Stöðvun nýrnaverndar hjá öldruðum eftir bráðan nýrnaskaða: Hugsaðu um dánartíðni

ÁSTANDUR

Langvinn nýrnasjúkdómur (CKD)er spáð að verða fimmta algengasta dánarorsök heimsins árið 2040. Þetta sýnir lykilatriðiafleiðing CKD, i.e. ótímabær dánartíðni. Síðannýrnavarnarlyfeins ogrenín-angíótensín kerfi(RAS) blokkar og natríum-glúkósa flutningsprótein 2 (SGLT2) hemlar draga úr gauklaofsíun, þeir geta verið stöðvaðir í kjölfar þáttar umbráðum nýrnaskaða(AKI). Þetta getur fræðilega breytt hættunni á síðari atburðum, allt frá blóðkalíumhækkun til langvinnrar nýrnasjúkdóms til hjarta- og æðasjúkdóma, en sönnunargögnin hingað til hafa verið ósamkvæm. Roemer o.fl. hafa nú tekið á göllum fyrri rannsókna. Hjá þýði aðallega aldraðra (miðgildi aldurs 78 ára) algengustu notendur RAS-blokka með ábendingu fyrir þessa meðferð og sem lifðu af í að minnsta kosti 3 mánuði eftir útskrift eftir sjúkrahúsinnlögn sem einkenndist af miðlungsmiklu til alvarlegu AKI, höfðu u.þ.b. 50% hætt RAS blokkun við 3 mánuði. Stöðvun RAS-blokkunar tengdist aukinni hættu á samsettri samsettri niðurstöðu dauðsfalla, hjartadreps og heilablóðfalls, þar af stór meirihluti (80%) tilvika dauðsföll. Aftur á móti minnkaði hættan á blóðkalíumhækkun og hættan áendurtekið AKI, CKD framfarir, eða hjartabilunarsjúkrahúsvist var óbreytt hjá sjúklingum sem hættu RAS-blokka. Þessar niðurstöður kalla á endurmat á aðferðum við að hætta RAS-blokkum til lengri tíma litið eftir AKI og benda til þess að rannsókna sé þörf varðandi svipaðar aðferðir fyrir SGLT2 hemla.

Leitarorð: bráðum nýrnaskaða, langvinnan nýrnasjúkdóm, aldraðir, blóðkalíumhækkun, dánartíðni, renín-angíótensín kerfisblokkar

HVAÐ TEKIÐ LANGAN tíma fyrir CISTANCHE AÐ VIRKA?

Langvinn nýrnasjúkdómur(CKD) er spáð að verða fimmta algengasta dánarorsök heimsins árið 2040 og önnur algengasta dánarorsök fyrir lok aldarinnar í löndum með langa lífslíkur [1, 2]. Þetta sýnir lykilafleiðingu langvinnrar nýrnasjúkdóms, þ.e. ótímabæra dánartíðni. Heilbrigðisyfirvöld meta aðallega byrði langvinnrar nýrnasjúkdóms sem þörf fyrirnýrnaskipti the rapy(KRT), en ótímabær dánartíðni er algengari niðurstaða en KRT hjá sjúklingum sem ekki eru í skilun með langvinnan nýrnasjúkdóm og er enn mjög hár hjá sjúklingum á KRT, sem leiðir til lækkunar á lífslíkum um allt að 70% (þ.e. 40 ár) fyrir yngri sjúklinga í skilun [3–5]. Meðferðaríhlutun ætti því að miða bæði að því að lækka dánartíðni og seinka eða forðast þörf á KRT. Þessi markmið eiga einnig við um aldraða, þar sem alger aukning á hættu á dauða sem tengist áætluðum gauklasíunarhraða (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 is several-fold higher in those >75 years of age than in younger individuals [6]. However, the elderly may be more prone to de-prescribing for reasons ranging from efforts to simplify therapy and decrease the pill burden to perceived safety concerns, especially after certain events such as hyperkalemia or acute kidney injury (AKI) episodes. It is thus key to understand the potential consequences of deprescribing nephroprotective drugs, such as renin-angiotensin system (RAS) blockers or sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, especially in the elderly Under some circumstances, RAS blockade may be temporarily withheld. Thus, according to the British Society for Heart Failure and the Renal Association, among patients with reduced left ventricular ejection fraction, with intercurrent illness, there is no evidence that stopping RAS blockade is beneficial, but if potassium increases above 6.0 mmol/L or creatinine increases >30%, ætti að halda RAS blokkun tímabundið [7]. Lykilorðið hér er „tímabundið“.

