

Þetta myndi gefa til kynna að fleiriCa2+-framkallað mPTP op sé að sjást í öldruðum frumum.

Þar sem ROS losun getur leitt til oxunarskemmda á Ca2+flutningstækjum og þar af leiðandi Ca2+ ofhleðslu, má líta á aukið mPTP næmi með aldrinum sem aukaafurð af bæði Ca2+ ofhleðslu og ROS losun. Ennfremur er hægt að líta á mPTPopening sem lykildrifkraft þeirra ferla (oxunarskemmdir á Ca2+ flutningsefnum o.s.frv.) sem komu fyrst af stað með öldrun.

Mynd 3: Íhlutir mPTP eru miklar deilur. Hins vegar, þrátt fyrir þetta, eru CyPD og hin umdeildu F1F0 (F)-ATP syntha sýnd sem svitahola.

Þótt VDAC sé ekki talið vera hluti af mPTP er talið að mROS, Ca2+ o.s.frv. er skutlað frá millihimnurýminu til frumunnar. mROS losun í gegnum mPTP leiðir til skemmda á DNA og Ca2+ flutningsefni.

DNA skemmdir valda DDR eða DNA skemmda svörun. DDR framkallar í kjölfarið bæði proapoptotic merki og verndarleiðir. Proapoptotic merki recruitp53 og p66Shc sem verka á mPTP (p53 hefur sérstaklega samskipti við CypD og p66Shc miðar á millihimnurýmið sem myndar ROS) til að framkalla mPTP opnun frekar.

Oxunarskemmdir á Ca2+ flutningstækjum geta leitt til kalsíumofhleðslu og í kjölfarið aukið mPTP op. Sérstaklega getur MCU orðið fyrir áhrifum af oxunarskemmdum, sem leiðir til truflunar á Ca2+-gildum hvatbera.

Verndarleiðir eins og PARP1 hjálpa til við viðgerðir á DNA og SIRT3 hamlar mROS framleiðslu. Þar sem frekari oxunarskemmdir á DNA eiga sér stað, halda báðar verndarleiðirnar áfram að nýta NAD+.

NAD+ eyðing getur leitt til óvirkjunar á verndarleiðum. Aftur á móti eru proapoptotic merki látin óáreitt og mPTP opnun verða tíðari.

1.3. Hlífðarleiðir sem taka þátt í PARP1 og SIRT3 geta hindrað mPTP opnun.

Þó að öldrun geti aukið ROS-framleiðslu, kallar ROS ekki alltaf fram skaðleg áhrif. Þetta er vegna þess að verndarleiðir eru til til að vinna gegn oxunarskemmdum af völdum ROS.

Þannig, vegna tvíþætts eðlis ROS, sem getur haft bæði verndandi og skaðleg áhrif, er nauðsynlegt að takast á við samspil beggja til að skoða heildaráhrif mPTP opnunar.

Áður en hægt er að ræða samspilið varðandi öldrun er nauðsynlegt að skoða þær verndarleiðir sem örvaðar eru af mROS sem eru til staðar til að viðhalda frumujafnvægi.

Ein mikilvægasta leiðin hefst með innankjarnapróteininu PARP1. Þegar DNA skemmist vegna oxunarálags, gerir PARP1 við DNA á þann hátt sem er háð NAD+ [76].

Í tengslum við PARP1 eru sirtuinarnir, sem eru á sama hátt flokkaðir sem NAD-háðir deasetýlasar [77]. Talið er að SIRT3 gegni sérstaklega mikilvægu hlutverki við að hindra ROS framleiðslu og mPTP virkjun í stofnfrumum [78].

Með endurforritun á efnaskiptum er lagt til að SIRT3 auki skilvirkan rafeindaflutning í burtu frá niðurbroti kolvetna, sem leiðir til minni ROS framleiðslu [79, 80]. Þannig, vegna þess að ROS framleiðsla minnkar og mPTP virkjun er hindruð, koma verndarleiðirnar hér að ofan á móti mPTP frá því að versna ferlana sem öldrun hefst.

Með þetta í huga er ljóst að öll niðurstýring á verndarleiðunum sem lýst er hér að ofan í gegnum eyðingu NAD+ myndi leiða til yfirráða mPTP opna og í kjölfarið jákvæð viðbrögð varðandi losun og framleiðslu mROS.

Þegar öldrun heldur áfram, leiða NAD+ eyðing, mPTP op og mROS framleiðsla og losun til DNA skemmda. Varnarleiðirnar sem bentar eru á hér að ofan, sem og virkjun á kjarnaþætti rauðkorns 2-tengdum þáttum 2 (Nrf2), eru hafin til að vinna gegn oxun skaða; samt sem áður, áframhaldandi virkjun þessara ferla leiðir til tæmingar á NAD+.

Þar sem bæði PARP1 og sirtuin verndarleiðirnar eru háðar NAD+, eru þær ekki lengur færar um að gegna hlutverki sínu sem hamlar mPTP opnun og síðari mROS losun og framleiðslu [81, 82].

Að lokum, öldrun þróast, leiðir oxunarskemmdir á kjarna DNA til virkjunar verndarferla sem aftur leiðir til eyðingar á NAD+. Án NAD+ geta verndarleiðirnar sem taka þátt í PARP1 og SIRT3 ekki sinnt hlutverki sínu sem mPTP opnunarhemill.

Þar af leiðandi getur mPTP í raun aukið ferli sem hefjast af öldrun.

For more information:1950477648nn@gmail.com