Hverjir eru áhrifaríkir hemlar til að meðhöndla krabbamein og bandvefsbólgu?---1. hluti

Tengiliður: emily.li@wecistanche.com

Lítil sameindahemlar þekjuvefja-mesenchymal umskipti til meðferðar á krabbameini og trefjabólgu

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Ágrip

Vefurbandvefssjúkdómur ogkrabbameinbæði leiða til mikillar veikinda og dánartíðni um allan heim; því er brýn þörf á skilvirkum meðferðaraðferðum. Vegna þess að mikið hefur verið greint frá lyfjaónæmi í trefjavef ogkrabbamein, að þróa stefnu til að uppgötva ný markmið fyrir markvissa lyfjaíhlutun er nauðsynleg fyrir árangursríka meðferð ábandvefssjúkdómurogkrabbamein. Þótt margir þættir leiði tilbandvefssjúkdómurogkrabbamein, hefur meinalífeðlisfræðileg greining sýnt fram á að vefurbandvefssjúkdómurog krabbamein deila sameiginlegu ferliþekjuvefja-mesenchymalumskipti (EMT). EMT tengist mörgum miðlara, þar á meðal umritunarþáttum (snigill, sinkfingur E-box-bindandi prótein og merkjabreytir og virkja umritunar 3), boðleiðir (umbreytandi vaxtarþáttur-1, RAC-serín/þreónín-prótein kínasi, Wnt, kjarnaþátt-kappa B, peroxisome proliferator-virkjaður viðtaki, Notch og RAS), RNA-bindandi prótein (ESRP1 og ESRP2) og míkróRNA. Þess vegna geta lyf sem miða á EMT verið efnileg meðferð gegn báðumbandvefssjúkdómurog æxli. Mikill fjöldi efnasambanda sem eru framleidd eða unnin úr náttúrulegum vörum og afleiður þeirra bæla EMT með því að miða á þessa miðlara íbandvefssjúkdómurog krabbamein. Með því að miða á EMT sýndu þessi efnasambönd krabbameinsáhrif í mörgum krabbameinstegundum og sum þeirra sýndu einnig trefjaeyðandi áhrif. Þess vegnalyf sem miða á EMT hafa ekki aðeins bæði trefjalyf ogkrabbameinslyfáhrif en hefur einnig áhrifarík meðferðaráhrif á fjöllíffæribandvefssjúkdómur og krabbamein, sem veitir árangursríka meðferð gegnbandvefssjúkdómurogkrabbamein. Samanlagt gefa niðurstöðurnar sem dregin eru fram í þessari umfjöllun nýjar hugmyndir til að uppgötva ný trefjalyf og æxlislyf.

LYKILORÐ:krabbamein, þekjuvefja-mesenchymalumskipti,bandvefssjúkdómur, náttúruvara, lítil sameind, umritunarþáttur, æxli

cistanche getur meðhöndlað bandvefssjúkdóm og krabbamein

1|KYNNING

Vefurbandvefssjúkdómurogkrabbameineru tvær helstu orsakir mikillar veikinda og dánartíðni manna um allan heim. Þrátt fyrir að það séu margar meðferðir við krabbameini, þar á meðal krabbameinslyfjameðferð, krabbameinsskurðaðgerðir og geislameðferð, er þörf á árangursríkri lækningaaðferð.1 Meðal þessara lækningaaðferða er krabbameinslyfjameðferð helsta tækið til að lækna ýmis krabbamein. Meðferðarónæmi krabbameinslyfja, eins og 5-flúoróúrasíls, gemcitabíns, gefitinibs og trastuzúmabs, hefur komið víða fram á heilsugæslustöðvum.2 Hins vegar, vegna skorts á áhrifaríkum lækningalyfjum, vefjabandvefssjúkdómurógnar enn heilsu manna. Þrátt fyrir að sum lyf hafi trefjahamlandi áhrif, þar á meðal angíótensín-umbreytandi ensímhemlar, aldósterónhemlar, statín, angíótensín II tegund 1 viðtakablokka, endóþelínviðtaka, -blokka, asetýlsalisýlsýru og matrix metalloproteinase (MMP) hemla, er enginn þeirra sérstaklega hannaður til að skotmarkbandvefssjúkdómur, og tengdar aukaverkanir takmarka klíníska notkun þeirra til meðferðarbandvefssjúkdómur.3-6Þannig eru trefjalyf og krabbameinslyf afar brýn og ný lækningalyf ættu að vera hönnuð út frá sérstökum markmiðum sem stuðla að framgangi bandvefsmyndunar og æxla.

