Thiourea afleiður

Samkvæmt viðeigandi rannsóknum,cistancheer algeng jurt sem er þekkt sem "kraftaverkajurtin sem lengir lífið". Aðalþáttur þess erCistanósíð, sem hefur ýmis áhrif eins og andoxunarefni, bólgueyðandi og eflingu ónæmisvirkni. Meginreglan milli cistanche oghúðhvítunliggur íandoxunarefniáhrif cistancheglýkósíð. Melanín í húð manna er framleitt með oxun týrósíns sem hvatað er af týrósínasa, og oxunarviðbrögðin krefjast þátttöku súrefnis, þannig að súrefnisfríar stakeindir í líkamanum verða mikilvægur þáttur sem hefur áhrif á melanínframleiðslu.Cistancheinniheldur cistanoside, sem er andoxunarefni og getur dregið úr myndun sindurefna í líkamanum og hamlað þannig melanínframleiðslu.

Smelltu á Cistanche Tubulosa til hvítunar

Fyrir frekari upplýsingar:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Phenylthiourea (PTU) er einn af þekktustu týrósínasahemlum sem rannsakaðir eru í bókmenntum89–91. Brennisteinsatóm PTU binst báðum koparjónum á virkum stað tyrosinasa og hindrar ensímvirknina. Prófessor Jung o.fl. kannaði nýlega SAR af PTU afleiðum á sveppa tyrosinasa92,93. Þrátt fyrir að áhrif PTU afleiða hafi fyrst og fremst verið metin með tilliti til hömlunar á sortumyndun þeirra í B16 sortuæxlisfrumum, var síðar staðfest að það væri vegna hömlunar á virkni tyrosinasa. SAR rannsóknirnar hafa bent á mikilvægar byggingarkröfur fyrir bæði sortumyndun og týrósínasa-hömlun (Mynd 9(a)): (i) bein tenging p-planar byggingu við thiourea (24a–24b), (ii) vatnsfælinn skiptihópur við para- eða meta-staða fenýlhringsins var samþykkt (24c–24d), skiptihópur í ortho-stöðu þolaðist ekki (24e), benti til þess að C2-útskipt fenýl gæti hindrað flókna myndun thiourea með koparjónum við virka staður tyrosinasa. Þar að auki, (iii) óbundið 3-amínóvetni var mikilvægt fyrir týrósínasa hömlun en ekki fyrir sortumyndunarhömlun á B16 frumum, 1,3-ósetnar afleiður sýndu meiri virkni í hömlun á sortumyndun (24f). Þessar niðurstöður bentu til þess að 1,3-ósetnar afleiður virka í gegnum annan farveg en hvatavirkni týrósínasa til að koma í veg fyrir sortumyndun. Sameindatengingargreining á 1-phenylthiourea og 1,3,-diphenyl thiourea leiddi í ljós að bein tenging flatar fenýls við thiourea einingu og frítt 3-NH2 var forsenda týrósínasavirkninnar (Mynd 10).

Á hinn bóginn greindu Crinton et al frá röð af N-hýdroxý-N0 -fenýlþvagefnisafleiðum, sem skipta brennisteini út fyrir súrefni og 3-NH2 fyrir N-hýdroxýlamín í PTU91. Niðurstöðurnar sýndu að tilgreindar afleiður voru öflugri, einkum sýndi N-hýdroxý-N0 -fenýlþvagefni (25a) 6 sinnum öflugri en PTU. Aftur á móti sýndu N-hýdroxý-N0 -fenýlþíóúrea (25b) afleiður enga hömlun, sem bendir til þess að klómyndunarhæfni N-hýdroxýúrea sé mikilvæg fyrir týrósínasa-hömlunina (mynd 9(a)).

