Talandi um nýjar hugmyndir um rannsóknir og þróun taugavarnarmeðferðar

Árleg ráðstefna Chinese Stroke Society og Tiantan International Cerebrovascular Disease Conference (CSA&TISC) er alþjóðlega áhrifamikil alþjóðleg heilaæðasjúkdómaráðstefna. Frá 9. júlí til 11. júlí 2021, 7. CSA&TISC tekur upp offline plús á netinu. Fundarformið var glæsilega haldið. Sérfræðingar og fræðimenn á sviði taugalækninga heima og erlendis komu saman á þessari ráðstefnu og sköpuðu okkur afar sjaldgæfa fræðilega veislu.

Smelltu til að cistanche tubulosa hylki fyrir taugavörn

Helstu meðferðaraðferðir við bráðu blóðþurrðarslagi eru notkun segagreiningar og annarra aðferða til að stuðla að endurnýjun heilaæða og taugavarnarmeðferð. Í samanburði við strangan tímaglugga og frábendingar um endurnýtingu, hefur snemmbúin notkun taugavarnarefna við bráða blóðþurrðarblæðingu víðtækara rými.

Í sérstökum fundi um taugavernd á þessari ráðstefnu tóku sérfræðingar saman rannsóknar- og þróunarferli taugavarnarmeðferðar og innblástur fyrir framtíðarrannsóknir. Þessi fundur var gestgjafi af prófessor Wang Wenzhi frá Beijing Tiantan sjúkrahúsinu sem tengist Capital Medical University og prófessor Yang Yi frá fyrsta sjúkrahúsinu í Jilin háskólanum. Hýst var prófessor Wang Yongjun frá Beijing Tiantan sjúkrahúsinu sem tengist Capital Medical University, prófessor Fan Dongsheng frá Peking. Þriðja háskólasjúkrahúsið og prófessor Guan Yangtai frá Renji sjúkrahúsinu sem tengist Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, héldu þeir ræður um taugavarnarmeðferð sem tengist heilablóðþurrð.

Part1 Könnun á taugaverndarmeðferð byggt á STAIR meginreglunni

Rannsóknir og þróun taugavarnarefna hefur alltaf verið erfitt vandamál í heiminum. Í fortíðinni stóð klínísk þróun taugavarnarlyfja frammi fyrir vandanum frá grunnrannsóknum til klínískrar umbreytingar. Sýnt hefur verið fram á að flest taugavarnarefni hafi taugaverndandi áhrif í dýratilraunum, en þau hafa náð litlum árangri í klínískum rannsóknum. ör. Með því að miða að erfiðleikunum við þróun taugavarnarefna, kynnti prófessor Wang Yongjun aðallega grunnstefnu meðferðar á heilablóðþurrð, erfiðleikana við þróun taugavarnarefna og uppljómun STAIR stefnunnar fyrir þróun taugavarnarefna.

Prófessor Wang Yongjun sagði að lykillinn að meðhöndlun blóðþurrðar heilablóðfalls væri endurheimt blóðþurrðarpenumbra og helstu meðferðaraðferðirnar eru endurflæði (segaskil, segamyndun) og taugavörn [1]. Á undanförnum árum hafa orðið miklar framfarir í meðhöndlun segaleysis og segabrota, en rannsóknaframfarir taugavarnarmeðferðar eru hægar.

Með það að markmiði að taugavarnarmeðferðaraðferðir fyrir heilablóðþurrð hafi ekki slegið í gegn, stofnuðu Dr. Marc Fisher og fleiri Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) í Bandaríkjunum til að halda reglulega umræður um klínískar rannsóknir á bráðu blóðþurrðarslagi. STAIR stefnan leggur til þrjár byltingartilgátur fyrir rannsóknir á taugavernd [2]:

1. Endurskoða skal forklínískar rannsóknir á taugavarnarefnum í forklínískar rannsóknir og setja I, II og III stig.

2. Taugavarnarmeðferð þarf að sameina með endurflæðismeðferð til að tryggja að lyfið komist vel inn á blóðþurrðarstaðinn og gegni hlutverki.