Þekjuvefja-mesenchymalumskipti (EMT) er afturkræf endanleg aðgreiningarferli þar sem þekjufrumur missa eiginleika sína og öðlast meira mesenchymal svipgerð.7 EMT er grundvallarferli sem tekur víða þátt í þróun og framgangi ýmissa sjúkdóma og það eru aðallega þrjár gerðir af EMT8 (Mynd 1). EMT af tegund I tekur þátt í fósturþroska og líffæramyndun. EMT af tegund II er mikilvægt fyrir sáragræðslu ogbandvefssjúkdómur. EMT af tegund III stuðlar að framgangi og meinvörpum æxla.9 Umfangsmiklar rannsóknir leiddu í ljós að EMT stuðlaði verulega að framleiðslu myofibroblasts, sem eru helstu frumurnar sem framleiða gríðarlegt magn af kollageni sem leiðir til útfellingar kollagens við þróunbandvefssjúkdómur.10Að auki veitir EMT aukinni hreyfigetu og ífarandi í þekjuafleiddum æxlisfrumum og stuðlar að meinvörpum í æxlum. Þess vegna,bandvefssjúkdómurog æxli deila sameiginlegu ferli EMT, og lyf sem miða sérstaklega við EMT geta sýnt bæði trefjaeyðandi og æxliseyðandi áhrif, sem mun veita skilvirka stefnugegn bandvefsmyndun og æxlum.

Lítil sameindir hafa langa sögu um að verka sem lyf við háþrýstingi, sýkingum, hjartabilun, sykursýki, astma, nefslímubólgu og æxlum og eru um það bil 75 prósent af krabbameinslyfjum sem FDA samþykkti frá 1981 til 2014.11 Nýlega hafa mörg lítil sameindir miða við EMT og hafa góð lækningaleg áhrif á hægfara versnandi vefbandvefssjúkdómurog krabbamein við tilraunaaðstæður.12-14 Að auki er rétt að taka fram að margar litlar sameindir, eins og tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib og binimetinib, eru í áframhaldandi klínískum rannsóknum til meðferðar á æxlum.2 Þessi tilvik sýna vænlegar horfur til að meðhöndla bandvefssjúkdóm og krabbamein, sem hvetur vísindamenn til að finna áhrifarík lyf með litlum sameindum til að meðhöndlabandvefssjúkdómurogkrabbamein.

Í þessari umfjöllun lýsum við nokkrum mikilvægum umritunarþáttum, boðleiðum, RNA-bindandi próteinum og míkróRNA (miRNA) og nokkrum nýjum eftirlitsaðilum sem stuðla að EMT og kynna enn frekar nokkrar litlar sameindir sem hafa lækningaleg áhrif gegn EMT. Að miða á þessa miðla með þessum efnasamböndum getur verið efnileg meðferðaraðferð til að meðhöndlabandvefssjúkdómurogkrabbamein.

