Rannsókn á áhrifum kalsítríóls gegn öldrun á náttúrulegar drápsfrumur manna í glasi Ⅱ

3. Úrslit

Þessi rannsókn beindist að öldrunaráhrifum kalsítríóls á NK frumur. Niðurstöðurnar sýndu að Calcitriolminnkaði tjáningu öldrunartengdra lífmerkja þar á meðal CD16, TIM3, PD-1, KIR ogaukið tjáningu NKG2A NK frumna. það líkahamlað NK frumufjölgunoghandtaka þá í G1 áfanga. Kalsítríólminnkaði losun bólguþáttaeins og IL-5, IL-13, IFN- og TNF- og hafði ákveðinandoxunaráhrif, sem gæti stuðlað að þvíáhrif gegn öldrun.

Smelltu hér til að vita Cistanche andoxunaráhrif og fá sýnishorn

3.1 Kalsítríól sneri við tjáningu yfirborðsöldrunarmerkja, hægði á mögnun NK frumna og hélt NK frumum í G1 fasa.

Eldri NK frumur sýndu mikla tjáningu á öldrunartengdum lífmerkjum, eins og CD16, PD-1, TIM3 og KIR, og litla tjáningu á NKG2A. Við komumst að því að tjáningarstig öldrunartengdu lífmerkjanna NKG2A (Mynd 1a) (*P < 0.05) jókst, en tjáning CD16 (Mynd 1b), TIM3 (Mynd 1c) ), PD-1 (Mynd 1d) og KIR (Mynd 1e) (*P < 0,05) lækkuðu eftir meðferð með kalsítríóli í 72 klst. Viðsnúningsáhrifin voru jákvæð fylgni við styrk kalsítríóls (viðbótarmynd 1).

Við stækkuðum frumur úr útlægum blóðsýnum manna in vitro. Síðan einangruðum við NK frumurnar (CD{{0}}CD56 plús ) með segulkornaflokkun (mynd 1f). Flokkuðu NK frumurnar voru síðan ræktaðar með mismunandi styrk kalsítríóls eða rapamýsíns í 72 klst. Niðurstöður CCK8 litunar sýndu að vaxtarhraði kalsítríólmeðhöndlaðra NK frumna með háum styrk (10- [7] M) var hægari en neikvæða samanburðarhópsins (NC) (*P < {{17 }}.05) (Mynd 1g). Að auki stjórnaði kalsítríól NK frumuhringnum. Eftir meðferð með kalsítríóli í 48 klst. sýndu NK frumur mikla kalsítríólþéttniháða breytingu í átt að G1 fasa (*P < 0,05), en hlutfall frumna í G2 fasa (#P < 0,05) lækkaði. Hlutfall kalsítríólmeðhöndlaðra NK-frumna í S fasa sýndi enga breytingu, óháð styrk kalsítríóls (Mynd 1h, viðbótarmynd 2). Við prófuðum síðan hvort þetta kalsítríól-afleidda G1 fasastopp framkallaði NK frumu apoptosis og komumst að því að NK frumu apoptotic lífmerki, T frumu immúnóglóbúlín og immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif (TIGIT) sýndu enga marktæka breytingu (P > 0,05) , NS) (Mynd 1i). Þessar niðurstöður gáfu til kynna að viðbót kalsítríóls minnkaði vaxtarhraða NK-frumna, minnkaði fjölgun þeirra og framkallaði G1-fasastopp á NK-frumunum í stað þess að valda frumudauða.

3.2 Kalsítríól dró úr losun bólgusýtókína í NK-frumum og hamlaði frumueiturhrifum NK-frumna

Bólga er krónísk lágstigsbólga. Það flýtir fyrir öldrun NK frumna, þar sem NK frumur taka þátt í þessari langvarandi bólgu. Mynd 2a sýnir að magn IL-5, IL-13, IFN- og TNF- lækkaði marktækt í öllum hópum en í neikvæðu samanburðarhópnum (*P < 0.05). IFN- og TNF- eru vel þekkt bólgueyðandi frumuefni en sumar rannsóknir hafa einnig sýnt fram á bólgueyðandi eiginleika IL-5. Tilkynnt hefur verið um að IL-13 stuðli að mismunandi gerðum slímhúðarbólgu, svo sem ofnæmisastma, sáraristilbólgu, eósínfíkn vélindabólgu og nokkrum sjúkdómum sem tengjast bandvefsbólgu.