Burtséð frá tilbúnum eða náttúrulegum uppsprettum er skimun önnur valaðferð til að finna nýja hemla. Aðallega hefur skimun á lyfjum sem eru klínískt viðurkennd farið vaxandi fyrir mörg líffræðileg markmið. Gögnin sem tengjast fyrirliggjandi lyfi munu draga úr tíma og kostnaði sem tengist vitsmunalegum réttindum fyrir þróun nýrra lyfja. Þessi aðferð hefur nokkra kosti; þar á meðal framboð, lægri kostnaður og öryggi/þol. Phenylthiourea hefur lengi verið þekkt sem tyrosinasa hemill89–91,94. Efnalíkindagreiningin sem gerð var með sýndar- eða HTS-skimun sem byggir á bindil benti á etíónamíð (26a) og hliðstæður þess (26c-26e), þar á meðal próþíónamíð (26b), sem týrósínasahemla95 (mynd 9(a)). Ethionamide er viðurkennt önnur lína berklalyf sem notað er til meðferðar á fjölónæmum berklum. Aftur á móti var ísóníazíð, byggingarhliðstæða, og fyrsta val berklalyfsins lélegur hemill á týrósínasa. Í B16 frumum drógu hemlar pýridín-2-karbóþíóamíð og þíóbensamíð verulega úr melaníninnihaldi um 44 prósent og 37 prósent, í sömu röð. Eftir umfangsmikla byggingargreiningu benda SAR gögnin til þess að karbóþíóamíð hafi verið miðlægur hluti í þróun nýrra og öflugra týrósínasahemla.

Í nýlegri rannsókn náðu rannsakendur lyfin sem eru unnin úr þíóúrefni í klínískri notkun og rannsökuðu áhrif þeirra á virkni týrósínasa með því að nota ensím- og frumugreiningar96. Í ljós kom að skjaldkirtilslyf methimazól 27a, 97 carbimazole 27b, 97 thiouracils 27c, 97 methylthiouracil 27d97 og propylthiouracil 27e97 hamluðu sveppatýrósínasa (Mynd 9(b)). Að auki töldu hreyfingarrannsóknir lyf sem innihalda thiourea vera ósamkeppnishemla. SAR rannsóknirnar útskýrðu að thiourea sjálft hamlar virkni tyrosinasa ensíma á styrkleikaháðan hátt. Þetta sýnir að hindrandi virkni þíóúrea hliðstæðna verður að vera upprunnin frá brennisteins- og köfnunarefnisatómunum.

Í annarri rannsókn var flokkur nýrra N-arýl-N0 -setinna fenýlþíóúrea-afleiða metinn á dífenólasavirkni sveppa-týrósínasa98. Niðurstöðurnar sýndu fáar 4,5,6,7-tetrahýdró- 2-[[(fenýlamínó)þíoxómetýl]amínó]-bensó[b]þíófen-3-karboxýlsýruafleiður (28a–28d, ( Mynd 9(b))) sýndi miðlungs hamlandi virkni á dífenólasavirkni týrósínasa. Þegar vinnupallinn af 4,5,6,7-tetrahýdróbensó[b]þíófen-3-karboxýlsýru var skipt út fyrir 2-(1,3,4-þíadíasól-2-ýl) þíóediksýra, hamlandi virkni efnasambanda (td 29a–29d, mynd 9(b)) 98 gegn týrósínasa var bætt. Sérstaklega sýndi 29d (IC50=6.13 lM) öflugri hamlandi virkni en kojínsýra (IC50=33.3 lM).

Síðan 1885 hefur sakkarín, 1,2-benzísóþíasól-3-einn-1,1-díoxíð verið vel þekkt heteróhringlaga efnasamband og notað sem sætuefni í formi natríumsalts þess . Að auki er greint frá því fyrir mörg líffræðileg markmið og því er hægt að líta á það sem forréttinda vinnupalla. Nýlega var ný röð af 6-(fenýlúrenýl/þíónýl) samtengdum sakkarínafleiðum metin með tilliti til hamlandi áhrifa á dífenólasavirkni bananatýrósínasa ensíms99. Niðurstöðurnar sýndu að öll efnasamböndin hamluðu týrósínasavirkninni. Meðal þeirra, 6–(3-klórfenýlúrenýl) sakkarín 30a (Ki= 5.85 lM) og 6–(3-joðfenýlþíúrenýl) sakkarín 30b (Ki=3.95 lM) reyndist vera virkasta efnasamböndin. SAR rannsóknirnar sýndu að 6-(fenýlþíúrenýl) sakkarínafleiður sýndu meiri hamlandi virkni en 6-(fenýlúrenýl) sakkarínafleiður. Rafeindadragandi hópur í 3-stöðu fenýlúrenýl/þíóúrenýl hrings jókst í virkni, sérstaklega, halógen röðin sýndi meiri hamlandi virkni.