2|LÍTLAR EINDIR GEGN EMT

Nokkrar frábærar úttektir hafa fjallað vel um verklag EMT.15 Í stuttu máli sýna vefjafræðilegar og meinafræðilegar greiningar að þekjufrumur eru til staðar í einfrumulögum eða fjöllögum og sýna apical-basal pólun. Þekjufrumur hafa ekki aðeins samskipti við grunnhimnuna við integrín heldur hafa samskipti sín á milli í gegnum sérhæfð millifrumumót, þar á meðal desmosomes, subapical tight junctions, adherens junctions og dreifð bilsmót. Þessar milliverkanir hjálpa til við að viðhalda heilleika og virkni þekjuvefsins. Hins vegar, sum áreiti knýja EMT við meinafræðilegar aðstæður. Meðan á EMT ferlinu stendur leysast þekjufrumu-frumumót upp og þekjufrumurnar missa apical-basal pólun sína og fá fram-aftan pólun. Að auki er frumubeinagrind arkitektúr endurskipulögð og E-cadherin tjáningu er skipt út fyrir N-cadherin tjáningu, sem eykur hreyfanleika frumna og ífarandi. Íbandvefssjúkdómur, mesenchymal-líkar frumur umbreytast í myofibroblasts, sem hægt er að virkja til að framleiða of mikið kollagen, og í æxlum flytjast þessar mesenchymal-líkar frumur ásamt blóðrásarkerfinu til annars staðar þar sem þær mynda annað æxli með mesenchymal-epithelial umbreytingu (MET). ).16Vert er að taka fram að vefbandvefssjúkdómurog æxli deila sameiginlegu ferli EMT, sem bendir til þess að miðun EMT gæti verið áhrifarík aðferð til að meðhöndla bæðibandvefssjúkdómurog æxli (mynd 1). EMT er stjórnað af ýmsum miðlum eins og umritunarþáttum, boðleiðum, RNA-bindandi próteinum og miRNA. Að auki eru margar litlar sameindir sem hafa áhrifarík lækningaáhrif á vefibandvefssjúkdómurog æxli með því að bæla EMT með því að miða á þessa miðla.

2.1|Hindrun á umritunarþáttum með litlum sameindum

Umritunarþættir eins og Snigill, Twist, sinkfingur E-box-bindandi homeobox (ZEB), og merkjabreytir og virkjari umritunar 3 (STAT3) virkjast snemma og gegna aðalhlutverki í EMT. Þeir bæla ekki aðeins niður þekjusvipgerðina heldur virkja einnig mesenchymal svipgerðina fyrir sig eða með því að vinna með öðrum umritunarþáttum. Þannig getur hindrun á virkjun umritunarþátta verið áhrifarík leið til að hindra EMT til að meðhöndlabandvefssjúkdómurog æxli. Reyndar grípa mörg efnasambönd verulega inn íbandvefssjúkdómurog æxli með því að bæla virkjun umritunarþátta.

2.1.1|Umritunarþættir snigla

Snigill er sink-fingur umritunarbæli sem samanstendur af þremur ísóformum, Snigill1, Snigill2 og Snigill3. Meðal þeirra eru Snigill1 og Snigill2 virkjaðir í EMT við þróun, bandvefsmyndun ogkrabbamein. Uppstilling snigla1 er að finna í mörgum mismunandi gerðumkrabbameineins og maga, ristli og blöðruhálskirtlikrabbamein.17-19 Auk þess jók oftjáning Snigls1 hreyfigetu og innrás krabbameinsfrumna í blöðruhálskirtli, og þöggun Sniglsins bældi verulega viðloðun, flæði og innrás Hep-2 frumna.19 Frekari rannsókn leiddi í ljós að niðurfelling á Snigill hindraði EMT, sem fylgdi minnkandi tjáningu MMP-2, MMP-9, vimentin, N-cadherin og fibronectin.19 Ennfremur var sýnt fram á tjáningu snigla á mismunandi stigum nýrnabandvefssjúkdómur, og endurvirkjun nýrnatrefjunar af völdum snigla20 (Mynd 2). Ennfremur miðlaði súrefnisskortur þáttur 1 (HIF-1) EMT með því að stjórna snigli og ‐catenin boðleiðinni í snemma lungnatrefjun af völdum paraquats.21 Byggt á þessum niðurstöðum var bent á að snigill gegndi lykilhlutverki í EMT á meðanbandvefssjúkdómur og krabbamein, og markviss hömlun á tjáningu snigla gæti verið áhrifarík meðferð til að meðhöndlabandvefssjúkdómurog æxli.

