Að miða á krabbameinshvetjandi bólgu - Eru bólgueyðandi meðferðir komnar til ára sinna? 1. hluti

Ágrip

Ónæmiskerfið gegnir mikilvægu hlutverki í þróun og meðferð krabbameins. Þar sem aðlögunarónæmi getur komið í veg fyrir eða heft krabbamein með ónæmiseftirliti, stuðlar meðfædd ónæmi og bólga oft til æxlismyndunar og illkynja framvindu krabbameins sem er að byrja. Undanfarinn áratug hefur orðið vitni að þýðingu þekkingar sem fengin er úr forklínískum rannsóknum á ónæmi gegn æxli yfir í klínískt árangursríkar, samþykktar ónæmismeðferðir við krabbameini.

Aftur á móti er enn beðið eftir árangursríkri innleiðingu meðferða sem miða að krabbameinstengdri bólgu. Bólgueyðandi lyf geta ekki aðeins komið í veg fyrir eða seinka upphaf krabbameins heldur einnig til að bæta virkni hefðbundinna lækninga og næstu kynslóðar ónæmismeðferða. Hérna förum við yfir núverandi klínískar framfarir og tilraunaniðurstöður sem styðja notagildi bólgueyðandi aðferðar við meðferð á illkynja sjúkdómum. Að öðlast betri vélrænan skilning á verkunarmáta bólgueyðandi lyfja og hanna árangursríkari meðferðarsamsetningar myndi efla klíníska beitingu þessarar meðferðaraðferðar.

Það er náið samband á milli bólgueyðandi og ónæmis. Meginhlutverk ónæmiskerfisins er að vernda líkamann fyrir erlendum innrásarsýklum og skaða efnum. Bólgueyðandi er viðbragðsaðferð ónæmiskerfisins. Við sýkingu eða meiðsli losar ónæmiskerfið röð bólguþátta sem kalla fram bólgusvörun til að takast á við sýkla eða skaðlega efni. Þessi bólgusvörun drepur sýkla og fjarlægir skaðlegt efni, en það getur einnig leitt til bólguskemmda á vefjum.

Venjulega minnkar ónæmiskerfið og bólgusvörun af sjálfu sér eftir að verkinu er lokið. Hins vegar, í sumum tilfellum, getur bólgusvörun verið ofvirkjuð eða langvinn, sem leiðir til langvarandi bólgu og skertrar ónæmisvirkni. Þess vegna er það mjög mikilvægt fyrir heilsu manna að viðhalda eðlilegri starfsemi ónæmiskerfisins og jafnvægi á bólgueyðandi svörun. Sumar rannsóknir hafa sýnt að með því að viðhalda heilbrigðum lífsstíl, þar á meðal mataræði, hreyfingu og góðum svefni, er hægt að bæta virkni ónæmiskerfisins og stjórna bólgusvöruninni og efla þannig getu líkamans til að standast sjúkdóma. Þess vegna verðum við að huga sérstaklega að því að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur aukið ónæmi og fjölsykrurnar í kjötinu geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis manna, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið bakteríudrepandi áhrif ónæmisfrumna.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Bólga er hluti af meðfæddri ónæmissvörun við hættumerkjum, vefjatruflunum og/eða sýkingu. Tímabundin og rétt lokuð bólga er gagnleg en langvarandi bólga eykur hættu á krabbameini1. Fjölmargir umhverfisþættir, þar á meðal krabbameinsvaldandi örverur, mengunarefni, vefjaskemmandi geislun, tóbaksreyk, díselútblástursgufur, svifryk og fæðuþættir, geta kallað fram langvarandi bólgu í mörgum líffærakerfum, sérstaklega þeim sem verða fyrir ytra umhverfi.

Langvinn bólgusvörun sem er óleyst getur leitt til æxlisauka1. Æxlistengd bólga, sem hefur í för með sér flóknar víxlverkanir milli þekju- og vöðvafrumna, getur í sumum tilfellum leitt til breytinga á blóðfrumnafæðum sem knýja fram illkynja framvindu og jafnvel hefja æxlismyndun.

Almennt séð leiðir hins vegar langvarandi bólga til framleiðslu á vaxtarþáttum sem styðja við þróun nýkominna æxla og valda því að þau hegða sér sem „sár sem gróa ekki“2. Bólguminnkandi lyfjafyrirbyggjandi aðferðir sem hindra annað hvort upphaf eða útbreiðslu þrálátrar bólgu gætu því komið í veg fyrir eða seinkað upphaf krabbameins3. Tilkynnt hefur verið um sýkingarlyf, bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og önnur algeng lyf sem geta dregið úr bólgu, eins og statín og metformín, til að draga úr hættu á krabbameini og tíðni4-8.