Hins vegar felur frumudrepandi áhrif NK frumna aðallega í sér losun bólgusýtókína og afkornun frumna. Við merktum K562 frumur með DIO og samræktuðum DIO-K562 frumurnar með kalsítríólmeðhöndluðum NK frumum í 4 klst. Hlutfall DIO plús PI plús frumna var lægra í öllum áhrifa (E)/mark (T) hlutfallshópum en í neikvæðu samanburðarhópnum (*P < 0.05) (Mynd 2b, c). Afleidd tjáning aðgreiningarþyrpings 107 (CD107) gaf til kynna minni kyrningabrot (*P < 0,05) (Mynd 2d). Þessar niðurstöður sýna hömlun kalsítríóls á NK-drepandi virkni.

3.3 Kalsítríól virkjaði tjáningu SIRT1- ∆Exon8 og öldrunartengda SIRT1/pERK feril

Til að kanna öldrunaráhrif kalsítríóls á NK frumur fundum við öldrunartengda boðleiðir með ónæmisblettingu. Western blotting greining var gerð til að meta tjáningarstig VDR, SIRT1-∆Exon8, SIRT1 og PERK í NK frumum sem fengu kalsítríól. Tölfræðileg greining sýndi að kalsítríól virkjaði VDR/SIRT1/pERK ásinn við háan styrk. Á sama tíma virkaði kalsítríól tjáningu SIRT1-∆Exon8 (*P < 0.05). (Mynd 3a).

Mynd 1. Öldrunartengd svipgerð, frumuútþensla og frumuhringsgreining NK-frumna. (ae) NK frumurnar úr mönnum sem voru meðhöndlaðar með kalsítríóli eða rapamýsíni í 72 klst. sýndu eftirfarandi frumulífmerki: náttúrulegur drápshópur 2 meðlimur A (NKG2A), aðgreiningarþyrping 16 (CD16), T frumu immúnóglóbúlín og prótein 3 sem inniheldur músín lén ( TIM3) forritaði frumudauða-1 (PD-1), og drepandi immúnóglóbúlínlíkur viðtaka (KIR), sem tengdust öldrun. 50 nM rapamýsín (RAPA) var notað sem jákvæð viðmiðun. n=3 fyrir hvern hóp. *P < 0.05 og **P < 0.01 var borið saman við neikvæða samanburðarhópinn (NC). (f) NK frumur (hægri) einangraðar úr einkjarnafrumum úr útlægum blóði manna (PBMC, til vinstri) með segulkornaflokkun. (g) Frumufjölgunargreining mæld með frumutalningarsetti 8 (CCK8). (h) Áhrif kalsítríóls eða rapamýsíns á frumuhringinn í flokkuðum nk frumum eftir meðferð í 72 klst., wp 0.0, 0.05 og fp < 0.05 gáfu til kynna marktæka munur á G1, S og G2 fasa, í sömu röð. Allir hóparnir voru bornir saman við NC, í sömu röð. n=3. ) Hlutfall T cellimmunoa globulin og immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif(M) domain (TGI)-jákvæðra NK cela eftir meðferð með kalsítríóli eða rapamýsíni í 72 klst.*p < 0,05 og **p < 0,01 var borið saman við NC. n=3.

3.4 Kalsítríól stóðst öldrun NK frumna af völdum oxunarálags in vitro

Það er almennt viðurkennt að öldrun stafar af uppsöfnun oxunarskemmda vegna fjölda sönnunargagna sem fundust í gegnum árin [31]. Við ræktuðum NK frumurnar með mismunandi styrk af H2O2 í 24 klst og komumst að því að 1{{1{{20}}}}0 μM var næst styrkur miðgildis banvæns skammts (LD50) (Mynd 3b) . Tjáning TIM3 í NK frumuþýðinu jókst með því að bæta við H2O2 en tjáningin minnkaði eftir meðferð með kalsítríóli (*P < 0,05) (Mynd 3c). Að auki voru öldrunar NK frumur litaðar bláar í nærveru -galaktósíðasa. Þessi blái litur frumanna er sérstakt einkenni öldrunarfrumna. Tölfræðileg greining sýndi að ómeðhöndlaðar NK frumur hafa minni frumu-galaktósíðasa virkni, en NK frumur sem verða fyrir H2O2 sýndu aukna galaktósíðasa virkni. Kalsítríól minnkaði - galaktósíðasa-jákvæða þýðið, sem gefur til kynna færri öldrunarfrumur (*P < 0,05) (Mynd 3d). Minnkuð hvatberahimnugeta hefur einnig sést í ýmsum öldrunarfrumum úr nokkrum spendýrategundum. Við metum hvatberahimnugetu NK frumanna í þessari rannsókn. Tölfræðilegar niðurstöður sýndu að H2 O2 dró marktækt úr frumuvirkni NK-frumna samanborið við ómeðhöndlaðar frumur, en kalsítríól jók skaðann af völdum H2 O2 (*P < 0,05) (Mynd 3e).