Metformin er fyrsta val lyf til að meðhöndla sykursýki af tegund II sem hefur sýnt meðferðaráhrif á margakrabbamein. Frekari rannsókn leiddi í ljós að metformín jók tjáningu E-cadherins, miR-200a, miR-200c, andmiR-429 og minnkaði tjáningu miR-34a, vimentíns, Snail1 og ZEB1 í umbreytandi vaxtarþáttum- (TGF-)-framkallaða. EMT í ristlikrabbameinfrumulínur SW480 og HCT‐116 (tafla 1).57 Að auki hafa sum efnasambönd unnin úr náttúrulegum afurðum einnig sýnt marktæka inngrip íbandvefssjúkdómurog æxli með því að miða á snigla (tafla 1). Toosendanin, triterpenoid einangrað úr Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), er notað til að koma í veg fyrir og stjórna skaðvalda í landbúnaði.97 Nýlega var greint frá því að toosendanin hamlaði verulega TNF-1-framkallað EMT í lungumkrabbameinfrumur í gegnum utanfrumumerkjastýrða kínasa (ERK)/snigilferil og bæla EMT og æxlisvöxt í briskrabbameini með því að slökkva á RAC-serín/þreónínpróteinkínasa (Akt)/mekanískt markmið rapamýsíns (mTOR) ferilsins (Mynd 2) , sem bendir til þess að toosendanin sé efnilegt lyfjafræðilegt efni til að meðhöndla krabbamein.22,23 Nýleg rannsókn leiddi í ljós að tilvísun jók oxaliplatín næmi með því að hindra EMT í gegnum snigilferilinn.19 Að auki er penicillín stórt díterpenóíð efnasamband unnið úr Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara sýndi meðferðaráhrif á TNF- ‐framkallað EMT og meinvörp krabbameins í ristli og endaþarmi með því að miða á Akt/glýkógen synthasa kínasa-3 (GSK3)/Snigla feril31 (Mynd 2). Þar að auki er ferúlínsýra lífvirkur efnisþáttur úr Ligusticum chuanxiong Hort sem bældi EMT framkallað af TGF-1 með því að hindra Smad/integrin-tengda kínasa/snigl boðleiðina í nýrnapíplum þekjufrumulínu (NRK-52E), sem bendir til þess að ferulic sýra gæti verið öflugbandvefssjúkdómurandstæðingur.

2.1.2|ZEB umritunarþættir

ZEB fjölskyldumeðlimirnir tveir, ZEB1 og ZEB2, eru umritunarhemlar sem taka þátt í frumufjölgun, fólksflutningum, innrás og frumudauða. Umfangsmiklar rannsóknir hafa staðfest að ZEB1 er uppstýrt í EMT og gegnir lykilhlutverki í þróun æxla og bandvefsmyndunar.99.100 Greint var frá því að Np63‐miR‐205 ásinn jók tjáningu þekjumarkargena og minnkaði tjáningu mesenchymal markar gena í flöguþekju í munni. frumukrabbamein með því að lækka ZEB1 og ZEB2.101 Ennfremur gegndi misleit tjáning ZEB1 framkallað af EMT mikilvægu hlutverki í meinvörpum með stjórnun á miR-200c.102 Að auki hefur miR-302a-3pexerted verndandi hlutverk með því að hindra ZEB1 og EMT hjá sykursýkinýrnasjúkdómur.103 Þessar niðurstöður benda til þess að ýmsir miðlarar stuðli að EMT í gegnum ZEB merkjaleiðina, sem bendir til þess að ZEB sé vænlegt markmið fyrir meðferð ábandvefssjúkdómurog æxli.

Decitabine er lyf sem notað er til að meðhöndla mergmisþroskaheilkenni sem hamluðu EMT með því að stjórna miR-200/ZEB boðleiðinni í PC9 frumum lungnakrabbameins sem ekki eru smáfrumukrabbamein.58 Að auki leiddi klínísk fas Ib/II klínísk rannsókn í ljós að lágskammta decitabíns aukið virkni ónæmismeðferðar hjá sjúklingum með lyfjaónæmt krabbamein í meltingarvegi, sem er ónæmt fyrir bakslagi, sem gerir það að aðlaðandi meðferð við krabbameinum.