Tíómíkarbazón hemlar

Thiosemicarbazones hernema einn af helstu flokkum týrósínasahemla vegna klassískrar byggingareiningar þeirra og getu til að klóbinda koparjónir á virka stað týrósínasa ensímsins. Nýlega hefur verið greint frá miklum fjölda tíómíkarbasóna af mismunandi rannsóknarhópum99–101 sem öflugir týrósínasahemlar.

SAR rannsóknirnar leiddu í ljós að tíósemíkarbazíð vinnupallinn var lykileining til að ákvarða týrósínasa hindrandi virkni vegna þess að það gat á áhrifaríkan hátt sett saman tvær koparjónir á virka stað týrósínasa. Til að bæta virknina var greint frá röð af 4/3-amínóasetófenónum og afleiddum þíósemíkarbazónum vegna hamlandi virkni þeirra á sveppa-tyrosínasa102. Niðurstöður úr líffræðilegu mati, asýlamínósamböndin (31a–31g, mynd 11) sýndu öflugri týrósínasahemla en kojínsýra (IC50=28.5 lM), og hins vegar sýndi amínófenólið (31 klst. og 31i) virkjun tyrosinasa virkni. Efnasamband 31d reyndist vera virkasta efnasambandið með IC50 gildið 0,291 lM. Rannsóknirnar með SAR greiningu leiddu einnig í ljós að tíósemíkarbazíð hópurinn gegndi mjög mikilvægu hlutverki í týrósínasa hömlun, acylamínóhlutar sem skipta sköpum til að auka týrósínasa hamlandi virkni og acylamíð tengihópurinn í 4-stöðu á fenýlhringnum jók týrósínasa hindrandi virkni. Ennfremur leiddi hömlunarverkun og hreyfihvarfarannsókn í ljós að efnasamband 31a var afturkræft og ósamkeppnishæfur hemill.

Með því að halda áfram að leita að öflugum efnasamböndum sem mjög duglegum týrósínasahemlum og skilja SARs þíósemíkarbazóns efnasambanda, er röð nýrra {{0}}alkoxý- og 4-asýloxý-fenýletýlenþíósamíkarbasónhliðstæða (32a) –32i, mynd 11) voru mynduð og metin með tilliti til týrósínasahamlandi virkni103. Niðurstöðurnar sýndu að flestir hemlanna sýndu ótrúlega virkni í að hindra tyrosinasa með IC50 gildi lægra en 1,0 lM. Sérstaklega sýndi efnasamband 32d ótrúlega týrósínasahamlandi virkni samanborið við aðrar hliðstæður úr þessari röð. SAR rannsóknirnar leiddu í ljós að thiosemicarbazone hluti gegndi lykilhlutverki við að ákvarða týrósínasa hindrandi virkni. Lengd metýlen tengisins á milli fenýlhringsins og þíósemíkarbazónhlutans (32f–g) hafði ekki áhrif á týrósínasahamlandi virkni. Innleiðing tíókarbónóhýdrazíðhluta (32 klst.–32i) var óhagstæð fyrir týrósínasahamlandi virkni.

Peptíð hemlar

Til að uppgötva nýja týrósínasahemla hefur nýlega verið vakin athygli á því að beita peptíðröðum til að hindra týrósínasa. Nokkur týrósínasahamlandi peptíð eins og dipeptides104, cyclic peptides105, short-sequence oligopeptides106, og kojic acid tripptíð efnasambönd107, hafa verið rannsökuð. Sérstaklega hafa fápeptíð reynst áhrifarík týrósínasahemlar. Tvö fákeppni P3, oktapeptíð (Arg-Ala-Asp-ser-Arg-Ala-Asp-Cys), og decapeptíð P4 (Tyr-Arg-ser-Arg-Lys-Tyr-Ser-Ser-Trp-Tyr) sýndu veruleg hamlandi áhrif á sveppa- og mannatýrósínasa með IC50 gildi 123 og 40 lM samanborið við hýdrókínón. Þessi fápeptíð sýndu engin áhrif á frumueiturhrif sortufrumna108. Eftir vel heppnaða mótun í staðbundið krem ​​og hagstæðar klínískar niðurstöður hefur dekapeptíð P4 einnig þekkt sem dekapeptíð-12 verið markaðssett sem aðal virka innihaldsefnið í húðlýsandi vöru109.