Mynd 2. Áhrif kalsítríóls á starfsemi NK-frumna. (a) Greining á cýtókíninu sem losað er af kalsítríólmeðhöndluðum NK frumum á 48 klst. b) Niðurstöður flúrljómunarvirkjaðrar frumuflokkunar (FACS) sýndu dauðar K562 frumur merktar með 3,3 -oktadecyl-oxacarbocyanineDlO) og própidíumjoðíði (P). K562 frumur voru ræktaðar saman með mismunandi hlutföllum kalsítríólmeðhöndlaðra Nk frumna í 4 klst. (C) FACSgreining á dauðum K562 frumum í drápsgreiningum. (d) Kyrnunaráhrif meðhöndlaðra Nk-frumna í drápsmælingum. n=3 fyrir eaciyroup. *p < 0.05 og **p < 0,01 voru borin saman við NC

3.5 Kalsítríól stóðst apoptosis NK frumna framkallað af oxunarálagi in vitro

Næst mældum við fjölda apoptotic frumna. Niðurstöður flæðifrumumælinga sýndu að meðferð með 100 μM H2O2 í 24 klst. leiddi til marktækrar frumudrepunar NK frumanna. Hins vegar minnkaði meðferð með kalsítríóli apoptotic hlutfallið (*P < 0,05) (Mynd 4a). Allar ofangreindar niðurstöður sýndu fram á viðnám kalsítríóls gegn oxunarálagi af völdum H2O2. Hins vegar fundum við apoptótísk prótein í NK frumum undir oxunarálagi. Fyrir meðferð með H2O2 var 10- [7] M kalsítríóli bætt við NK frumurnar í 24 klst. Magn apoptosis-tengdra próteina, caspase-3 p17 og caspase-3 p20, jókst verulega eftir meðferð með H2O2. Kalsítríól minnkaði H2O2-afleidd frumudauða og minnkaði tjáningu kaspasa-3, p17 og kaspasa-3 p20 (*P < 0,05) (Mynd 4b). Þessar niðurstöður bentu til þess að kalsítríól þoldi apoptosis af völdum H2O2.

Mynd 3. Theáhrif gegn öldrunaf kalsítríóli á NK frumum. (a) Tjáning D-vítamínviðtaka (VDR), sirtuin 1 (SIRT1), SIRT1- ∆Exon8 og próteinkínasa R-líkur endoplasmic reticulum kínasa (pERK) í NK frumum var greind með Western blotting greiningu eftir meðferð með kalsítríóli í 48 klst. Glýseraldehýð-3-fosfat dehýdrógenasi (GAPDH) var notað sem hleðslustýring. Súlurit sem sýnir niðurstöður vestrænnar blekkingar (n=3). *P < 0.{{10}}5 og **P < 0.01 voru borin saman við NC (n=3). (b) Skömmtunardánartíðni NK-frumna eftir meðferð með vetnisperoxíði (H2O2) í 24 klst. (c) Hlutfall TIM3 frumna sem sýna mikla tjáningu eftir meðferð með 100 μM H2O2 í 24 klst. (d) Niðurstöður öldrunartengdra -galaktósíðasa litunar og greiningar. Æðstu frumurnar voru litaðar með bláum lit og auðkenndar með rauðum örvum. Skalastöng, 50 μm. (e) NK frumur voru litaðar með Hoechst og Chloromethyl-X-Rosamine (CMXRos) til að ákvarða frumustaðsetningu og hvatberahimnugetu. Öldrunar- og apoptotic frumurnar voru Hoechst plús CMXRos- og auðkennd með hvítum örvum. Skalastöng, 50 μm. Tölfræðileg greining sýndi hlutfallslegan flúrljómunarstyrk. *P < 0,05 og **P < 0,01 voru borin saman við H2O2 hópinn á myndum C, D og E (n=3).