Silibinin, lífvirkur efnisþáttur frá Silybum marianum (L.) Gaertn., sýndi krabbameinseiginleika í mörgum tegundum krabbameins, svo sem blöðru- og lungnakrabbameini (tafla 1). Nýlegar rannsóknir leiddu í ljós að silibinin sneri við EMT með því að hamla tjáningu ZEB1, vimentin og MMP-2 sem og umvirkjun ‐catenin í meinvörpum í blöðrukrabbameini.39 Ennfremur er samsett meðferð á silibinini með trichostatin A (hemli histon deacetylasa) ) eða decitabine bæla EMT í lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein.105 Þessar rannsóknir benda til þess að silibinin sé mikilvægt krabbameinslyf. Honokiol var dregið úr frækeilum Magnolia grandiflora L. og sýndi meðferðaráhrif á ýmis krabbamein. Honokiol hamlaði á áhrifaríkan hátt EMT í brjóstakrabbameini í gegnum STAT3/ZEB1/E-cadherin ásinn (Mynd 2) og sneri við EMT í nýrnafrumukrabbameini með miR-141/ZEB2 (tafla 1).

2.1.3|STAT3STAT3

meðlimur STAT próteinfjölskyldunnar getur verið fosfórýleraður sem umritunarþáttur og gegnir lykilhlutverki í ýmsum frumuferlum, þar á meðal frumuvexti, frumudauða og aðgreiningu. Blóðsykursfall er lykilmiðlari sem framkallar EMT við upphaf æxlis og meinvörp, og STAT3 stuðlar að HIF-1 tjáningu til að framkalla EMT með því að bindast við hvata HIF-1. Að auki var STAT3 auðkenndur sem jákvæður þrýstijafnari sem versnaði TGF‐1‐framkallað EMT.106 Sérstaklega hafði JAK2/STAT3 merkjaferillinn marktæk áhrif á EMT í mörgum krabbameinum.107,108 Að auki starfaði STAT3 með öðrum umritunarþáttum stuðla að EMT, eins og Twist og ZEB1.109 Til dæmis var tjáning p-STAT3 (Tyr-705) og ZEB1 jákvæð tengd meinvörpum og þau jók í samvinnu EMT í ristilkrabbameini.110 Ennfremur var STAT3 uppstýrt í TGF- 1-framkallað EMT meðan á nýrum stendurbandvefssjúkdómur, sem gefur til kynna að STAT3 sé nýstárlegt markmið til að koma í veg fyrir bandvefsmyndun.111 Ennfremur eru margir miðlarar sem framkalla EMT með virkjun á STAT3, eins og Pin1, HOXB8, miR‐30d og IL‐6.

Sepantronium brómíð er survivin hemill sem sýnir krabbameins eiginleika í mörgum krabbameinstegundum. Nýleg rannsókn leiddi í ljós að sepantronium brómíð minnkaði innrás glioblastoma af völdum geislunar og sneri við EMT með því að miða á STAT3.

Tanshinone IIA er mikilvægur lífvirkur efnisþáttur úr frægu lækningajurtinni Salvia miltiorrhiza sem sagt var að myndi draga úr fjölgun krabbameinsfrumna í þvagblöðru (tafla 1). Frekari rannsókn leiddi í ljós að tanshinoneIIA bældi EMT í krabbameinsfrumum í þvagblöðru með mótun STAT3-CCL2 boðferilsins.32 Að auki hindraði tanshinone IIA EMT með því að stjórna TGF-/Smad ferlinu í kviðhimnu.bandvefssjúkdómur.116 Út frá þessum gögnum var bent á að efnasambönd sem miða á EMT gætu haft bæði trefjalyf og krabbameinslyf. Að auki hefur polyphyllin I, stera saponin unnið úr Paris polyphylla, sýnt bólgueyðandi og krabbameinsvaldandi eiginleika. Lagt var til að pólýfyllín I, sem sneri við EMT með því að móta IL-6/STAT3 ferlið, þjónaði sem ný lausn til að sigra EGFR-TKI viðnám í lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein 82 (Mynd 2). Þess vegna er samsett meðferð með pólýfyllíni I og erlótiníbi efnileg meðferð fyrir lungnakrabbameinssjúklinga til að styrkja lyfjavirkni og draga úr lyfjaþol.82 Hitt efnasambandið, quercetin, er flavonoid sem er víða dreift í ávöxtum, grænmeti og drykkjum sem sýna andoxunarefni. bólgueyðandi og krabbameinslyfja eiginleika. Quercetin sneri við IL-6-framkölluðu EMT í briskrabbameinsfrumum í gegnum STAT3.44 Saman benda gögnin til þess að notkun efnasambanda sem miða að STAT3 gæti verið áhrifarík aðferð til að læknabandvefssjúkdómur og krabbamein.