Í nýlegri rannsókn, Hsiao o.fl. uppgötvaði að dípeptíð-líkt efnasamband (A5) og þrípeptíð RCY og CRY hamla á áhrifaríkan hátt týrósínasavirkni109. Sérstaklega, nýtt þrípeptíð CRY sýndi mest sláandi hamlandi virkni gegn sveppum tyrosinasa (IC50=6.16 lM). Þetta þrípeptíð er öflugra en þekkt fápeptíð og sambærilegt við kojic sýru-trípeptíð. CRY og RCY notuðu tíólhóp cysteinleifanna til að samræma Cu jónir á virka stað tyrosinasa og sýndu þar með litla tyrosinasavirkni. Í annarri rannsókn var greint frá því að tvípeptíðin sem innihalda cystein hamli virkni týrósínasa á áhrifaríkan hátt110. Höfundarnir lögðu til að þessi dípeptíð sem innihalda cystein gætu beint blokkað virka stað tyrosinasa og þar með leitt til öflugrar hömlunar. Sérstaklega eru dípeptíð sem innihalda N-enda cysteine ​​verulega betri en C-terminal og cystein-innihaldandi tvípeptíð, CE, CS, CY og CW sýna samanburðarlífvirkni og týrósín-innihaldandi tvípeptíð eru hvarfefnislíkir hemlar. Að auki sýna þessi tvípeptíð ekki marktæk frumueiturhrif í sortufrumum og CA og PD veiktu 5,6 og 16,5 prósent melaníninnihald, í sömu röð, við 100 lM (tafla 1).

Li o.fl. greint frá setti af hýdroxýpýridínón-L-fenýlalanínsamböndum (33a og 33b) sem byrjaði á kojínsýru (Mynd 12) 111 vegna hamlandi virkni þeirra á týrósínasa. Mat á virkni týrósínasa leiddi í ljós að eitt af efnasamböndunum ((S)-(5-(bensýloxý)-1-oktýl-4-oxó{{10}},{{11 }} díhýdrópýridín-2-ýl)metýl 2-amínó-3- fenýlprópíónat, (33b) sýndi IC50 gildi 12,6 og 4,0 lM fyrir mýkófenólat- og dífenólasavirkni, í sömu röð. Þar að auki voru þessar samtengingar blandaðar. hemlar, sem bendir til þess að þeir gætu tengst bæði frjálsa ensíminu og ensímhvarfefnisfléttunum.

Í annarri rannsókn voru hýdroxýpýridínón-L-amínósýrusamtengingar hönnuð og metin með tilliti til hamlandi virkni þeirra á tyrosinasa112 í sveppum. Af rannsökuðu efnasamböndunum sýndu aðeins tvö efnasambönd bæði mýcófenólat (34, IC50=1.95 lM; 35, IC50=2.79 lM) og dífenólasahemjandi (34, IC50=8.97 lM; 35, IC50=26.20 lM) virkni týrósínasa (Mynd 12). Ennfremur voru efnasambönd 34 og 35 auðkennd sem afturkræf og blönduð hemlar.

Ýmsir sveppa tyrosinasa hemlar

Nýlega hafa útdrættir og einangruð efnasambönd úr náttúrulegum uppruna vakið mikla athygli sem týrósínasahemlar og hafa verið samþykkt sem vinsæl húðhvítunarefni113–123. Til að finna öruggt og áhrifaríkt hvítunarefni skimuðu Chen o.fl. nokkrar náttúrulegar afurðir úr jurtaplöntum og einangruðum efnasamböndum 36 og 37 úr rhizome Gastrodia elata, sem sveppa tyrosinasa hemlar124. SAR rannsóknir í kjölfarið hafa bent á hliðstæður 38–40 (Mynd 13). Bis(4-hýdroxýbensýl)súlfíð 36 sýndi framúrskarandi hamlandi virkni gegn týrósínasa með IC50 gildi 0,5 lM og Ki gildi 58 nM. Efnasambandið 37 sem er tengt í gegnum etertengingu sýnir 713-föld lækkun á hamlandi hæfni (IC50=378.11 lM) sem gefur til kynna að brennisteinsatómið sé mjög mikilvægt í klómyndun með koparjónunum og stuðlar að meiri hindra virkni tyrosínasa. Á hinn bóginn, stytting kolefnistengilsins, sem tengir brennisteinn við bensenhringi, leiðir til hóflegrar týrósínasa hömlunar á 38. Fjarlæging hýdroxýlhóps, 39 leiðir til lélegrar týrósínasa hömlunar, sem gefur til kynna að tveir hýdroxýlhópar séu mikilvægir. Með metoxýskiptum, hliðstæðu 36, dregur úr styrkleika í IC50 gildið upp á 40,02 lM, sem bendir til þess að vetnistengivíxlverkun hafi verið hagstæðari en vatnsfælin víxlverkanir sem metoxíðhópar veita.