Mynd 4. Anti-apoptotic áhrif kalsítríóls á NK frumur. (a) And-apoptotic áhrif kalsítríóls í H2O2-völdum meiðslum. FACS greining sýndi hlutfall apoptotic NK frumna eftir meðferð með 100 μM H2O2 í 24 klst. (b) Tjáningarmagn caspasa-3 p20 og caspasa-3 p17 í NK frumum greindist með Western blotting greiningu eftir meðferð með 100 μM H2O2 í 24 klst. GAPDH var notað sem hleðslustýring. Súlurit sem sýnir niðurstöður vestrænnar blekkingar (n=3). *P < 0,05 var borið saman við H2O2 hópinn.

4. Umræður

Langtíma samspil bólgu og oxunarálags er mikilvægur þáttur í öldrun. Að auki eru bólga og oxunarálag samverkandi [32]. Umfram ROS sem myndast af oxunarálagi ræðst á líkamsfrumur. Í þessu ferli losna bólguþættir af virkjaða ónæmiskerfinu til að drepa óeðlilegar frumur, sem leiðir til frekari ROS-myndunar. Skortur á kalsítríóli getur valdið sjálfsofnæmissjúkdómum, langvinnum efnaskiptasjúkdómum og æxlum. Hins vegar er lítið vitað um öldrunaráhrif kalsítríóls á ónæmiskerfið, sérstaklega á NK frumur.

Í þessari rannsókn könnuðum við öldrunaráhrif kalsítríóls á NK frumur. Við komumst að því að kalsítríól jók tjáningu NKG2A, en minnkaði tjáningu KIR in vitro. CD56− CD16 plús undirhópur NK frumna, sem vitað er að tengist langvinnri bólgu, er marktækt aukinn hjá öldruðum [33]. Þess vegna gæti minnkun CD16 tjáningar af völdum kalsítríóls verið rekja til bólgueyðandi áhrifa þess. Tilkynnt hefur verið um að TIM-3 og PD-1 séu hamlandi og eyðingarviðtakar NK-frumna. Rannsóknin okkar sýndi að cal citriol minnkaði tjáningarmagn TIM-3 og PD-1 og kom í veg fyrir frumumyndun NK-frumna.

Að auki hamlaði kalsítríól stækkun NK-frumna og hélt NK-frumuþýðinu í G1 fasa in vitro. Hins vegar voru frumur í S-fasa ekki fyrir áhrifum. TIGIT, sem er þekktur sem eftirlitsstuðull NK frumna, hélst óbreyttur. Þessar niðurstöður gáfu til kynna að mynd 4. And-apoptotic áhrif kalsítríóls á NK frumur. (a) And-apoptotic áhrif kalsítríóls í H2O2-völdum meiðslum. FACS greining sýndi hlutfall apoptotic NK frumna eftir meðferð með 100 μM H2O2 í 24 klst. (b) Tjáningarmagn caspasa-3 p20 og caspasa-3 p17 í NK frumum greindist með Western blotting greiningu eftir meðferð með 100 μM H2O2 í 24 klst. GAPDH var notað sem hleðslustýring. Súlurit sem sýnir niðurstöður vestrænnar blekkingar (n=3). *P < 0,05 var borið saman við H2O2 hópinn. LÍFVERKIÐ 6851kalsítríól leiddi ekki til dauða NK-frumna, heldur hægði það aðeins á útþensluhraða NK-frumna.

Það er vel þekkt að bólga leiðir til ónæmisþroska [34,35]. Ennfremur komumst við að því að kalsítríól minnkaði magn IL-5, IL-13, IFN- og TNF- í NK frumum. Frumueiturhrif NK frumna eru að hluta til miðlað af losun bólguþátta [36]. Þar að auki var minnkun á dánartíðni K562 æxlisfrumna og afkornun NK frumna. Þessar niðurstöður voru í samræmi við væntingar okkar. Rapamycin er vel þekkt lyf sem dregur úr efnaskiptahraða til að koma í veg fyrir öldrun [37] sem er notað sem jákvæða stjórnin í þessari rannsókn. Það leiðir til ónæmisbælingar og eykur hugsanlega hættu á æxli og æxlisbyrði. Þessi byrði hefur verið staðfest í músalíkönum af brjóstakrabbameini [38]. Hvort kalsítríól sýnir svipuð áhrif og rapamýsín er enn óþekkt. Gera ætti fleiri dýra- og klínískar rannsóknir til að sannreyna áhrif þeirra á mannslíkamann.