2.2|Miða boðleiðir gegn EMT með litlum sameindum

Margar boðleiðir, eins og TGF-1, kjarnaþáttur-κB (NF-κB), Wnt, Akt, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), og Notch ferlar, og renín-angíótensín kerfið (RAS) stuðla að EMT. Að miða á þessar boðleiðir getur verið árangursríkt til að meðhöndlabandvefssjúkdómurog æxli, og margar litlar sameindir sem miða á þessar boðleiðir snúa við EMT innbandvefssjúkdómurog æxli.

2.2.1|TGF-1 boðleið

TGF-1 gegnir mikilvægu hlutverki í ýmsum frumustarfsemi, þar á meðal frumuvöxt, fjölgun, aðgreiningu og frumudauða, og er talinn lykilmiðlari í EMT meðan á æxlismyndun og æxlismyndun stendur.bandvefssjúkdómur.117 Margir þættir stuðla að EMT í gegnum TGF-1 boðferilinn, sem gefur til kynna að hömlun á TGF-1 boðleiðinni gæti verið áhrifarík við meðferð á krabbameini ogbandvefssjúkdómur. Nokkrar frábærar umsagnir hafa fjallað um hlutverk TGF-1 boðleiðar í æxlum ogbandvefssjúkdómurwell.117,118 Hér kynnum við nokkrar mikilvægar litlar sameindir sem bæla EMT í æxlum og bandvefsmyndun með því að miða á TGF-1 boðleiðina (tafla 1).

Galunisertib, einnig þekkt sem LY2109761, er TGF-viðtaka kínasahemill sem minnkaði sérstaklega fosfórun Smad2 og hækkaði E-cadherin tjáningu í ræktuðum lifrarfrumukrabbameinsfrumulínum úr mönnum, sem gefur til kynna að það gæti bælt EMT.119 Galunisertingib er nú í klínískri meðferð. rannsóknir á sjúklingum með glioblastoma, briskrabbamein og lifrarfrumukrabbamein.62 Nobiletin er flavonoid efnasamband einangrað úr Citrus depressa sem bældi EMT með því að hamla TGF-1/Smad boðleiðinni í lungnakrabbameinsfrumum úr mönnum sem ekki eru smáfrumur.42 Auk þess , oridonin er diterpenoid frá Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara hamlaði EMT með því að hindra TGF‐1/Smad2/3 í beinsarkmeini.35 Þar að auki er GW788388 nýr hemill á TGF‐ gerð I viðtaka sem hamlaði TGF‐ og ‐framkalla. bandvefsmyndun í db/db músum sem sýndu verulegan nýrnakvilla af völdum sykursýki.63 Ennfremur lét oxymatrín, lífvirkt alkalóíð frá Sophora japonica L., á EMT af völdum hig h glúkósa með því að hindra TGF-1/Smad boðleiðina í NRK-52E frumum, sem gefur til kynna að oxymatrín gæti verið lækningaefni fyrir sykursýkisnephropathy.64 Ísóviolanthin, flavonoid einangrað úr Dendrobium officinale Kimura et Migo, bældi TGF-1-framkallaðan hamlar TGF-1/Smad og fosfatidýlinositól 3-kínasa (PI3K)/Akt/mTOR merkjaleiðum í lifrarfrumukrabbameinsfrumum.46 Að auki hamlaði D-vítamín, sem er vel þekkt hemill EMT, EMT með því að hafa neikvæða stjórnun á TGF-1 boðleið í berkjuþekjufrumum manna og MART-10 (D-vítamín hliðstæða) bældu meinvörp með því að minnka EMT í briskrabbameinsfrumum.