FIGURE 1: Incidence per 100 patient-years of individual events during follow-up in the study population. Incidence for individual events in the primary outcome was estimated from data from Janse et al. [8] on the overall incidence of the primary outcome (21.8/100 patient-years) and the event distribution within the primary outcome (4489 deaths, 591 myocardial infarctions, 553 strokes). Note the large contribution of deaths to the primary outcome. The figure is color-coded. Red represents events that were more common in patients who stopped the RAS blockade for >3 mánuðum eftir AKI en hjá sjúklingum sem héldu áfram á RAS blokkun. Svartur táknar atburði þar sem enginn marktækur munur var á milli hópanna og grænn táknar atburði sem eru sjaldgæfari meðal þeirra sem stöðva RAS-blokkunina.

Í þessu hefti CKJ, Roemer o.fl. skýrslu um tengslin við niðurstöður þess að stöðva RAS-blokka í kjölfar sjúkrahúsinnlagnar sem einkennist af þróun miðlungs til alvarlegs AKI í Stokkhólmi CREAtinine Measurements (SCREAM) gagnagrunninum [8, 9]. Þátttakendur voru algengir notendur RAS-blokka sem höfðu vísbendingu um þessa meðferð og lifðu af í að minnsta kosti 3 mánuði eftir útskrift. Rannsóknin tekur því ekki á bráðum áhrifum þess að hætta RAS-blokkum meðan á sjúkrahúsvist stendur eða skömmu síðar. Þátttakendur voru flestir aldraðir (miðgildi aldurs 78 ár) og 60% voru með grunnlínu eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Data were collected between 2007 and 2018, i.e. before the era of widespread use of SGLT2 inhibitors. Roughly 50% of patients had stopped RAS blockade at 3 months. Thus the study does not address the impact of short-term discontinuation of RAS blockers during hospitalization, but a more prolonged discontinuation, persisting 3 months after the event. Stopping RAS blockade was associated with an increased risk of the primary composite outcome of death, myocardial infarction, and stroke, a similar risk of recurrent AKI, hospitalization for heart failure or CKD progression, and a lower risk of hyperkalaemia ≥5.5 mmol/L. The risk for the primary outcome may be even higher for patients who had not reinitiated the RAS blockade 6 months after the AKI episode. The incidence of the primary outcome as well as of heart failure hospitalization increased steeply for the first few months of follow-up. However, the risk curves for the primary endpoint are separated over the first year and then run parallel to each other. This may suggest that the RAS blockade should be reinitiated as soon as possible after the AKI episode if not already initiated by 3 months, as the difference in events between RAS blockers or no RAS blockers becomes apparent during the first few months after hospitalization. The incidence rate of the primary study outcome was 20/100 person-years among patients who continued the RAS blockade and 25/100 person-years among those who stopped the RAS blockade. However, 80% of the events in the primary composite outcome were death (Figure 1).

