Sirtuins mótun: vænleg stefna fyrir HIV-tengda taugavitræna skerðingu 2. hluti

Athyglisvert er að Campestrini o.fl. [23] komst að því að mRNA af Bcl-2 gildum var stýrt eftir 72 klst. Tat-meðhöndlaða T eitilfrumulínu úr mönnum (Jurkat). Engu að síður notuðu þeir HIVTat clade C, sem hefur breytingu R57S miðað við clade B og truflar frumuupptöku Tat [50].

Eitilfrumur eru ein af mikilvægu ónæmisfrumunum í mannslíkamanum, sem ber ábyrgð á að berjast gegn innrás ýmissa vírusa og baktería. Mannsminni er hæfni mannsheilans til að muna og muna upplýsingar. Eru þetta tvennt ótengd? Það er ákveðið samband á milli eitilfrumna og minnis.

Rannsóknir hafa sýnt að þegar við upplifum ákveðna atburði eða verðum fyrir ákveðnu áreiti mun ónæmiskerfið hefja röð viðbragða, þar á meðal virkni eitilfrumna. Í þessu ferli framleiða eitilfrumur efni sem kallast cýtókín, sem geta haft áhrif á virkni taugakerfisins. Þetta þýðir að virkni eitilfrumna getur stuðlað að tengingu milli taugafrumna í mannslíkamanum og aukið geymslu og endurköllun minnis.

Að auki geta T eitilfrumur í eitilfrumum einnig tekið beinan þátt í ónæmisvörn heilans til að koma í veg fyrir að sýklar komist inn og valdi bólguviðbrögðum. Þessi verndandi áhrif hafa mikla þýðingu fyrir heilsu mannsheilans og viðhald minni. Eftir endurtekna útsetningu fyrir sama sýkingu mynda T-eitilfrumur smám saman minningar, þannig að næst þegar sýkillinn verður var við, getur mannslíkaminn brugðist hraðar við ónæmiskerfinu og þar með dregið úr líkum á sýkingu.

Þess vegna getur verndun heilsu eitilfrumna og viðhalda eðlilegri starfsemi ónæmiskerfisins vel viðhaldið ónæmisvörn líkamans, viðhaldið líkamlegri heilsu og það sem meira er, bætt minni. Að borða hollt, fá nægan svefn, styrkja hreyfingu og halda góðu skapi eru allar leiðir til að auka eitilfrumur og minni. Vertu viss um að viðhalda jákvæðu viðhorfi og halda líkama þínum, heila og ónæmiskerfi í góðu ástandi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að Cistanche hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þannig heilsu heilans. taugakerfi. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

Að auki bentu nokkrar skýrslur á mun á frumuáhrifum á milli klæða B og C, þar sem sú síðasta var minna taugaeitruð [72]. Þess vegna er stungið upp á hluta hvatberaskemmda, eða ófullnægjandi MOMP þar sem óskemmdir hvatberar sýna mikið magn af BCL -2 [54], en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að staðfesta þessa tilgátu.

Aftur á móti sést ER streita í innri apoptotic ferli, sem kemur inn í UPR [23]. ER er að mestu þekkt fyrir hlutverk sitt sem prótein umferð, brjóta saman og þroska.

ER streita fæst þegar áreiti veldur breytingu á starfrænu próteinferlinu, sem leiðir til óbrotna eða misbrotna próteina. Til að vinna gegn bilun kveikir ER á UPR þar sem merkjafall eru virkjað til að endurstilla andstreymis próteinframleiðslu, próteinflutning yfir í ER og sjálfsáhrif, til að endurheimta próteinstappa eða framkalla æðakölkun ef ER jafnvægi næst ekki.

Ferlar sem taka þátt í UPR eru leiddar af himnu ER próteinum PERK, IRE1a og ATF6a. PERK fosfórar heilkjörnungaþýðingu upphafsþáttur 2 undireiningu- (eIF2 ) svo hægt er að draga úr próteinmyndun og óbrotnu próteinflæði.

eIF2 framkallar þýðingu á ATF4 mRNA, sem örvar genatjáningu próteina sem þarf fyrir minnkun-oxunarjafnvægi; sjálfsát; og apoptosis eins og CCAAT/enhancer-binding protein homologous prótein (CHOP), vaxtarstopp og DNA skaða-framkallanlegt prótein (GADD34).