Krabbameinsfrumur sem eru eðlislægir eða meðferðarleiðir, þar með talið efnaskiptabreytingar, frumustreita og frumudauði, eru einnig mikilvæg uppspretta æxlistengdrar bólgu1. Stöðug framleiðsla ýmissa cýtókína, efnafræðilegra efna og vaxtarþátta innan æxlismíkróumhverfisins (TME) styður við útbreiðslu, þróun og lifun krabbameinsfrumna auk æðamyndun æxla og ónæmisstýringu, sem allt stuðlar að æxlisframgangi, innrás, meinvörpum og meðferðarþoli. Þannig er notkun bólgueyðandi lyfja, annaðhvort eitt sér eða í samsettri meðferð með frumudrepandi lyfjum og markvissri meðferð, aðlaðandi aðferð til að meðhöndla krabbameinsvaldandi krabbamein. Þessi nálgun er áhrifarík í ýmsum dýralíkönum9-11, þó að margbreytileiki og mýkt krabbameins í mönnum og vistkerfi þeirra feli í sér miklar hindranir sem þarf að yfirstíga til að bólgueyðandi meðferð beri árangur.

Til dæmis hægir bólguhömlun að mestu á æxlisvexti frekar en að drepa krabbameinsfrumur og þarf því að sameina krabbameinssértæk frumudrepandi lyf til að útrýma æxlunum að fullu. Þar að auki, vegna þess að almennir lifunarþættir tæmast, geta bólgueyðandi lyf haft viðstadda áhrif á vefi sem ekki eru krabbamein, sem geta aftur leitt til TME endurgerð og meðferðarþol heldur einnig aukinni næmi frumna sem ekki eru illkynja. til ósértækra frumueiturhrifa sem geta leitt til eiturverkana12,13.

Undanfarinn áratug hefur verið vitni að fjölgun árangursríkra meðferða sem byggjast á virkjun ónæmissvörunar gegn æxli, til dæmis með því að nota ónæmiseftirlitshemla (ICI) eða erfðabreyttar T frumur14. Slíkar ónæmismeðferðir valda varanleg svörun hjá undirhópi sjúklinga; hins vegar kemur frum- eða áunnin meðferðarónæmi fram hjá langflestum sjúklingum.

Í mörgum tilfellum má rekja ónæmismeðferðarviðnám til tilvistar bólgueyðandi og ónæmisbælandi TME15 (BOX 1). Í þessu samhengi gætu bólgueyðandi lyf sem miða á ónæmisbælandi frumur eða frumur gert krabbameinið næmari fyrir ónæmismiðlaðri höfnun. Þar að auki, svipað og meðhöndlun á sjálfsofnæmissjúkdómum, gæti sértæk miðun á helstu drifkrafta bólgu af völdum ónæmismeðferðar aukið hlutfall svörunar við eiturhrifum og þar með bætt meðferðarárangur. Þar af leiðandi gæti samsetning bólgueyðandi meðferðar og ónæmismeðferðar þróast í farsæla nálgun til að sniðganga þær hindranir sem tengjast núverandi meðferðaraðferðum.

Sem kanónískt einkenni krabbameins16 hefur bólga áhrif á öll stig krabbameinsþróunar og meðferðar. Fjallað hefur verið um miðlæga bólgumiðla sem stjórna krabbameins-sjálfvirkri innanfrumumótun og millifrumusamskiptum innan TME í nokkrum umsögnum1,17-21. Hérna styðjum við framfarir sem leggja áherslu á notkun bólgueyðandi lyfja til að koma í veg fyrir og/eða meðhöndla illkynja sjúkdóma í föstu formi, annað hvort í einangrun eða í samsettri meðferð með öðrum meðferðaraðferðum.

Frekar en að kanna alla krabbameinstengda bólgueiginleika og miðla, ræðum við það sem við teljum að séu sérstök tækifæri og hættur fyrir bólgueyðandi aðferðir. Blóðeyðandi lyf og fjölkínasahemlar, sem sumir hafa bólgueyðandi áhrif, eru nú þegar á rótgrónum stað í krabbameinslyfjum og verða ekki með í þessari umfjöllun.

Bólgueyðandi meðferðir við krabbameini

Smitvarnarefni

Nokkrir smitsjúkdómar sem leiða til langvarandi bólgu hafa verið tengdir á trúverðuglegan hátt við upphaf krabbameins2. Samkvæmt því gegna sýkingarlyf mikilvægu hlutverki við að draga úr álagi af bólgutengdum krabbameinum (Mynd 1).

Veirueyðandi meðferðir.

Eins og er eru sýkingar af lifrarbólgu B (HBV) eða lifrarbólgu C veiru (HCV) áfram aðalorsök lifrarfrumukrabbameins (HCC)5. Auk beinna krabbameinsvaldandi áhrifa22 geta HBV eða HCV sýkingar valdið krabbameinsstuðandi bólgu. HBV bólusetning hefur dregið verulega úr alþjóðlegri HCC byrði og heldur áfram að gera það; gögn úr þýðisrannsókn benda til þess að tíðni HCC í bólusettum fæðingarárgöngum sé 75 prósent lægri en hjá óbólusettum árgöngum23.

Fyrir sýkta einstaklinga er áætlað að meðferð sem byggir á interferóni, núkleósíð- eða núkleótíðhliðstæður og beinvirk veirueyðandi lyf, sem hamla afritun HBV eða HCV og/eða stuðla að ónæmismiðlaðri úthreinsun þeirra, minnki hættu á HCC um 50–80 prósent. 5. Veirueyðandi meðferð er einnig áhrifarík til að draga úr endurkomu sjúkdóms og bæta lifun eftir aðgerð hjá sjúklingum með HCC24-26.