Efnasamband 36 meðhöndlað með 50 lM minnkaði 20 prósent melaníninnihald í sortufrumnakerfi manna án marktækra frumueiturhrifa. Að auki sýnir sebrafiskurinn in vivo prófið að 36 dregur í raun úr sortumyndun án skaðlegra áhrifa. Ennfremur staðfesti rannsóknin á bráðum eiturhrifum til inntöku að efnasamband 36 var laust við greinanleg frumueiturhrif í músum. Þannig er efnasamband 36 hugsanlegur frambjóðandi til að þróa öruggt og áhrifaríkt lyfjafræðilegt efni fyrir húðhvíttun. Nýlega skimuðu Ai o.fl. efnasafn með sýndarskimunaraðferð og auðkenndu efnasamband 41 sem öflugan sveppatýrósínasahemil125, með IC50 gildi 8 lM og gaf 29 prósent ±17,64 prósenta stíflu á melanínlífmyndun í B16 frumum í styrkleikanum 0,002 prósent sem jafngilti 27,5 rennibekkjum.

SAR rannsóknirnar sem skoðaðar voru í kringum byggingu 41 sýndu að arómatísk virkni hrings B í efnasambandi 41 virðist nauðsynleg fyrir virkni, þar sem skipting hrings B fyrir sýklóhexýlhring (efnasamband 42b) tapar hamlandi virkni melanínsmyndunar í B16 frumum. Aftur á móti hafði skiptingin í 4-stöðu hrings A óveruleg áhrif á hamlandi virkni (42a–42d). Þessi efnasambönd voru skammtaháð og hamluðu melanínmyndun í B16 frumum. Hins vegar, frekari þróun á efnasambandi 41, leiðir til hugsanlegs lyfjavandamála og er eytt sem frambjóðandi fyrir snyrtivörur. Frekari undirbyggingargreining leiddi í ljós að efnasamband 43 sýndi 79 prósent ±5,34 prósenta hömlun á melanínlífmyndun B16 frumna í styrknum 0,001 prósent (33,6 lM). Þessi tvö efnasambönd 41 og 43 búa yfir góðum lífefnafræðilegum eiginleikum og uppfylla „fimmureglu Lipinskis“ og sýndu veruleg hamlandi áhrif á myndun melaníns í B16 frumum. Sýnt hefur verið fram á að þessi hömlun á melanínmyndun hafi ekki áhrif á lífvænleika frumna, sem undirstrikar enn frekar hugsanlegt viðskiptalegt notagildi þessara efnasambanda.

Greint var frá því að vanillín og vanillínsýra einangruð úr Origanum vulgare gætu þjónað sem lyf gegn melanómyndun126. Byggt á þessum bakgrunni hefur verið greint frá röð vanillínestera sem innihalda bensósýru, kanilsýru og píperasín fyrir týrósínasahamlandi virkni127. Niðurstöðurnar sýndu að efnasambönd 44a–44d sýndu góða til framúrskarandi hömlun á týrósínasavirkni sveppa (Mynd 14). Sérstaklega sýndi 44b öflugustu hindrunarvirknina með IC50 gildi 16,13 lM. Frá byggingarsjónarmiði, skiptu kanilsýru esterar og hýdroxýlskipti gegndu mikilvægu hlutverki í týrósínasa hömlun. Hreyfifræðilegu rannsóknirnar leiddu í ljós að efnasamband 44b var týrósínasahemill af blönduðum gerðum með Ki 13 lM og Ki 0 53 lM og myndaði afturkræf ensím-hemla flókið.