CHOP stjórnar GADD34, sem á sama tíma mótar dauðaviðtaka 5 (DR5), sem nýtir caspasa 8 fyrir klofningsmiðlaða virkjun BID, eitt af for-apoptótískum próteinum í hvatbera ferlinum sem fjallað er um hér að ofan [73].

Önnur boðleið er sú sem er stjórnað af IRE1 aðskilnaðinum frá GRP78 og virkjun RNase virkni þess. Síðan miðar IRE1 á mRNA X-box-bindupróteins 1 (XBP1) og fjarlægir 26-kirnisinnrót sem gerir kleift að tjá virkjaða mynd XBP1.

Þetta prótein er uppstjórnun annarra gena sem tengjast samanbroti, seytingu og brotthvarfi misbrotna próteina. Að auki getur IRE1 gengist undir ferli sem kallast stjórnað IRE1-háð rotnun (RIDD), þar sem mRNA er brotið niður, þar á meðal DR5, sem er and-apoptotic kerfi. Hins vegar dregur ástand langvarandi streitu úr virkni RIDD, sem veldur frumudauða.

Að lokum byrjar ATF6 fossinn með flutningi þess til Golgi tækisins og klofnunar til að losa brot sem kallast ATFp50, sem færist yfir í kjarnann og framkallar genatjáningu á svipaðan hátt og XBP1 en með þeim mun að ATFp50 mótar einnig lífmyndun Golgi tækisins [73].

Í þessu samhengi hefur verið greint frá því að Tat-framkallað ER streita leiðir til virkjunar á óbrotinni próteinviðbrögðum (UPR) sem auðkennd er af aukningu genatjáningar á IRE1, PERK og ATF6, og á sama tíma sáust einkenni truflunar á starfsemi hvatbera sem miðlað er af tapinu af hvatberahimnugetu og virkjun kaspasa 12 og kaspasa 3 [23].

Að auki, í mannsheilanum, eru Tat-útsetningaráhrif á æðaþelsfrumum meðal annars aukið próteinmagn IRE1, PERK, ATF6 og Bip/GRP78, sem leiddi til ROShækkunar [70].

Frumur þjást af aukningu á Ca2+ innstreymi vegna Tat-víxlverkunar við N-metýl-daspartat viðtaka (NMDAR) [63]. Engu að síður, aðferðir til að loka þessum viðtaka hafa mistekist að draga úr HAND [74], sem gefur til kynna að Tat notar aðrar leiðir til að trufla Ca2+homeostasis. Ca2+ er geymt í ER við venjulegar aðstæður og losun þess er mótuð af mismunandi áreiti.

Nýlega hafa vísbendingar gefið til kynna að bæði ER og hvatberar tengjast saman í gegnum flókið sem kallast hvatbera-tengdar ER himnur, þar sem frumuferli eiga sér stað, þar á meðal Ca2+ flutning og framkalla frumudauða við langvarandi frumuálag [75].

Ca2+ merking er þekktasta víxlverkun þessara tveggja frumulíffæra, með aðstoð IP3 viðtaka [76]. Samskipti ER-hvatbera virðast vera endurgjöf.

Aukið magn frumusýru Ca2+ vegna ER streitumiðlaðrar losunar veldur truflun á hvatberahimnugetu, sem veldur aukinni ROS-framleiðslu. ER streita getur stafað af skertu þroskaferli próteina sem kemur af stað með miklu magni af mtROS.

Ennfremur, hvatbera Ca2+ upptaka örvar opnun á permeability transition pore (mPTP) og losun cýtókróm c, sem knýr virkjun kaspasa [75], sem gefur til kynna að Ca2+ boð milli ER og hvatbera stjórnar frumuöndun. Þess vegna gæti aukning á umfrymisþéttni Ca2+ leitt til dauða frumna.