Hins vegar er læknandi veirueyðandi meðferð við HBV eða HCV sýkingu ein og sér ófullnægjandi til að koma alfarið í veg fyrir HCC tilvik eða endurkomu, hugsanlega vegna tilvistar skorpulifur, sykursýki, ofneyslu áfengis, skertrar lifrarstarfsemi eða annarra einkenna sjúklings (svo sem aldur, kyn, lífsstíl) og aðrir)27-30.

Similarly, >90 prósent leghálskrabbameina má rekja til sýkingar með papillomavirus (HPV) af gerðum 16, 18, 31, 33, 45, 52 eða 58 (REF.31). Niðurstöður alþjóðlegra slembiraðaðra samanburðarrannsókna (RCTs) hafa sýnt fram á umtalsverða virkni HPV bóluefna gegn forstigsskemmdum í leghálsi (leghálskirtilsæxli stig 2 plús).

Samkvæmt umfangsmikilli meta-greiningu sem greint var frá árið 2019 (REF.32) minnkaði 5–9 ára lýðveldisbólusetning ekki aðeins algengi HPV-sýkingar heldur minnkaði einnig algengi leghálskirtilsæxla 2. stigs plús um 51 prósent hjá skimuðum stúlkum á aldrinum 15–19 ára og um 31 prósent hjá konum á aldrinum 20–24 ára.

Nýlega sýndu niðurstöður landsvísu rannsóknar í Svíþjóð að uppsöfnuð tíðni leghálskrabbameins minnkaði úr 94 tilfellum af hverjum 100,000 hjá konum sem voru óbólusettar í 47 tilfelli af hverjum 100,000 hjá konum bólusett með fjórgilda HPV bóluefninu (miðað við HPV tegundir 6, 11, 16 og 18) við 10–30 ára aldur33. Þess vegna hefur HPV bólusetning verið innleidd til að fyrirbyggja leghálskrabbamein í mörgum aldurshópum í mismunandi löndum. Hátt bólusetningarálag meðal íbúa myndi líklega leiða til brotthvarfs leghálskrabbameins6, þó enn vanti sértæk veirueyðandi lyf til að meðhöndla staðfestar HPV sýkingar.

Epstein-Barr veiran (EBV), fyrsta æxlisveiran sem greind er í mönnum, tengist magakrabbameini, nefkokskrabbameini og eitilfrumukrabbameini34. Sem stendur eru hins vegar engar viðurkenndar meðferðir tiltækar til að koma í veg fyrir eða meðhöndla EBV sýkingu, þrátt fyrir mikla rannsóknarvinnu.

Sýklalyfjameðferðir.

Helicobacter pylori, baktería sem er borin af ~50 prósentum jarðarbúa, er sterkasti áhættuþátturinn fyrir magakrabbameini og hefur því verið tilnefnd af WHO sem krabbameinsvaldur í flokki I35. Gögn frá RCT benda til þess að útrýming H. pylori með breiðvirkum sýklalyfjum komi ekki aðeins í veg fyrir magakrabbamein hjá einstaklingum með einkennalausa sýkingu eða þeim sem eru án forkrabbameinsskemmda heldur lækkar einnig tíðni þróunar með tímabundnu magakrabbameini hjá sjúklingum með magakrabbamein á byrjunarstigi eða há- kirtilæxli35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 ár 38.

Kommensal bakteríur, eins og Fusobacterium nucleatum, hafa reynst auka hættuna á krabbameini í ristli og endaþarmi (CRC) og stuðla að framgangi þessa sjúkdóms39-42. Þar að auki hafa tölvunarfræðilegar lífupplýsingarannsóknir greint örveruerfðafræðilegar undirskriftir í blóði eða æxlisvef sem greindu sjúklinga með mismunandi krabbameinsgerðir frá krabbameinslausum einstaklingum; þessar undirskriftir veita háupplausn landslag krabbameinstengdra örvera43. Hins vegar er þörf á frekari rannsóknum til að ákvarða hvort þessar bakteríur valdi krabbameinshvetjandi bólgu.

Sýnt hefur verið fram á æxlishemjandi áhrif breiðvirkra sýklalyfja í dýralíkönum, sérstaklega í líkönum af krabbameini í meltingarvegi41,44,45; Hins vegar hefur núverandi skortur á tegundasértækum sýklalyfjum og skaðlegar afleiðingar commensal dysbiosis takmarkað meðferðarmöguleika örverumótunar hjá sjúklingum með krabbamein46. Framtíðarnálgun gæti falið í sér notkun á tegundasértækum bakteríufrumum til að útrýma krabbameinsvaldandi eða æxlisvaldandi bakteríum sértækt47. Einnig gæti komið til greina að bólusetja gegn sértækum krabbameinsvaldandi örverum, en bakteríudrepandi bóluefni eru sjaldgæf og hafa að mestu verið árangurslaus.

Sveppalyfjameðferð.