Að lokum rannsökuðum við áhrif kalsítríóls á öldrun andoxunarefna. Resveratrol, vel þekkt lyf gegn öldrun, getur lækkað NF-KB leiðina með því að virkja SIRT1/PERK ásinn. Þessi niðurstýring hefur einnig reynst gagnleg í taugahrörnunarsjúkdómum og hjarta- og æðasjúkdómum [39]. SIRT1 afasetýlering tengist efnaskiptastjórnun og lífmyndun hvatbera. Í þessari tegund af stjórnun geta hækkuð SIRT1 gildi stuðlað að uppsöfnun peroxisóms útbreiðslu-virkjaðra viðtaka gamma coactivator-1 alfa (PGC-1) í kjarnanum, sem leiðir til umritunar gena sem eru nauðsynlegar fyrir starfsemi hvatbera [40]. Að auki bælir SIRT1 spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR) boðleiðarinnar, sem getur verndað taugarnar og staðist öldrun heilans í músum [41]. Í þessari rannsókn fundum við svipaða stjórnunarferil fyrir kalsítríól. Kalsítríól virkjaði SIRT1 í gegnum VDR og hækkaði SIRT1/pERK ásinn.

Að auki fundum við að kalsítríól stýrði tjáningu SIRT1-∆Exon8. Álag er þekkt sem uppstillingarþáttur SIRT1-∆Exon8. Þrátt fyrir að SIRT1-∆Exon8 sjálft sýni minni p53 afasetýlerunarvirkni, hefur það aukin afasetýleringaráhrif á p53 þegar það er tjáð ásamt SIRT1 í fullri lengd [42]. Þessi áhrif bentu til and-apoptotic virkni kalsítríóls á NK frumum. Hins vegar á enn eftir að skilja betur hlutverk SIRT1-∆Exon8 í aldurstengdum ferlum. Þar sem lækkun SIRT1 gæti stafað af oxunarskemmdum [43], komum við á bráða öldrun NK frumu líkan in vitro með H2O2. Oxunaröldrun af völdum H2O2 jók tjáningu TIM3 sem og virkni -galaktósíðasa í NK frumum. Við komumst að því að kalsítríól stóðst oxunarskemmdir og viðheldur hvatberavirkni og frumulífvænleika NK-frumna á sama tíma og kemur í veg fyrir frumudauða. Hins vegar hefur kalsítríól ekki enn verið skilgreint sem lyf gegn öldrun í klínískum læknisfræði þar sem frekari sönnunargagna er þörf varðandi öldrunaráhrif þessa lyfs in vivo. Í stuttu máli gáfum við bráðabirgðasönnunargögn til að benda á öldrunaráhrif kalsítríóls á NK frumur in vitro. Við teljum að það ætti að kanna áhrif þessa lyfs frekar í framtíðarrannsóknum á dýrum og klínískum rannsóknum.

5. Niðurstaða

Í þessari rannsókn sýndum við fram ááhrif gegn öldrunaf kalsítríóli á NK frumum. Calcitriol sneri tjáningu áöldrunarlífmerkiá NK frumum. Það hægði á NK mögnun og hélt þeim í G1 fasa. Að auki hamlaði kalsítríól losun bólgusýtókína og minnkaði niðurfellingu NK-frumna. Virkjun SIRT1-∆Exon8 og VDR/SIRT1/pERK áss með kalsítríóli gæti verið helsti verkunarháttur kalsítríóls gegn öldrun, byggt á öllu hér að ofan. Að lokum stóðst kalsítríól gegn oxandi öldrun NK frumna in vitro. Frekari rannsóknir ættu að beinast að dýra- og klínískum rannsóknum.

Hápunktar

(1) Kalsítríól minnkaði tjáningu aldurstengdra lífmerkja þar á meðal CD16, TIM3, PD-1, KIR og jók tjáningu NKG2A NK frumna. (2) Kalsítríól gat hamlað fjölgun NK-frumna og stöðvað þær í G1 fasa. (3) Kalsítríól dró úr losun helstu bólguþátta eins og IL-5, IL-13, IFN- og TNF- NK frumna.(4) Öldrunaráhrif kalsítríóls á NK frumur geta vera náð í gegnum Sirt1- pERK merkjaferilinn.