Athuganir á Tat-útsettum fósturvísa rottum hippocampal taugafrumum sýndu aukningu á frumuupptöku Ca2+ og hvatbera, sem valda afskautun himnu og frumudauða [64].

Tat-framkölluð innanfrumu Ca2++ aukning einkennist af upphafstímabundnu stigi IP3-miðluðu og öðru langvarandi tímabili miðlað af NMDARsin fósturheilataugafrumum [77] og skammvinnum viðtakamögulegum kanónískum rásum í Nacc taugafrumum rotta [ 74] sem leiðir til frumudauða.

Þessar niðurstöður staðfesta að Tat hefur áhrif á samskipti hvatbera og ER í gegnum vanstjórnun á Ca2+ samvægi og ójafnvægi á pro og and-apoptotic próteinum, sem leiðir til truflunar á starfsemi hvatbera, sem aftur vekur frumudauða.

Eins og áður hefur komið fram hafa klínískar rannsóknir verið gerðar til að takast á við Tat-miðlaða Ca2+ vanreglu með því að nota NMDAR mótlyf án þess að marktækar niðurstöður hafi hamlað framgangi HAND [74]. Ástæðan á bak við þessar niðurstöður gæti verið sú staðreynd að truflun á kalsíum er aðeins ein af Tat-miðluðum áhrifum, sem stafar af mörgum uppstreymi atburða.

Þess vegna gæti stefna verið að takast á við atburð þar sem flestar trufluðu leiðirnar renna saman og eru lykillinn að taugahrörnun, svo sem truflun á starfsemi hvatbera, og að takast á við eftirlitssameindir eins og sirtuins.

5. Sirtuins

Sirtuin1–7 eru hluti af fjölskyldu próteina í flokki III históna deacetylasa. Öll SIRT eru NAD+-háð ensím og taka þátt í ýmsum frumuviðburðum eins og genatjáningu, DNA viðgerð og öldrun [78].

Þeir sýna margvíslega virkni og frumudreifingu vegna byggingarmunar á N- og C-enda. Varðveitt hvatakjarna SIRTs hefur tvö undirlén: Rossmann-falt og sinkbindandi lén.

Substrates og NAD+ bindast virka klofinu milli undirlénanna tveggja. Samspilið milli hvarfakjarna, hvarfefnis og NAD+ veldur formbreytingu sem leiðir til lokunar virks klofnings [79].

Vel einkennandi hvatavirknin er lýsín afasetýlering, en nokkrar tilraunir komust að þeirri niðurstöðu að SIRT5 geti einnig útrýmt súksínýl- og malónýlhópum og að SIRT4 sé ADP-ríbósýltransferasi [80]. SIRT1 og SIRT2 finnast í kjarna og umfrymi, en SIRT3 er aðallega staðsett í hvatberum . Reyndar hjálpar þetta til við að takmarka hvarfefni þeirra þar sem SIRTs sýndu engan val á próteinröð.

Hins vegar verða asetýllýsínleifar að vera innan lykkju-heilum til að vera aðgengilegar fyrir afasetýlerunarviðbrögð [80]. Þrátt fyrir augljósa hvarfefnissérhæfni SIRTs, kom í ljós að aðeins SIRT1, SIRT2 og SIRT3 geta deacetylateTat [31], sem sannar bein víxlverkun sem gæti leitt til breytinga á virkni þessara SIRTs gagnvart öðrum hvarfefnum.

Þess vegna, í þessari umfjöllun, gefum við aðeins athygli á ofangreindum þremur sameindum og SIRTs-stýrðar leiðir eru sýndar á mynd 2.

5.1. Sirtuins í taugahrörnunarsjúkdómum

Sirtuins 1–7 eru tjáð í heilanum á mismunandi stigum. SIRT1 og SIRT2 eru algengastir í þessum vef, en SIRT1 er mjög tjáð í taugafrumum, en SIRT2 er mikið í fáfrumum.