Sveppasýkingar eru tengdar vélinda flöguþekjukrabbameini (ESCC) bæði hjá sjúklingum með sjálfsofnæmisfjölendokrínókvilla-candidiasis-ectodermal dystrophy, sem hafa aukið næmi fyrir langvinnum sveppasýkingum og hjá einstaklingum án sjálfsofnæmissjúkdóms48. Þessar niðurstöður benda til þess að hægt sé að nota sveppalyf til að draga úr tíðni ESCC; Reyndar hafði slík meðferð krabbameinsáhrif í múslíkani af sjálfsofnæmis fjölinnkirtlakvilla candidiasis-ectodermal dystrophy-tengt ESCC48.

Bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar

Bólgueyðandi gigtarlyf eru mikið notuð sem hitalækkandi, verkjalyf eða blóðflöguhemjandi lyf (hemlar blóðflagnasamloðun) við fyrirbyggjandi meðferð á hjarta- og æðasjúkdómum (CVD), sem virka með því að hindra virkni sýklóoxýgenasa (COX). Eitt slíkt bólgueyðandi gigtarlyf, aspirín, hefur verið skilgreint sem breiðvirkt krabbameinsfyrirbyggjandi lyf byggt á gögnum úr klínískum og faraldsfræðilegum rannsóknum24 (Mynd 1). Frá 2015 hefur bandaríska forvarnarstarfshópurinn mælt með venjubundinni notkun aspiríns til að koma í veg fyrir CRC meðal einstaklinga á aldrinum 50–59 ára sem eru í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og litla hættu á blæðingum49. Kerfisbundin úttekt og meta-greining á athugunarrannsóknum á notkun aspiríns og krabbameini í meltingarvegi sem birt var til mars 2019 leiddi í ljós að reglulegir notendur voru með 27 prósent minni hættu á CRC (í 45 rannsóknum), 33 prósent minni hættu á ESCC (13 rannsóknir) , 39 prósent minni hætta á kirtilkrabbameini í vélinda og magahjarta (10 rannsóknir), 36 prósent minni hætta á magakrabbameini (14 rannsóknir), 38 prósent minni hætta á lifrar- og gallkrabbameini (5 rannsóknir) og 22 prósent minni hætta af krabbameini í brisi (15 rannsóknir) en ekki notendur7.

Hins vegar, í öðrum framsýnum rannsóknum á stórum hópum, var regluleg notkun aspiríns ekki tengd tölfræðilega marktækri minnkun á hættu á briskrabbameini, nema hjá einstaklingum með sykursýki eða hærra grunngildi almennrar bólgu50. Engu að síður gera bólgueyðandi eiginleikar aspiríns það að raunhæfu efnaforvarnarefni fyrir þá sem eru með aukna hættu á bólgutengdu krabbameini. Í tveimur landsvísu athugunarhópsrannsóknum á sjúklingum með langvinna veirulifrarbólgu í Svíþjóð eða Taívan51,52, var langtímanotkun lágskammta aspiríns (minna en eða jafnt og 160 eða minna en eða jafnt og 100 mg daglega, í sömu röð, fyrir meiri en eða jafnt og 90 dögum) minnkaði hættuna á HCC um 31 prósent og 29 prósent, í sömu röð, án þess að auka hættuna á blæðingum frá meltingarvegi. Aspirín virðist einnig gagnast sjúklingum með arfgenga krabbameinsáhættu: í tvíblindri RCT voru sjúklingar með Lynch heilkenni sem fengu aspirínmeðferð 37 prósent minni hættu á að fá CRC samanborið við þá sem fengu lyfleysu53.

Greining á gögnum úr tveimur framsýnum athugunarrannsóknum í stórum hópum sem gerðar voru í Bandaríkjunum leiddi í ljós að regluleg notkun aspiríns í að minnsta kosti 6 ár lækkaði heildartíðni krabbameina í meltingarvegi um 15 prósent og CRC um 19 prósent en hafði engin áhrif á brjóst. , tíðni krabbameins í blöðruhálskirtli eða lungna54. Ennfremur sýndu samanlagðar niðurstöður úr RCT við fyrirbyggjandi meðferð gegn hjarta- og æðasjúkdómum (8 hæfar rannsóknir sem tóku til 25.570 sjúklinga og 674 dauðsföll af krabbameini) að dagleg notkun aspiríns mildaði fjarmeinvörp og dauðsföll af völdum ákveðinna krabbameina, sérstaklega kirtilkrabbameins (sérstaklega þau sem voru ekki meinvörpuð við greiningu )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 ára) án heilabilunar, heilabilunar eða líkamlegrar fötlunar60-62

Celecoxib og rofecoxib, tveir sértækir COX2 hemlar, hafa sýnt fram á virkni í fyrirbyggjandi meðferð gegn kirtilæxlum í ristli (eða kirtilsepa) en ekki er venjulega mælt með slíkum ábendingum vegna alvarlegrar hættu á hjarta- og æðasjúkdómum63-65. Slembiröðuð II. stigs rannsókn leiddi í ljós að viðbót celecoxibs við krabbameinslyfjameðferð gaf ekki heildarlifun (OS) eða framfaralausa lifun (PFS) ávinning hjá sjúklingum með óskurðtækt stig III lungnakrabbameins sem ekki var af smáfrumugerð66. Í rannsókn þar sem sjúklingar með CRC tóku þátt, bætti meðferð með celecoxibi fyrir aðgerð ekki svörun við nýadjuvant ónæmismeðferð með and-PD-1 auk and-CTLA4 mótefna67, þó að niðurstöður forklínískrar rannsóknar bendi til þess að hömlun á prostaglandín E2 (PGE2) nýmyndun (til dæmis með erfðafræðilegri eyðingu COX tjáningar) getur sigrast á undanskot frá ónæmi í sumum múslíkönum af krabbameini68.