Eins og höfundar fjalla um, hafa fyrri rannsóknir með mismunandi hönnun og þýðiseiginleika greint frá misvísandi niðurstöðum um hættu á hjartabilun á sjúkrahúsi, endurtekinni AKI og versnun langvinnan nýrnasjúkdóms [10-14]. Hins vegar eru þeir allir sammála um aukna hættu á dauða hjá sjúklingi þar sem RAS blokkun er stöðvuð, eina undantekningin er sænski armur einnar af rannsóknunum sem samsvarar fyrri (2006–2011) Stokkhólmshópi [11] og þannig að þetta þýði er betur táknað með þýðinu sem Roemer o.fl. Þannig er aukin hætta á dauða samfelld tengsl þess að stöðva RAS blokkun og lækka AKI hjá mismunandi þýðum og fyrir mismunandi rannsóknarhönnun. Þessar niðurstöður eru einnig í samræmi við þær sem komu fram eftir að RAS blokkun var hætt vegna blóðkalíumhækkunar [15]. Albúmínmía verðskuldar sérstaka athugasemd, þar sem það vekur spurningar um hvernig á að ljúka áhættumati á hjarta- og æðasjúkdómum hjá þessum hópi. Í fyrri skýrslu frá SCREAM gagnagrunninum kemur í ljós að langvinn nýrnasjúkdómur er vangreindur í Svíþjóð, þar sem aðeins 20% sjúklinga sem uppfylltu bæði lága eGFR (<60 mL/min/1.73 m2) and the temporal criterion (>3 months) for CKD had a diagnosis of CKD in their electronic health records [16, 17]. This under diagnosis had potential consequences for health, as CKD patients lacking a CKD diagnosis were more frequently prescribed nephrotoxic medications [16]. In the current report, ∼25% of participants had a RAS blockade indication for albuminuria. However, urinary albumin: creatinine ratio values were missing in 74%, suggesting further underdiagnosis of CKD; if albuminuria is assessed, CKD cannot be diagnosed based on albuminuria criteria. This is striking for a high cardiovascular-risk population based on age and the prevalence of hypertension (91%), diabetes (54%), and cardiovascular disease (>54%). Búast má við miklum breytingum á umönnun sjúklinga á Stokkhólmssvæðinu á næstu árum, þar sem þörf er á bæði albúmínmigu og eGFR til að rétta áhættumat á hjarta- og æðasjúkdómum í samræmi við 2021 European Society of Cardiology leiðbeiningar um forvarnir gegn hjarta- og æðasjúkdómum í klínískri starfsemi [18]. Áhugavert verður að fylgjast með upptöku leiðbeininganna og áhrifum hennar á aðgengi albúmínuríugilda í rafrænum sjúkraskrám.

Þessi rannsókn býður upp á lexíu sem hægt er að læra fyrir SGLT2 hemla. Eins og fyrir RAS blokka, lækka SGLT2 hemlar einnig eGFR þegar þeir eru byrjaðir [19]. Minnkandi ofsíun er hluti af nýrnaverndarkerfinu. Þannig geta læknar fundið fyrir tilhneigingu til að hætta SGLT2 hemlum eftir AKI þátt, jafnvel þegar tíðni AKI í helstu rannsóknum á SGLT2 hemlum var jafnvel lægri en hjá lyfleysu sjúklingum. Þar að auki tengdist ávísun dapagliflozins hjá bráðum kransæðaveirusjúkdómi 2019 (COVID-19) sjúklingum tölulega minnkun á hættu á AKI samanborið við lyfleysu [hættuhlutfall 0. 65 (95% öryggisbil 0,38–1,10)], þó að rannsóknin hafi ekki verið knúin til að greina mismun [20]. Reyndar hefði fyrirkomulag nýrnaverndar með SGLT2 hemlum verið í samræmi við nýrnavernd í þessu umhverfi [21]. Það er því engin skýr öryggisástæða fyrir því að hætta SGLT2 hemlum meðan á AKI stendur, en ef það er gert út frá verkun eða áhyggjum af fjölda taflna ætti að hefja þá aftur eftir það. Fylgjast skal með klínískri framkvæmd og ef, eins og sýnt er af Roemer o.fl. fyrir RAS-blokka er umtalsverður fjöldi sjúklinga ekki byrjaður aftur á SGLT2 hemlum, þá ætti að meta áhrifin á langtíma niðurstöður.

Niðurstaðan er sú að stærstu áhrif langtímafrávísunar á RAS-blokkun hjá öldruðum eftir sjúkrahúsinnlögn sem einkennist af AKI virðast vera aukin hætta á hjarta- og æðasjúkdómum og dauða, aðallega knúin áfram af aukinni dauðahættu. Þessi aukna hætta er áberandi á fyrstu mánuðum eftir að RAS-blokkuninni er hætt. Þessar niðurstöður geta haft áhrif á klínískar framkvæmdir og geta auk þess leiðbeint rannsóknum á afleiðingum þess að hætta SGLT2 hemlum eftir AKI hjá svipuðum hópi.