Þakkir Okkur langar til að þakka öllu starfsfólkinu í hópnum okkar fyrir stuðninginn og Shenzhen vísinda- og tækninýsköpunarnefndinni fyrir fjármögnunarstuðninginn við þessa rannsókn.

Fjármögnun Þessi vinna var styrkt fjárhagslega af Shenzhen Science and Technology Innovation Committee (JCYJ20170412155231633), Shenzhen Key Medical Discipline Construction Fund (nr. SZXK062), Chengdu Wecistanche Biotech og Sanming Project of Medicine í Shenzhen (nr. SZSM202011010); Shenzhen vísinda- og tækninýsköpunarnefnd [JCYJ20170412155231633]; Shenzhen Key Medical Discipline Construction Fund [nr. SZXK062]; Sanming Læknaverkefnið í Shenzhen [nr. SZSM202011010].

Siðasamþykki Allar verklagsreglur voru samþykktar af siðanefnd Shenzhen Luohu People's Hospital (ZLNK 12/2019, Shenzhen, Kína). Upplýst samþykki fékkst fyrir tilraunir með sýni úr mönnum.

Yfirlýsing um upplýsingagjöf Allir höfundar samþykktu framlagningu þessa handrits. Höfundarnir lýsa því yfir að þeir hafi enga þekkta samkeppnislega fjárhagslega hagsmuni eða persónuleg tengsl sem gætu hafa haft áhrif á vinnuna sem greint er frá í þessari grein.

Heimildir

[1] Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, et al. Skert ónæmiseftirlit flýtir fyrir uppsöfnun öldrunarfrumna og öldrun. Nat Commun. 2018;9 (1):5435.

[2] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, o.fl. Einkenni öldrunar. Cell. 2013;153:1194–1217.

[3] Hodgins JJ, Khan ST, Park MM, o.fl. Killers 2.0: NK frumumeðferðir í fararbroddi í krabbameinsstjórnun. J Clin Invest. 2019;129(9):3499–3510.

[4] Zhu H, Blum RH, Bjordahl R, et al. Fjölhæfar NK frumur unnar af stofnfrumum með CD16a sem ekki er hægt að klofna með mikilli sækni miðla bættri æxlisvirkni. Blóð. 2020;135(6):399–410.

[5] Mandal A, Viswanathan C. Náttúrulegar drápsfrumur: í heilsu og sjúkdómum. Hematol Oncol stofnfrumu Ther. 2015;8(2):47–55.

[6] Le Garff-Tavernier M, o.fl. NK frumur úr mönnum sýna miklar svipgerðar- og virknibreytingar á ævinni. Öldrunarfruma. 2010;9(4):527–535.

[7] Le Garff-Tavernier M, Béziat V, Decocq J, o.fl. Tjáningarmynstur NKG2A, KIR og CD57 skilgreina ferli CD56dim NK-frumuaðgreiningar ótengd NK-frumufræðslu. Blóð. 2010;116 (19):3853–3864.

[8] Manser AR, Uhrberg M. Aldurstengdar breytingar á náttúrulegum drápsfrumum: áhrif á starfsemi NK frumna og ónæmiseftirlit. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(4):417–426. [9] Bi J, Tian Z. NK Cell Exhaustion. Framan Immunol. 2017;8:760.

[10] Furman D, Campisi J, Verdin E, o.fl. Langvinn bólga í orsökum sjúkdóms yfir ævina. Nat Med. 2019;25(12):1822–1832.

[11] Liu Y, o.fl. Cýtómegalóveiru peptíðsértækt mótefni breytir náttúrulegum drápsfrumujafnvægi og er sameiginlegt í nokkrum sjálfsofnæmissjúkdómum. Cell Host Microbe. 2016;19(3):400–408.

[12] Campus X, Pera A, Solana R, o.fl. NK frumur í heilbrigðri öldrun og aldurstengdum sjúkdómum. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:195956.

[13] Liu Y, Mu R, Gao YP, o.fl. Áhrif öldrunar á nk frumufjölda og fjölgun þeirra við ex vivo ræktunarástand. Anal Cell Pathol (Amst). 2018;2018:7871814.

[14] Sintov AC, Yarmolinsky L, Dahan A, o.fl. Lyfjafræðileg áhrif D-vítamíns og hliðstæðna þess: nýleg þróun. Drug Discovery Today. 2014;19 (11):1769–1774. [15] Halicka HD, Zhao H, Li J, o.fl. Dempun á formlegum DNA skemmdum merkjum með

Biðja um meira:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plús 86 15292862950