Meðferðarfræðilega mikilvægi, gjöf ketorolacs, sem er hemill bæði COX1 og COX2, í aðgerð minnkaði tíðni endurkomu sjúkdóms í fjarska hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein, sérstaklega hjá þeim sem eru með hækkaðan BMI (stærra en eða jafnt og 25 kg/m2) 69 Notkun annarra bólgueyðandi gigtarlyfja sem ekki eru aspirín, eins og íbúprófens, hefur einnig verið tengd minni hættu á CRC, en frekari rannsókn á heildarmeðferðargildi þeirra við forvarnir og/eða meðferð krabbameins er nauðsynleg70.

Fitulækkandi lyf

Hátt magn LDL í sermi, próteinflóka sem er hlaðið kólesteróli, getur leitt til skaðlegrar bólgu. Statín eru {{0}}hýdroxý-3-metýlglútarýl-kóensím A (HMG-CoA) redúktasahemlar sem hindra nýmyndun kólesteróls og eru fyrirbyggjandi notaðir til að meðhöndla hjarta- og æðasjúkdóma. Statín hafa einnig illa þekkta bólgueyðandi eiginleika, sem eru mikilvægir fyrir verndandi virkni þeirra gegn hjarta- og æðasjúkdómum og hefur ekki verið greint frá öðrum kólesteróllækkandi meðferðum71. Snemma athuganir á tengslum milli statínanotkunar og CRC áhættu komu frá RCT við CVD71. Í þýðisbundinni tilvikssamanburðarfaraldsfræði í CRC rannsókninni72, var sjálfskýrð statínnotkun í að minnsta kosti 5 ár marktækt tengd minni hættu á CRC (EÐA 0.50, 95 prósent CI 0.40–0.63), jafnvel eftir leiðréttingu fyrir tilvist eða fjarveru kólesterólhækkunar sem og notkun bólgueyðandi gigtarlyfja, meðal annarra þátta (EÐA 0,53,95 prósent CI 0,38– 0,74). Afturskyggn hóprannsókn hefur leitt í ljós að fyrri notkun statína gæti dregið úr tíðni CRC eftir ristilspeglun 73. Niðurstöður frumgreininga á RCT og öðrum hóprannsóknum benda hins vegar til lítils háttar verndaráhrifa statína á CRC74-76.

Hjá hópi 7.657 sjúklinga með nýgreindan CRC tengdist notkun statína eftir greiningu minnkaðri krabbameinssértækri dánartíðni (fullkomlega leiðréttur HR 0.71, 95 prósent CI 0.61–{{9 }}.84)77. Engu að síður, þegar fleiri ruglingslegar breytur voru skoðaðar, gáfu hvorki hóprannsóknir á þýði né gagnagrunnur Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)–Medicare sönnunargögn sem styðja bætta krabbameinssértæka lifun meðal statínnotenda78,79.

Svipað og aðrar aðferðir við HCC krabbameinslyfjavarnir, hafa mikil jákvæð áhrif statínnotkunar sést hjá sjúklingum með veirulifrarbólgu, sykursýki eða skorpulifur en minni eða engin tölfræðilega marktæk áhrif hafa sést hjá almenningi80-87. Athygli vekur að statín tengdur ávinningur var meiri hjá asískum íbúum en vestrænum. Athugunarrannsóknir og klínískar rannsóknir hafa einnig leitt í ljós að statín gætu verið verndandi gegn H. pylori-tengdu magakrabbameini í bæði asískum og vestrænum íbúum88. Þörf er á vel hönnuðum, framsýnum, fjölsetra rannsóknum til að sannreyna frekar efnaforvarnarvirkni statína.

Metformín

Sykursýki af tegund 2 (T2DM) hefur verið tengt við aukna tíðni og dánartíðni af völdum margra tegunda krabbameina, þar á meðal krabbamein í ristli, brisi, lifrar og gall, brjósta- og legslímukrabbameini89. Metformin er biguaníð til inntöku sem notað er til fyrstu meðferðar við T2DM. Gögn úr faraldsfræðilegum rannsóknum og meta-greiningum hafa sýnt fram á tengsl milli notkunar metformíns og minni tíðni bris-, lifrarfrumu-, lungna-, ristil- og brjóstakrabbameins hjá sjúklingum með T2DM89. Athygli vekur að kerfisbundin úttekt sem náði til 10 rannsókna sem tóku til alls 334.307 sjúklinga með T2DM leiddi í ljós að notkun metformíns tengdist 50 prósent minni hættu á HCC90-92. Nánar tiltekið sást þessi tengsl í safngreiningu á athugunarrannsóknum (n=8) eftir að leiðrétt var fyrir hugsanlegum truflandi þáttum, svo sem notkun annarra sykursýkislyfja; Hins vegar eru sönnunargögnin enn ekki nægjanlega sterk til að mæla með lyfjavarnir með notkun metformíns hjá sjúklingum sem eru í mikilli hættu á HCC90-92. Þess vegna er þörf á frekari framsýnum rannsóknum eða athugunarrannsóknum sem meta getu metformíns til að draga úr hættu á HCC.