2.2.2|NF-κB merkjaleið

NF-κB boðleiðin tekur víða þátt í fjölþættri frumustarfsemi, svo sem frumufjölgun, frumudauða, innrás og bólgu. NF-κB gegnir mikilvægu hlutverki í bólgu í vefjumbandvefssjúkdómur, og hindra NF-κBvirkni minnkaði bólgu og eykur bata frá CCl4-völdum lifrartrefjun.121 Að auki stuðlaði NF-κB að bólgu, frumudauða, vexti, flutningi og innrás krabbameinsfrumna.122,123 Nýlega kom í ljós að miðillinn RNA pólýmerasa II umritun, undireining 28 (MED28) mótaði EMT í gegnum NF-κB ómannlegar brjóstakrabbameinsfrumur, sem bendir til þess að NF-κB boðferillinn gegni einnig lykilhlutverki í ferli EMT.124 Þess vegna miðar við NF-κB boðunina. ferill getur verið góður kostur til að meðhöndla bandvefssjúkdóm og æxli.

Osthole, ríkjandi hluti í Cnidium monnieri (L.) Cuss. sýndi ýmsa líffræðilega virkni, þar á meðal taugaverndandi, beinmyndandi, hjarta- og æðavörn, ónæmisbælandi, lifrarverndandi og sýklalyfjaáhrif. Osthol reyndist hindra TGF-1-framkallað EMT, viðloðun, flæði og innrás með því að óvirkja NF-κB/snigla brautirnar í A549 frumum (tafla 1).92 Að auki dregur ostiól einnig insúlínlíkan vaxtarþátt. 1-framkallað EMT með PI3K/Akt ferlinum og hindrað lifrarfrumuvaxtarþátt framkallað EMT í gegnum c-Met/Akt/mTOR ferlið í krabbameinsfrumum í heila.125 Pterostilbene er stilben sem inniheldur bláber sem hindraði EMT í brjóstakrabbameinsstofninum í raun. frumur með NF-κB/miR-488 hringrásinni.90 Þar að auki stjórnaði pterostilbene EMT neikvætt og hindraði þrefalt neikvætt meinvörp í brjóstakrabbameini með því að örva tjáningu miR-205.

The sclerotia of Polyporus umbellatus (Pers.) Fries eru mikið notaðar til að stuðla að þvaglátum og koma í veg fyrir raka.127Fyrri rannsóknir okkar sýndu markvisst fram á að ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergone) einangrað frá Polyporus umbellatus (Pers.) Fries sýndu marktæk æxlishemjandi, þvagræsilyf og endurvörn.128-135 Nýleg rannsókn okkar sýndi fram á að ergone hamlaði NF-κB boð og ‐SMA tjáningu í 5/6 nýrnabrotnum og einhliða þvagteppu rottum (Mynd 2 og Tafla 1).

2.2.3|Wnt merkjaleið

Wnt boðleiðin er þróunarlega varðveitt boðefnafall sem gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna líffæraþróun og vefjajafnvægi. Leucine-ríkur endurtekningar-innihaldandi G prótein-tengdur viðtaki 5(LGR5) er nýr virkur merki í glioma stofnfrumum sem ýtir undir EMT með því að virkja Wnt/ ‐catenin boðleiðina. ‐líkir eiginleikar og cisplatín-framkallað EMT með Wnt/ ‐catenin boðleiðinni í tungu flöguþekjukrabbameini.139 Að auki bældu beinmergs mesenchymal stromal frumur EMT með því að hindra Wnt/ ‐catenin boðleiðina í kísilvöldum lungumbandvefssjúkdómur.140 Fyrri rannsókn okkar sýndi virkjun hinnar kanónísku Wnt/ ‐catenin boðleiðar ásamt uppstýringu á bólgueyðandi og oxandi próteintjáningu í NF‐κB boðleiðinni og niðurstjórnun á bólgueyðandi Nrf2 boðleiðinni hjá sjúklingum með langvarandi nýrnasjúkdómur samanborið við Nrf2 merkjaleiðina hjá heilbrigðum viðmiðunarhópum.