3. Taugavarnarefnið er helst lyf með lækningaáhrif margra marka.

Byggt á innblástur samsetningar taugaverndar og endurflæðis í STAIR stefnunni, náði ESCAPE-NA1 rannsóknin[3] til 1105 sjúklinga með heilablóðþurrð sem var slembiraðað til að fá einn skammt af Nerinetid í bláæð (NA-1) eða lyfleysa meðan á æðameðferð stendur. Því miður sýndu greiningarniðurstöður fyrir alla rannsóknarþýði að enginn marktækur tölfræðilegur munur var á milli tilraunahópsins og samanburðarhópsins í aðal- og aukaendapunktum.

Hins vegar, í undirhópagreiningu sinni, náði hlutfall sjúklinga í NA-1 hópnum sem fengu ekki alteplase (rt-PA) góðar virknihorfur 59,3 prósent, sem var marktækt hærra en í samanburðarhópnum ( 49,8 prósent). Þetta bendir til þess að notkun NA-1 meðan á beinni seganámstöku stendur gæti leitt til betri batahorfa fyrir sjúklinga. Eins og er, stendur yfir klínísk rannsókn á einfaldri seganám ásamt NA-1 (REPERFUSE-NA1) og það er líka ein af lykilrannsóknunum sem vert er að hlakka til í framtíðinni.

Einnig, byggt á uppljómun STAIR stefnunnar, hafa byltingar orðið í þróun taugavarnarlyfja með mörgum markhópum. Þann 16. febrúar 2021 birti STROKE, opinbert tímarit American Heart/Stroke Association (AHA/ASA), niðurstöður III. stigs klínískrar TASTE rannsókn á edaravone dex borneol [4]. Rannsóknin sýndi að samanborið við edaravon jók edaravon dex borneol marktækt hlutfall sjúklinga með bráða blóðþurrðaráfall með líkindahlutfalli (OR) upp á 1,42 á 90. degi starfræns sjálfstæðis. Læknandi áhrif edaravons og dex borneols voru betri en edaravons í öllum undirhópum. Öryggisniðurstöður innan 90 daga frá eftirfylgni voru ekki marktækt frábrugðnar niðurstöðum Edaravone hópsins.

Það má sjá að hægt er að leiðbeina rannsóknum og þróun taugavarnarefna betur út frá STAIR meginreglunni og edaravone dex borneol fylgdi STAIR meginreglunni nákvæmlega frá upphafi hönnunar og náði fullnægjandi meðferðaráhrifum í TASTE rannsókninni.

Prófessor Wang Yongjun sagði að lokum að í fortíðinni hafi neikvæðar niðurstöður margra taugavarnarlyfja á klínísku stigi leitt mikið áfall fyrir rannsóknir og þróun taugavarnarlyfja. Undir leiðsögn STAIR stefnunnar eru forklínískar rannsóknir staðlaðari, jákvæðar niðurstöður TASTE rannsóknarinnar og jákvæðar niðurstöður ESCAPE-NA1 rannsóknarinnar í undirhópnum sem ekki notar rt-PA hafa sprautað skammti í þróun alþjóðlegra taugavarnarlyf Örvandi lyf, láttu fólk sjá vonina um að endurræsa hurðina taugavarnar!

Part2 Free Radical Scavenger - Leggur hornstein taugaverndarmeðferðar

Það eru til margs konar taugavarnarefni, svo sem kalsíumjónagangablokkar, glútamatviðtakablokkar, -amínósmjörsýru (GABA) viðtakaörvar, sindurefnahreinsiefni, frumuhimnustöðvunarefni, hvatberavarnarefni o.s.frv. Meðal þeirra hafa sindurefnahreinsar langa sögu og hafa verið notuð klínískt með góðum árangri í mörg ár, og eru mest dæmigerð fyrir taugavarnarefni. Prófessor Fan Dongsheng kynnti aðallega uppruna sindurefna, mikilvægi sindurefnahreinsa á læknissviði og rannsóknir og þróun sindurefnahreinsa á sviði heilablóðþurrðar.