Niðurstöður fjölsetra, tvíblindrar, III. stigs samanburðarrannsóknar með lyfleysu sem tók þátt í 151 sjúklingi án sykursýki sem höfðu áður fengið stakt eða fleiri kirtilæxli eða sepa skorið úr með speglun styðja hugsanlegt hlutverk metformíns í forvörnum gegn CRC93. Í þessum hópi leiddi meðferð með lágskammta metformíni (250 mg á dag) til marktækt lægri tíðni metachronous sepa (RR 0.67, 95 prósent CI 0.47 –0.97) eða kirtilæxli (RR 0.60, 95 prósent CI 0,40–0,92)93.

Vegna lágs kostnaðar og gott öryggisprófs (alvarlegasti fylgikvillinn er mjólkursýrublóðsýring, með tíðni um 3–10 tilvik á 100,000 mannár)94, hefur metformín verið mikið rannsakað sem hugsanlegt meðferðar- og efnavarnarefni í mismunandi krabbameinsstillingum95 (Mynd 1). Verið er að meta krabbameinsvirkni metformíns í fjölmörgum yfirstandandi II. og III. stigs rannsóknum (viðbótartafla 1).

Til dæmis er verið að rannsaka samsetta notkun metformíns og lágskammta aspiríns til forvarnar á háskólastigi (til að forðast endurkomu sjúkdóms) eftir brottnám á stigi I–III CRC (NCT03047837) 96. Uppörvandi, í opinni, II. stigs rannsókn þar sem sjúklingar voru með langt stigi EGFR-stökkbreytt lungnakrabbameins sem ekki var af smáfrumugerð97, bætti metformín við EGFR týrósínkínasahemla meðferð marktækt lengingu PFS (miðgildi 13,1 mánuður samanborið við 9,9 mánuði með EGFR týrósínkínasahemlum eingöngu; P {{14} }.03) og stýrikerfi (miðgildi 31,7 mánuðir á móti 17,5 mánuðum, í sömu röð; P=0.02).

Markviss bólgueyðandi lyf

IL-1 andstæðingar.

Í tvíblindri, III. stigs CANTOS rannsókninni með lyfleysu, sem hafði það að meginmarkmiði að kanna virkni and-IL-1 mótefnisins canakinumab til að koma í veg fyrir endurtekið hjarta- og æðasjúkdóm, reyndist þessi bólgueyðandi meðferð hafa óvænta virkni. við að koma í veg fyrir lungnakrabbamein98. CANTOS rannsóknin náði til 10.061 sjúklings sem var með æðakölkun, áður hjartadrep og há sermisþéttni C-viðbragðspróteins (CRP; meira en eða jafnt og 2 mg/l) en voru lausir við áður greint krabbamein. Athygli vekur að canakinumab meðferð leiddi til skammtaháðrar lækkunar á CRP og IL-6 gildum í blóðrásinni. Í 3,7 ár að meðaltali eftirfylgni var canakinumab (300 mg undir húð á 3ja mánaða fresti) tengt 67 prósenta lækkun á tíðni lungnakrabbameins (P < 0,0001), en 39 prósent minnkun sást einnig við 150 mg skömmtun (P =0.034), sem og með 77 prósenta lækkun á lungnakrabbameinsdauða (P=0.0002), samanborið við lyfleysu. Hins vegar komu banvænar sýkingar eða blóðsýking oftar fram með canakinumab en með lyfleysu, sem gefur tilefni til varúðar. Frekari rannsóknir sem sérstaklega eru hannaðar til að meta virkni canakinumabs við krabbameinsvörn og meðferð eru í gangi (viðbótartafla 1).

Fyrsta í flokki and-IL-1 einstofna mótefnið MABp1 var þróað til að miða á altæka bólgu í krabbameini. Gögn úr fasa I–III rannsóknum sýna að MABp1 þolist vel, án skammtatakmarkandi eiturverkana og getur leitt til stöðugleika á sjúkdómi og einkennum (magur líkamsþyngd og/eða sársauki, þreyta eða lystarleysi) hjá sjúklingum með ýmsa meðferð. -eldföst föstu æxli á langt stigi 99.100. Rannsakendur III. stigs rannsóknarinnar á þessu lyfi 99.100, sem tóku sérstaklega til sjúklinga með CRC sem ekki þola oxaliplatin og irinotecan, komust að þeirri niðurstöðu að MABp1 væri nýr staðall í meðhöndlun CRC á langt stigi.

Blokkun á TNF brautinni.