Mörg efnasambönd hamla Wnt boðleiðinni og þessi efnasambönd geta bælt EMT innkrabbameinogbandvefssjúkdómur(Tafla 1).142 FH535, ‐catenin/Tcf hemill, jók ekki aðeins geislanæmi heldur bældi einnig EMT í geislaþolnu KYSE-150R vélindakrabbameinsfrumulínuna, sem benti til þess að hemlar Wnt boðferilsins gætu verið áhrifarík krabbameinslyf með möguleiki á að vera krabbameinslyf.65 Að auki var greint frá því að FH535 létti á mörgum tegundum krabbameins, þar á meðal ristilkrabbameini, magakrabbameini og lifrarfrumukrabbameini.143-145 Isoquercitrin, lífvirkt flavonoid úr Bidens bipinnata L., hamlaði theWnt/ ‐catenin boðleið og lifrarfrumuvaxtarþáttur/dreifingarþáttur framkallaður EMT í NBT‐II frumum.146 Auk þess var salinomycin áður notað sem sýklalyf og sýndi einnig verulega krabbameinsvirkni með því að bæla EMT.95,147,148 Salinomycin-hemlað EMT með bæla Wnt/ ‐catenin boðleiðina í þekjukrabbameinsfrumum í eggjastokkum, sem gefur til kynna að litlar sameindir sem miða á Wnt/ ‐catenin boðleiðina gætu haft eiginleika krabbameins með því að snúa við EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) er vel þekktur sveppur sem hefur áhrifarík lækningaáhrif ábæta nýrnastarfsemií heilsugæslustöð.149.150 Fyrri rannsóknir okkar hafa staðfest að útdrættir úr yfirborðslagi Poria cocos sýna ótrúleg blóðfitulækkandi, þvagræsilyf og endurvörn.151-158 Nýlega einangraði hópurinn okkar meira en 90 triterpenoid efnasambönd úr yfirborðslagi Poria cocos. , sem sum þeirra sýndu marktæka bindieyðandi eiginleika.159-161 Ný triterpenoids, þar á meðal poricoic acidZC, periodic acid ZD og periodic acid ZE, dró verulega úr tjáningu Wnt1, virks ‐catenin, Snail, Twist, MMP-7, PAI ‐1 og FSP1 í HK‐2 frumum af völdum TGF‐1 og angíótensíns II og músum með einhliða þvagrásarstíflu29 (Mynd 2 og Tafla 1). Þar að auki bættu ný tríterpenóíð, þar á meðal pórkósýra ZG og pórkósýru ZH, nýrnastarfsemi.bandvefssjúkdómurmeð því að miða á fosfórun Smad3 boðefna og Wnt/ ‐catenin boðleiða162 (Mynd 2 og Tafla 1).

Alismatis rhizome (AR), þurrkaður rhizome Alisma Orientale (Sam.) Julep sýndi þvagræsandi, blóðfitulækkandi og endurvörnandi áhrif163 sem voru einnig staðfest af fyrri rannsóknum okkar.164-167 Nýleg rannsókn okkar sýndi að triterpenoid var aðalþátturinn í AR,30 og frekari rannsókn sýndu að nýja tetracyclic triterpenoid 25-O-metýlerun F hamlaði EMT með því að bæla Wnt/-catenin boðleiðina sem og fosfórun Smad3 boðefna í bæði NRK-52E og NRK-49F frumum30 (Mynd 2) og töflu 1). Að auki kom einnig fram að ergone hamlaði utanfrumufylkissöfnun í HK-2 frumum og veikt áverka á frumufrumu með því að hindra virkjun Wnt/ ‐catenin boðferilsins af völdum angíótensíns II.81 Samanlagt benda þessi gögn til þess að tetracyclic triterpenoid og stera efnasambönd sýna verulegan trefjaeyðandi eiginleika ífibrosis í nýrum.