Strax árið 1900 fangaði bandaríski rússneski vísindamaðurinn Gomberg trityl sindurefna í fyrsta skipti og hugmyndin um sindurefna varð til [5]. Rannsóknir sem birtar voru í Science árið 2005 sýndu að erfðabreyttar mýs lifðu 19 prósent lengur en villtar mýs. Þessi rannsókn hefur styrkt hina umdeildu kenningu um öldrun og stutt þá skoðun að "sineindir séu ein af orsökum öldrunar", en frekari rannsókna er enn þörf til að skýra nákvæmlega hvernig þessi lífslenging er [6].

Prófessor Fan Dongsheng lagði áherslu á að breytingar á sindurefnum eftir blóðþurrð/endurflæði geta leitt til bjúgs í heilavef, taugafrumum, stækkun hjartadreps o.s.frv., sem eru nátengdar horfum á heilablóðþurrð. Þess vegna hafa rannsóknir á sindurefnahreinsendum á sviði heilablóðfalls mikla möguleika.

NXY-059 er sindurefnahreinsiefni með tiltölulega meðferðarmöguleika. Niðurstöður III. stigs klínískra fasa I (SAINT-I) hafa náð ótrúlegum árangri og árangurinn er hvetjandi. Hins vegar, í SAINT-II rannsókninni, er aðalendapunktur verkunar frábrugðinn því sem er í. Enginn munur á lyfleysu [7].

III. stigs klínísk rannsókn (MCI-186) í Japan sýndi fram á virkni Edaravone við heilablóðþurrð [8]. Alls voru 252 sjúklingar með í rannsókninni og mRS var notað til að meta 3 mánuðum eftir upphaf sjúkdómsins. Niðurstöðurnar sýndu að Edaravone hópurinn hafði verulegan bata samanborið við lyfleysuhópinn (p=0.0382).

Í kjölfarið sannreyndi raunheimsrannsókn með stóru sýni (RWS) sem gerð var í Japan einnig virkni edaravons. Rannsóknin náði til 61.048 sjúklinga með bráðu blóðþurrðarslagi, 18 ára og eldri. Breyting frá grunnlínu (við innlögn) á stigum National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS). Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu meiri taugafræðilegan bata hjá sjúklingum sem fengu edaravon (samanborið við ekkert edaravon) fyrir hvaða undirtegund blóðþurrðarslags sem er [9].

Of mikil hvarfgjörn súrefnistegund sem framleidd er af oxunarálagi getur hindrað fibrinolytic áhrif rt-PA og edaravon hefur þau áhrif að hreinsa sindurefna, sem getur létt á þessum hamlandi áhrifum og aukið segaleysandi áhrif rt-PA. Í fjölsetra klínískri rannsókn á Edaravone ásamt rt-PA við meðferð á bráðu blóðþurrðarslagi, var einnig sannað að Edaravone getur aukið segaleysandi áhrif rt-PA [10]. Að auki hafa sumar rannsóknir sýnt að edaravon getur verndað grunnhimnuna og dregið úr hættu á blæðingarbreytingum [11].

Prófessor Fan Dongsheng sagði að lokum að í öllu blóðþurrðarfalli við heilablóðþurrð er frumudauði af völdum sindurefna aðeins mikilvægur hlekkur. Edaravone Dexborneol, þróað í samræmi við fjölmarka stefnuna í STAIR meginreglunni, hefur tvöfalda virkni til að hreinsa sindurefna og bólgueyðandi. Í TASTE rannsókninni [4] sýndu edaravon og dexaborneol betri meðferðaráhrif á bráða blóðþurrðarslag, sem er frekari sublimation sem byggist á virkni edaravons, og einnig er búist við að það hafi áhrif á að hreinsa sindurefna. , Taugavernd, áhrifaríkari lyf birtast.

Part3 Bólgusvörun eftir heilablóðfall og markviss inngrip

Snemma eftir heilablóðfall er blóð-heilaþröskuldurinn skemmdur og útlægir daufkyrningar og eitilfrumur flytjast yfir á skemmda heilasvæðið og gefa frá sér bólgueyðandi frumudrep og hvarfgjarnar súrefnistegundir, sem auka heilaskemmdir og skemmdir á blóð-heilaþröskuldi [12]. Þess vegna er snemma bólgueyðandi meðferð einnig ein af áherslum taugaverndar. Prófessor Guan Yangtai ræddi á þessum fundi um bólgusvörun eftir heilablóðfall, markvissa íhlutun bólgueyðandi lyfja, stofnfrumumeðferð og bólgustjórnun á þessum fundi, með það að markmiði að fá okkur til að veita bólgusvörun eftir heilablóðfall meiri athygli og veita meiri athygli. að eftir heilablóðfall Bólgueyðandi merking.