Einstofna mótefnamiðlar sem miða að TNF (infliximab) eða viðtaka þess (etanercept) hafa einnig verið prófuð með tilliti til þols og líffræðilegrar virkni hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein; meðferðaráhrifin sem sáust voru hófleg, þó að hindrun TNF-boða gæti stuðlað að stöðugleika sjúkdómsins101-105. ICIs eru almennt tengd ónæmistengdum aukaverkunum (irAEs) eins og miðlungs til alvarlegri ristilbólgu106. Mælt hefur verið með Infliximab til að meðhöndla irAE sem eru ónæm fyrir sykurstera107. Ennfremur er meðferð á sortuæxlum á forstigi með annaðhvort infliximabi eða certolizumabi (annað einstofna mótefna- byggt and-TNF lyf), hvort um sig gefið samhliða and-CTLA4 mótefninu ipilimumab og and-PD-1 mótefninu nivolumab, er nú er verið að meta í Ib-fasa rannsókn (NCT03293784). Athyglisvert er að and-TNF meðferð gæti ekki verið framkvæmanleg hjá sjúklingum með lifrarbólgu í ljósi þess ómissandi hlutverks sem TNF-TNFR1 merkjaboð eru í endurnýjun lifrar108.

Andstæðingur-IL-6 miðlar.

IL-6 er eitt mikilvægasta frumuefnið sem brúar krabbameinshvetjandi bólgu og ónæmisbælingu109. Anti-IL-6 lyf, sem eru reglulega notuð við meðferð sjálfsofnæmissjúkdóma, hafa verið prófuð í krabbameinslyfjum. Í nokkrum áföngum, I–II klínískum rannsóknum, hefur hins vegar klínísk svörun við and-IL-6R mótefninu tocilizumab eða and-IL-6 mótefnin canakinumab og siltuximab verið léleg hjá sjúklingum með blöðruhálskirtli, lungna- eða brjóstakrabbamein, mergæxli eða krabbameinstengd krabbamein (skoðað áður 109.110). Þannig gæti einlyfjameðferð með lyfjum sem miða á IL-6 haft takmarkaða virkni gegn föstum æxlum hjá sjúklingum sem ekki eru lagskiptir, þó að and-IL-6 meðferð sé áhrifarík til að snúa við irAEs af völdum ónæmismeðferðar111. Sérstaklega hefur tocilizumab verið samþykkt til að meðhöndla cýtókínlosunarheilkenni (CRS) sem tengist T-frumumeðferð með chimeric antigen receptor (CAR)112.

Hindrun á TGF merkjasendingum.

Meðferð sem miðar að umbreytandi vaxtarþáttum (TGF) hefur einnig verið til skoðunar til að meðhöndla krabbamein. Sýnt hefur verið fram á að Galunisertib, sem er lítill sameinda hemill á TGF R1 kínasa, er öruggur hjá sjúklingum með ýmis krabbamein113. Þegar alisertib var gefið ásamt gemcitabini sjúklingum með óskurðanlegt kirtilkrabbamein í brisi (PDAC) eða með sorafenibi sjúklingum með háþróaða lungnabólgu, hafði alisertib hóflega meðferðarvirkni114.115. Á meðan beðið er niðurstöðu rannsókna með alisertib, hafa öflugri og sértækari smásameindahemlar TGF R1 verið þróaðir og verið er að prófa þær ásamt krabbameinslyfjameðferð eða ónæmismeðferðaraðferðum sem eru að koma upp (viðbótartafla 1). Að auki eru ísóformssértæk and-TGF , pan-TGF eða tvívirk and-PD-L1-TGF R2 mótefni öll í prófun í I. stigs rannsóknum á mismunandi krabbameinsábendingum116.

Miða á cýtókín sem miðla TAM og MDSC.

Mótefni eða önnur mótlyf sem miða á nýlenduörvandi þátt 1 viðtakann (CSF1R), CC-kemókínviðtakann 2 (CCR2) eða CCR5, sem geta tæmt æxlistengda átfrumna (TAM) eða á annan hátt eytt ónæmisbælandi bólguvirkni þeirra, eru örugg og þolanleg. í I. stigs tilraunum117-120. Þrátt fyrir að and-CSF1R mótefni hafi ekki öfluga krabbameinsvirkni, hvorki ein sér né í samsettri meðferð með krabbameinslyfjameðferð117,118, leiddu CCR2 (REF.119) og CCR5 (REF.120) mótefni til hlutlægra klínískra svara hjá sjúklingum með langt stigi PDAC eða CRC, í sömu röð. Vegna ónæmisbætandi möguleika þeirra er einnig verið að kanna þessi TAM-miðuðu efni með tilliti til hugsanlegrar samvirkni við ICIs121.

Verið er að prófa CXC-chemokine viðtakann 1 (CXCR1) og CXCR2 mótlyfið SX-682, sem var hannaður til að trufla flutning á mergfrumubælingafrumum (MDSCs) til æxla, ásamt pembrolizumab (and-PD) -1 mótefni) í I/II stigs rannsókn sem tók þátt í sjúklingum með sortuæxli með meinvörpum (NCT03161431). Að auki benda gögn úr COMBAT rannsókninni (NCT02826486) til þess að CXCR4 mótlyfið BL-8040 tæmi MDSCs og eykur æxlisíferð CD8 plús T frumna, með vísbendingum sem benda einnig til þess að þetta lyf gæti unnið með pembrolizumab til að bæta æxlisónæmissvörun og krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með PDAC122.