Í annarri rannsókn kom í ljós að {{0}}hýdroxýtýrósól 45 (2-HT)128 hamlar sveppatýrósínasa með IC50 gildinu 13,0 lmól/L sem var jafn öflugt og kojínsýra (IC{{ 7}},8 lmól/L). Ennfremur hamlaði 2-HT skammtaháð týrósínasavirkni (IC50=32.5 lmól/L) í frumulausu útdrætti B16 sortuæxlisfrumna og a-MSH-örvaða melanínmyndun í ósnortnum B16 sortuæxlisfrumum . Tilkynnt var um að metímazól (2-merkaptó-1-metýlímídasól) afleiður hamli sveppatýrósínasa129. 2-Mercaptoimidazol (46a), merkaptó-1-metýlimidazol (46b) og tert-bútýl 3-metýl-2-súlfanýliden-2,3-díhýdró{ {30}}H-imídasól- 1-karboxýlat (46c) hamlaði marktækt týrósínasavirkni sem sýndi IC50 gildi upp á 4,11 mM og 1,43 mM og 1,45 mM, í sömu röð, (Mynd 14). Hreyfifræðileg greining benti til þess að efnasambönd 46a og 46b væru samkeppnishæf týrósínasahemlar, en 46c væri ósamkeppnishæf týrósínasahemlar. Ennfremur, in vitro greining á B16 frumum, höfðu efnasambönd af 46a-46c öflug hamlandi áhrif á melanín framleiðslu innan frumu án þess að hafa áhrif á frumueitrun.

Sýnt hefur verið fram á röð af tríazól Schiff's basaafleiðum fyrir hamlandi virkni þeirra gegn týrósínasavirkni sveppa130. Niðurstöðurnar sýndu úr líffræðilegu mati að aðeins þrjú efnasambönd 47a–47c sýna öflug hamlandi áhrif með IC50 gildi upp á 12,5, 7,0 og 1,5 lM (Mynd 14). Hreyfifræðileg greining leiddi í ljós að hemlar eru afturkræfir og blanda af gerð. Rannsóknir á flúrljómun og milliverkunum á kopar staðfestu milliverkun hemla við týrósínasa og klómyndunargetu við koparjónir á virka staðnum. Frá skipulagslegu sjónarmiði sýndi staðsetningin á 2-stöðu bensenhringsins betri virkni (47c) en 3-staðan (47b). Ný röð af týmól hliðstæðum sem innihalda hýdroxýleraðar bensósýrur og kanilsýrur voru tilkynntar sem sveppatýrósínasahemlar131. Almennt séð sýndu týmól afleiður kanilsýru betri týrósínasa hömlun en bensósýruafleiður, dæmigerð með samanburði á 48a (IC50 15.20 lM) á móti 48b (IC50 91.5 lM) .

Nýlega voru áhrif picrionoside A 49 einangruð úr laufum kóresks ginsengs (P. ginseng CA Mayer) skoðuð132 og hefur það hamlað tyrosinasavirkni sveppa með IC50 gildinu 9,8 lM, um 6,8 til 10-falt hærra en kojínsýru og arbútín, í sömu röð (Mynd 14). Í melan-Ab frumum minnkuðu 49 17,1 prósent melaníninnihald á skammtaháðan hátt án þess að örva lífvænleika frumna. Að auki sýndi Picrionosíð A-meðhöndlaður sebrafiskur ótrúlega hamlandi áhrif á litarefni líkamans. Samanlagt sýna þessar niðurstöður að Picrionoside A gæti verið áhrifaríkt húðhvítandi efni133. Við skimun, sortumyndunarhemlar í Streptomyces bikiniensis, kom í ljós að S-(-)-10,11-díhýdroxýfarnesósýrumetýlester (dhFAME, 50), skordýraungahormón framleitt af Beauveria bassiana CS1029 134 hindraði týrósínasavirknina beint. Að auki draga 50 marktækt úr melaníninnihaldinu, hindra týrósínasavirkni frumna sem og innanfrumu uppsöfnun cAMP magns í melan-a frumum án þess að örva lífvænleika frumunnar.