FJÁRMAGNUN

Fjármögnun var veitt af FIS/Fondos FEDER (PI18/01 366, PI19/00 588, PI19/00 815, DTS18/00 032, ERA-PerMed-JTC2018 (KYDNEY ATTACK AC18 /00 064 og PERSTIGAN AC18/00 071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA{{20} }CM, RICORS forrit til RICORS2040 (RD21/0005/0001).

YFIRLÝSINGAR um hagsmunaárekstra

AO hefur fengið styrki frá Sanofi og ráðgjafar- eða fyrirlesaragjöld eða ferðastuðning frá Advicciene, Astellas, AstraZeneca, Amicus, Amgen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, Bayer, Sanofi-Genzyme, Menarini, Kyowa Kirin, Alexion, Idorsia, Chiesi, Otsuka, Novo Nordisk og Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma og er forstjóri Catedra Mundipharma-UAM fyrir nýrnasjúkdóma af völdum sykursýki og Catedra AstraZeneca-UAM vegna langvinnra nýrnasjúkdóma og blóðsalta. AO er aðalritstjóri CKJ.

HEIMILDIR

1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A o.fl. Spá um lífslíkur, týnd æviár og dánartíðni af öllum orsökum og orsök fyrir 250 dánarorsakir: viðmiðunar- og aðrar aðstæður fyrir 2016-40 fyrir 195 lönd og svæði. Lancet 2018; 392: 2052–2090

2. Ortiz A, Sanchez-Niño MD, Crespo-Barrio M o.fl. Athugasemdir spænska nýrnalæknafélagsins (SENEFRO) við Spánarskýrslu GBD 2016: að halda langvinnum nýrnasjúkdómum úr augsýn heilbrigðisyfirvalda mun aðeins auka vandann. Nefrologia (Engl Ed) 2019; 39:29–34

3. Ortiz A, Covic A, Fliser D o.fl. Faraldsfræði, þátttakendur og klínískar rannsóknir á dánarhættu í langvinnri nýrnabilun. Lancet 2014; 383: 1831–1843

4. Kramer A, Boenink R, Stel VS o.fl. Ársskýrsla ERA-EDTA skrárinnar 2018: samantekt. Clin Kidney J 2020; 14: 107-123

5. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF), Fed eración Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Riñón (ALCER), Fundación Renal Íñigo Álvarez deToledo (FRIAT), Research Re nal (REDINREN), Resultados en Salud 2040 (RICORS2040), Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO) ráðið, So ciedad Española de Trasplante (SET) ráðið, Organización Nacional de Trasplantes (ONT). RICORS2040: þörfin fyrir samvinnurannsóknir á langvinnum nýrnasjúkdómum. Clin Kidney J 2021; https://doi.org/10.1093/ckj/sfab170

6. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y, o.fl. Aldur og tengsl nýrnamælinga við dánartíðni og nýrnasjúkdóm á lokastigi. JAMA 2012; 308: 2349–2360

7. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC o.fl. Breyting á nýrnastarfsemi í tengslum við lyfjameðferð við hjartabilun: landsleiðsögn. Hjarta 2019; 105: 904–910

8. Janse RJ, Fu EL, Clase CM o.fl. Stöðvun á móti áframhaldandi renín-angíótensínkerfishemlum eftir bráðan nýrnaskaða og óhagstæðar klínískar niðurstöður; athugunarrannsókn úr gögnum um venjulega umönnun. Clin Kidney J 2022; https://doi.org/10. 1093/ckj/sfac003

9. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR o.fl. CREAtinine Measurements (SCREAM) verkefnið í Stokkhólmi: yfirlit yfir siðareglur og svæðisbundið umboð. Clin Kidney J 2016; 9: 119–127 10. Brar S, Ye F, James MT, o.fl. Samband angíótensínbreytandi ensímhemla eða angíótensínviðtakablokka með afleiðingum eftir bráðan nýrnaskaða. JAMA nemi Med. 2018; 178: 1681–1690