Náttúruleg bólgueyðandi bætiefni

Til viðbótar við lyfin sem fjallað er um hér að ofan, gætu sum náttúruleg efnasambönd einnig hjálpað til við að stjórna bólgu og krabbameini. Sem andoxunarefni og bólgueyðandi fæðubótarefni hefur C-vítamín verið mikið kannað með tilliti til hugsanlegra krabbameinsáhrifa. Samt sem áður benda samtímagögn til þess að lyfjafræðilegt C-vítamín geti aðeins aukið frumueiturhrif og meðferðarnæmni krabbameinsfrumna þegar það er gefið í bláæð í stórum skömmtum og að það hafi krabbameinsáhrif fyrst og fremst með virkni foroxunarefna frekar en andoxunar123.

D-vítamín getur stjórnað ónæmiskerfinu hýsilsins til að efla ónæmissvörun sem og til að draga úr skaðlegum bólguviðbrögðum124. Niðurstöður nokkurra væntanlegra athugunarrannsókna benda til þess að blóðvökvaþéttni helsta blóðrásarformsins D-vítamíns, 25-hýdroxývítamín D, sé öfugt tengt hættunni á CRC og krabbameini í blöðruhálskirtli125-127. Magn D-vítamíns fyrir meðferð hefur einnig verið tengt PFS og OS hjá sjúklingum með langt gengið CRC eða Hodgkin eitilæxli sem fengu fyrstu krabbameinslyfjameðferð128.129. Hins vegar er fyrirbyggjandi ávinningur af D-vítamínuppbót enn vafasamur.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 ár, í sömu röð), tengdist D-vítamínuppbót (2,000 ae á dag) að meðaltali 5,3 ár ekki minni tíðni ífarandi krabbameins samanborið við lyfleysu131.

Niðurstöður safngreiningar á 52 RCT sem tóku þátt í 75.454 þátttakendum benda til þess að D-vítamínuppbót gæti dregið úr hættu á krabbameinstengdum dauða um 16 prósent 132. Engu að síður, í tvíblindri, II. stigs SUNSHINE rannsókninni sem tók þátt í sjúklingum á langt stigi. CRC, viðbót á stórum skömmtum (8,000 ae á dag í 14 daga, fylgt eftir með 4,000 ae á dag) á móti venjulegum skömmtum (400 ae á dag) D-vítamíni að venjulegu krabbameinslyfjameðferð leiddi ekki til tölfræðilega marktæks mun á PFS (þó að tölfræðilega marktækur munur á PFS hafi komið fram í fjölþáttagreiningunni)133. Sömuleiðis leiddi D-vítamínuppbót eftir aðgerð ekki til bættrar 5-árs lifun án bakslags eða sjúkdómskerfis í samanburði við lyfleysu134 í slembiraðaðri AMATERASU rannsókninni á sjúklingum með krabbamein í meltingarvegi. Í samræmi við bólgueyðandi eiginleika D-vítamíns hefur inntaka þessa vítamíns verið í tengslum við minni hættu á ICI-tengdri ristilbólgu135.

Gjöf langkeðju omega-3 fitusýra, bólgueyðandi fæðubótarefnis sem oft er prófað samhliða D-vítamíni, er ekki áhrifarík til að koma í veg fyrir krabbamein136,137. Hins vegar hefur ómega-3 viðbót verið tengd minni hættu á kirtilæxlum í ristli hjá einstaklingum með lágt plasmagildi slíkra fitusýra í upphafi og í Afríku-Ameríku (OR 0.59, 95 prósent) CI 0.35– 1.00)137. Að sama skapi náði seAFood sepavarnarrannsóknin ekki aðalendapunkti sínum (bætt greiningartíðni kirtilæxla) en hún benti til þess að ómega-3 fjölómettaða fitusýran eicosapentaenoic sýra hafi efnaforvarnir til að draga úr endurteknum kirtilæxlum138. Athygli vekur að misvísandi niðurstöður hafa fengist í rannsóknum sem rannsaka önnur fæðubótarefni, þar á meðal -karótín, -tókóferól (E-vítamín), selen, B12-vítamín og fólínsýra, en sum þeirra tengdust jafnvel aukinni krabbameinshættu eða minnkaðri krabbameinslyfjasvörun38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 ár lækkuðu ekki tíðni magakrabbameins en dró verulega úr dánartíðni af völdum þessa sjúkdóms (HR 0.66, 95 prósent CI 0.43–1.00)38.

Sem náttúrulegur alkalóíð úr plöntum með andoxunar- og örverueyðandi eiginleika gæti berberín haft margvíslegan lækningalegan ávinning fyrir sjúklinga með meltingarfæri eða efnaskiptasjúkdóma. Í tvíblindri, lyfleysu-stýrðri RCT, minnkaði berberín við 0,3 g tvisvar á sólarhring marktækt endurkomutíðni kirtilæxla í ristli og fjölfætluskemmda eftir margbrotanám (RR 0.77, 95 prósent CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Með hliðsjón af frekar stuttum eftirfylgnitíma þessarar rannsóknar (2 ár), á eftir að ákvarða getu Berberine til að koma í veg fyrir að langt gengnir ristilkirtilæxli eða CRC komi fram.

For more information:1950477648nn@gmail.com