Nýr flokkur öflugra týrósínasahemla var auðkenndur með forspá um sýndarskimun sem byggir á uppbyggingu135. Uppbygging sveppa tyrosinasa (PDB ID: 2Y9X) var notuð sem sniðmát fyrir sameindavirkni (MD) uppgerð. Upphaflega var myndaður hópur af 10 000 mannvirkjum sem notuðu sameindavirknilíkingu. Eftirfarandi skimun leiddi til 61 efstu sameindanna til að meta gegn týrósínasavirkni sveppa og sértæku hemlarnir (51a–51e) eru sýndir á mynd 14. Niðurstöðurnar sýna að hlutar tetrazóls og tríazóls gátu haft samskipti við tvíkopar hvarfamiðstöðina í týrósínasinn. Einkum sýnir tetrasól efnasamband 51b sterkustu virknina. Höfundarnir komust að því að mörg efnasambönd sýndu góða lækkun á melanínframleiðslu í B16 sortuæxlisfrumum án frumueiturhrifa. Nánar tiltekið minnkaði efnasamband 51e sem inniheldur thiosemicarbazon melanín innihald um 55 prósent. Niðurstöðurnar veita dýrmæta innsýn í mótun virkni tegunda-3 koparensíma.

Kaptópríl ([2S]-N-[3-merkaptó-2-metýlprópíónýl]-L-prólín) er angíótensín-umbreytandi ensímhemill136,137 sem er mikið notaður við meðferð á háþrýstingi og hjartabilun. Til að bera kennsl á nýja og árangursríka týrósínasahemla, var gerð tilraun með hamlandi áhrif captoprils (52) fyrir týrósínasahemjandi virkni. Niðurstaðan sýndi að 52 hamlaði tyrosinasavirkni með IC50 gildi 590 lg/mL (Mynd 14) 138. Ennfremur, in vitro rannsóknir á B16 frumum, kom í ljós að 52 hindrar tyrosinasa virkni 139.140 á skammtaháðan hátt sem leiðir til til að hindra myndun melaníns án frumueiturhrifa.

Týrósínasahemlar úr mönnum

Þrátt fyrir að mikill fjöldi týrósínasahemla væri fáanlegur og nokkrir þeirra með öfluga hamlandi virkni hafi verið ræddir áðan, voru næstum allir hemlar metnir gegn sveppatýrósínasa. Til að finna nýja hemla gegn týrósínasa úr mönnum sýndu Yoshimori et al thujaplicin (52–54; a, b og c hverfur, mynd 15) fyrir hamlandi áhrif þeirra á bæði sveppa tyrosinasa og manna tyrosinasa (Tyr), með samanburði141. Niðurstöðurnar sýndu að vörumerki c-thujaplicins (53 og 54) hamluðu á áhrifaríkan hátt týrósínasavirkni manna á skammtaháðan hátt með IC50 gildi upp á 8,98 og 1,15 lM, í sömu röð. Sérstaklega var c-thujaplicin 54 afar betra en kojic sýru (IC50=17 lM). SAR rannsóknirnar leiddu í ljós að staðsetning ísóprópýls á tropolone vinnupallinum var ráðandi þátturinn fyrir virkni tújaplicína. Styrkur tújaplísína er í eftirfarandi röð: c > b > a-tújaplísín.

To understand the inhibitory mechanism, the binding mode of c-thujaplicin was predicted using a homology model of hTYR. It showed the carbonyl and hydroxyl group of the c-thujaplicin chelate with two copper ions at the active site of hTYR. Tropolone scaffolds of thujaplicin form stacking interaction with the imidazole ring of His367 and hydrophobic interaction with isopropyl of Val377. The isopropyl group of thujaplicin forms hydrophobic interaction with Ile368. In addition, the results from comparative studies on the inhibitory effects of the other thujaplicins (a and b) indicated that van der Waals (VdW) clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with Val377 and S380 might reduce the inhibitory activity against hTYR. The main reason for the higher inhibitory activity of c–thujaplicin against hTYR among thujaplicins is considered to be the hydrophobic interaction of the isopropyl group with Ile368. In contrast, in many, the Val377, and Ser380 are replaced with proline (P257) and alanine (A260), respectively, therefore it can be considered that there are little VdW clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with A260 and P257 (Figure 16). This explains why the inhibitory effect of a-thujaplicin against mTYR (IC50=9.53 lM) is more than two orders of magnitude stronger than hTYR (IC50>1000 lM). Í samræmi við það var bent á að munurinn á Ala260 í mTYR og Ser380 í hTYR hafi veruleg áhrif á hömlunarsnið a-tújaplicins.