Prófessor Guan Yangtai sagði að til að meðhöndla blóðþurrðarblæðingu væri endurnýjun æða enn ákjósanlegur meðferðarmöguleiki, en þeir sjúklingar sem geta hagnast eru takmarkaðir vegna strangs tímaglugga. Jafnvel eftir að sjúklingar gangast undir enduræðavæðingu verður mismikið af blóðþurrð-endurflæðisskaða. Í blóðþurrðar-endurflæðisskaða gegnir bólga mjög mikilvægu hlutverki. Bólga hefur komið fram í bráða fasanum og getur fylgt öllu ferli blóðþurrðar-endurflæðisskaða.

Viðurkenning á bólgusvörun eftir heilablóðfall hefur hvatt til fjölda forklínískra og klínískra rannsókna. 4-integrin er lykilsameind í bólguferlinu og Natalizumab er einstofna CD49 mótefni sem miðar að 4-integrini. Í forklínískum rannsóknum minnkaði meðferð með natalizumab rúmmáli hjartadreps og innrás hvítkorna í heila eftir heilablóðfall [13]. Því miður sýndi hvorugt natalizumab marktæka verkun í klínísku rannsóknunum tveimur, ACTION I og ACTION II, sem könnuðu áhrif natalizumab á meðferð bráða blóðþurrðarslaga.

Fingolimod er lyf notað til að meðhöndla MS. Forklínískar rannsóknir hafa sýnt að fingolimod getur dregið úr rúmmáli infarcts í músalíkani af skammvinnri blóðþurrð-endurflæði [16]. Í rannsókn á fingolimodi ásamt segagreiningu í bláæð þoldist samsetning fingolimods og rt-PA vel og jók virkni rt-PA. Hins vegar, vegna lítillar úrtaksstærðar, er frekari klínísk sannprófun nauðsynleg [17].

Dextamphol hefur viðurkennd bólgueyðandi áhrif. Dýrarannsóknir hafa sýnt að Dxamphol getur marktækt hamlað tjáningu bólgueyðandi miðla TNF-, iNOS, IL-1 og COX-2 af völdum blóðþurrðar-endurflæðisskaða og hamlað bólgu [18].

Edaravone dexborneol inniheldur tvö virk innihaldsefni, edaravone og dexborneol. Í TASTE rannsókninni [4] sýndu mITT greiningarniðurstöður að mRS stig edaravone dex borneol hópsins var 0- Hlutfall einstaklinga með einkunnina 1 var marktækt hærra en hjá Edaravone hópnum, og bæði frum- og aukaendapunktar verkunar náðu betri verkun.

Auk þess hefur stofnfrumumeðferð einnig náð góðri þróun undanfarin ár. Stjórnun á bólgusvörun er lykilaðferð stofnfrumumeðferðar við heilablóðfalli. Mesenchymal stofnfrumur (MSCs) geta stjórnað ónæmissvörun með því að seyta ýmsum bólguþáttum og eru nú taldar vera öflugasta gerð stofnfrumna til að stjórna ónæmissvörun [19]. Taugastofnfrumur (NSc) geta hamlað bólgu með paracrine áhrifum og einnig haft ákveðin bólgueyðandi áhrif, en áhrifin eru ekki eins góð og MSCs [20].

Að lokum tók prófessor Guan Yangtai saman innihald ræðunnar:

1. Bólga er eitt af hugsanlegum meðferðarmarkmiðum fyrir heilablóðþurrð;

2. Sýnt hefur verið fram á að edaravon og dex borneol bætir taugavirkni hjá sjúklingum með bráða blóðþurrðarslag;

3. Stjórnun á bólgusvörun er einn af lykilaðferðum stofnfrumumeðferðar við heilablóðfalli;

4. Bólgueyðandi meðferð við heilablóðfalli þarf enn fleiri gagnreyndar sannanir.

Tekið saman

Rannsóknir og þróun taugavarnarefna hefur alltaf verið erfitt vandamál í heiminum. Það er ánægjulegt að undir leiðsögn STAIR meginreglunnar hefur fólk séð nýja von um rannsóknir og þróun taugavarnarefna. Edaravone dex borneol, hannað á grundvelli fjölmarka taugavarnarstefnu STAIR, hefur tvíþætt áhrif til að hreinsa sindurefna og bólgueyðandi áhrif, og læknandi áhrif þess eru byggð á Edaravone, sindurefnahreinsiefni sem hefur verið klínískt notað í langan tíma. bólga er einnig einn af verkunarmátunum sem þarf að leggja áherslu á í taugavarnarmeðferð á sviði heilablóðfalls. Einnig er vonast til að undir leiðsögn STAIR meginreglunnar verði þróuð skilvirkari taugavarnarefni sem gagnast mörgum sjúklingum með heilablóðþurrð.

Verkunarháttur Cistanche taugaverndaráhrifa

Cistanche er planta sem hefur jafnan verið notuð í kínverskri læknisfræði vegna ýmissa heilsubótar, þar á meðal taugavörn. Þrátt fyrir að nákvæmur verkunarháttur taugaverndaráhrifa Cistanche sé ekki að fullu skilinn, hafa nokkrar rannsóknir rannsakað hugsanlega verkunarhátt þess. Eitt fyrirhugað kerfi bendir til þess að Cistanche geti virkað sem andoxunarefni með því að auka virkni andoxunarensíma eins og superoxíð dismutasa (SOD) og katalasa (CAT) til að draga úr oxunarálagi í heilanum. Að auki getur Cistanche aukið magn innanfrumu andoxunarefna eins og glútaþíon sem getur hjálpað til við að vernda taugafrumur gegn oxunarskemmdum.

Annar leiðbeinandi aðferð er tengdur stjórnun bólgu. Langvinn bólga hefur verið tengd ýmsum taugasjúkdómum og sýnt hefur verið fram á að Cistanche hafi bólgueyðandi eiginleika í nokkrum rannsóknum. Það getur hamlað losun bólgueyðandi frumudrepna, eins og æxlisdrepsþáttar-alfa (TNF-alfa) og interleukin-1 beta (IL-1beta), sem stuðla að taugabólgu. Ennfremur hafa nýlegar rannsóknir bent á möguleika Cistanche til að stuðla að taugateygni og taugamyndun. Til dæmis hefur komið í ljós að Cistanche þykkni eykur framleiðslu taugavaxtarþáttar (NGF) og virkjar heilaafleidda taugakerfisþáttinn (BDNF), sem báðir eru nauðsynlegir fyrir taugamyndun og lifun taugafrumna.

Á heildina litið benda niðurstöður til þess að taugaverndandi áhrif Cistanche geti stafað af andoxunar-, bólgueyðandi og taugatruflunum.

Heimildir:

[1] Kínverskar leiðbeiningar um greiningu og meðferð á bráðu blóðþurrðarslagi 2018 [J]. Chinese Journal of Neurology, 2018, 51(9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun, o.fl. Chinese Journal of Stroke, 2021, 16(02): 101-118.

[3]Tariq S, o.fl. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.

[4]xu J, o.fl. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Yang Siya, o.fl. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

[6] Shu Hua. Basic Medicine and Clinic, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, o.fl. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Edaravone bráðadrep rannsóknarhópur. Heilaæðasjúkdómar 2003; 15 (3): 222-9

[9] Kobayashi S, o.fl.. Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.

[11]Yamashita T, et al frumuígræðsla. 2011: 20(1) 95-7.

[12]Shi o.fl. Lancet Neurol. 2019.

[13] Gemma Llovera, o.fl. Vísindi þýðingarlækningar, 2015.

[14] Elkins J, o.fl. Lancet Neurol. 2017.

[15]MSV Elkind o.fl. Taugalækningar ‎2020.

[16]Brait VH o.fl., Stroke, 2016.

[17]hu Z, et al. Hringrás. 2015; 132(12): 1104-1112.

[18] European Journal of Pharmacology 740 (2014) 522–531.

[19]heimurinn J stofnfrumur 2020, 12(10) 1067-1079.

[20]Heili, hegðun og ónæmi. 2018. 69 283-295.