Wang og félagar hafa nýlega fundið að náttúruvörur linderanolide B (55) og suboxíð A (56) einangruð úr stönglum Cinnamomum reyndust hafa góða in vitro hemla hæfileika sveppa tyrosinasa í litlum skömmtum (Mynd 15) 142. Bæði efnasamböndin sýndu. frumulífvænleiki keratínfrumna úr mönnum, sortufrumna og trefjafrumna sem eru meðhöndlaðir með mismunandi styrkleika tveggja efnasambanda. Meðferð með litlum skömmtum (0.01–1,0 lM) sýndi ekki marktæk frumudrepandi áhrif á húðfrumur manna. Rannsóknin leiddi í ljós að bæði efnasamböndin gætu dregið úr 50 prósent af týrósínasavirkni manna við 1 lM skammt eftir 48-klst. meðferð og hindrað (40 prósent minnkun) melanínmyndun í HEMn-MP frumum. Bæði 55 og 56 sýndu ótrúlega hemlunarmöguleika á sebrafiskum in vivo litarefni, jafnvel við litla skammta án merkjanlegra eiturverkana. Þess vegna eru þessi tvö efnasambönd virkir nýir týrósínasahemlar til að líta á sem húðhvítandi efni. Í annarri rannsókn, Kolbe o.fl. skoðað hamlandi áhrif kojínsýru, hýdrókínóns og arbútíns með hinum vel þekkta flokki efnasambanda 4-bútýl resorsínóls (57) á týrósínasa manna sem og hömlun á framleiðslu MelanoDermTM húðlíkanræktar143. Árið 1995 kynnti 4-bútýl resorsínól resorsínól afleiðu sem hefur hamlandi áhrif á bæði tyrosinase144 og TRP-1145,146. Niðurstöðurnar sýndu að 4-bútýl resorsínól reyndist mjög áhrifaríkur hemill á týrósínasa úr mönnum með IC50 gildi upp á 21 lmól/L og algjöra hömlun við styrk yfir 100 lmól/L. 4-Bútýl resorsínól sýndi 20 sinnum öflugri hamlandi virkni en kojínsýra, sem sýndi IC50 upp á 500 lmól/L, og hámarkshömlun (89 prósent) náðist við 5,6 mmól/L styrk. Arbútín og hýdrókínón eru lélegir hemlar á týrósínasa úr mönnum með IC50 gildi á millimólbilinu, það er 6500 lmól/l fyrir arbútín og 4400 lmól/l fyrir hýdrókínón. Hins vegar hefur ekkert beggja algjörlega hamlað tyrosinasa manna.

Í melanoDerm húðlíkaninu sýndi arbútín aðeins lítilsháttar virkni á melanínframleiðslu með IC5{{30}} gildi upp á 500 lmól/L, en kojínsýra hamlaði með IC50 upp á 400 mól/L. Athyglisvert er að hýdrókínón hamlaði melanínframleiðslu með IC50 gildi undir 40 lmól/L, sem er líklega vegna mismunandi aðferða við týrósínasa hömlun. 4-Butyl resorcinol var öflugasti hemillinn með IC50 13,5 mól/L. In vivo verkun 4-bútýlresorsínóls var staðfest í klínískum rannsóknum. Sjúklingar með aldursbletti á framhandlegg voru meðhöndlaðir tvisvar á dag, tveir aldursblettir með formúlu sem innihélt 4-n-bútýlresorsínól (57), 4-hexýlresorsínól (58) og 4-fenýletýlresorsínól (59) ). Innan 8 vikna minnkaði 4-bútýlresorsínól (57) marktækt útlit aldursbletta á meðan 4-hexýlresorsínól og 4-fenýletýlresorsínól sýndu marktæk áhrif eftir 12 vikur. Önnur rannsókn sýndi að 4-bútýlresorsínól var áhrifaríkara en 4-hexýlresorsínól og 4-fenýlmetýlsorsínól. Klínísk framleiðsla á oflitun sýnir að 4-bútýlresorsínól gæti verið dýrmætt virkt efnasamband til að meðhöndla litarefnasjúkdóma. 4-bútýlresorsínól hefur verið notað til meðferðar á melasma. Í öllum útgefnum bókmenntum sýndi 4-bútýl resorsínól 0,1 prósent krem ​​hröð verkun, öryggi og þol þegar það er notað til melasmameðferðar147,148. Nýleg rannsókn greindi frá því að 4-butyl resorcinol 0,3 prósent krem ​​sé öruggt, áhrifaríkt og þolist vel hjá indverskum sjúklingum með melisma149.

Fyrir frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501