Sirtuinarnir 3–5 er annar hópurinn sem finnst í heilanum og þeir minnstu eru SIRT6-7. SIRT1 er aðallega staðsett við kjarnann og SIRT2 er dreift í umfryminu, en SIRT3 er helst í miklu magni hvatbera en sum ísóform eru í umfrymi og kjarna [81]. SIRTtjáning er mismunandi eftir heilasvæðum, aldri og meinafræðilegum aðstæðum og hefur tengst taugahrörnunarsjúkdómum eins og PD og AD.

PD meingerð einkennist af samsöfnun -synucleins, sem hægt er að minnka í músheila PD módelum vegna SIRT1 oftjáningar [82]. Hins vegar dregur hömlun á SIRT2 úr -synucleineitrun í taugagliómafrumum úr mönnum [83].

Á hinn bóginn minnkar SIRT1, SIRT3 og SIRT6 tjáning í heila sjúklinga með AD [84]. Ennfremur minnkar SIRT1 [85] og SIRT3 [86] próteinstyrkur í heilaberki einstaklinga með AD. Bæði SIRT1 og SIRT3 vanstjórnun hafa tengst vitsmunalegum árangri [85,87].

5.2. SIRT1

SIRT1 tekur þátt í nokkrum frumuferlum, þar á meðal frumuefnaskiptum, DNA viðgerð, lífmyndun hvatbera, frumudauða [88,89], dægurtímatímakerfi [90], genaþöggun í gegnum samspilið við DNA metýltransferasa 1 [91], heterochromatin myndun [92], fruma framvindu hringrásar [93] og oxunarálagssvörun [94].

Vegna víxlverkana við fjölmargar sameindir hefur SIRT1 vakið athygli fyrir hlutverk sitt í mörgum sjúkdómum, þar á meðal krabbameini [95], sykursýki af tegund 2 [96] og taugahrörnunarsjúkdómum [97,98].

5.2.1. SIRT1 í ER streitu og UPR

Nýlega hafa niðurstöður leitt í ljós að SIRT1 gegnir eðlislægu hlutverki í ER streitu hvatbera apoptotic feril stjórnun [27,99,100]. Í frumfrumufrumur leiðir lyfjafræðileg og erfðafræðileg hömlun á SIRT1 til fosfórýleraðrar PERK aukningar og próteina niðurstreymis eins og eIF-2 og CHOP [27]. Á sama hátt, í hjartafrumum, eykur eyðing á SIRT1 próteinmagni fosfórýleraðs eIF-2, ATF4, GADD34 og CHOP [99].

Hins vegar, oftjáning eða virkjun þessa sirtuin veldur afturköllun frumudauða í báðum rannsóknunum. Auk þess sást aukning á asetýleruðum formum bæði PERK [27] og eIF-2 [99]. Engu að síður, Ghosh o.fl. [100] greint frá því að jafnvel án ER streituörvunar er SIRT1 eyðing þátt í virkjun PERK UPR greinar með því að stjórna magni fosfórýleraðs eIF-2; auk þess fundu þeir vísbendingar um líkamlega víxlverkun á milli SIRT1, CHOP og GADD34 [100] sem síðar var staðfest með sönnunargögnum sem sýndu myndun Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 flókins og kjarna SIRT1 flutningsfrumufruma af völdum anarseníts, sem leiðir til GADD34-miðlaðrar affosfórunar/afasetýleringar á eIF-2 og affosfórunar á SIRT1 [101]. Samanlagt gefa þessar upplýsingar til kynna að SIRT1 geti virkað sem eftirlitsaðili apoptosis; þess vegna er flókið GADD34/PP1 bæli eIF-2, sem leiðir til endurreisnar ER-virkni þegar frumuálag hefur verið leyst [73].

Ennfremur hefur verið bent á að hlutverk SIRT1 í frumufjölgun sé miðlað af staðsetningu þess [102], sem er einnig háð frumugerð [103]. Hins vegar er nauðsynlegt að komast hjá þeim aðferðum sem frumugerðir nota gegn mismunandi tegundum streituvalda og jöfnunarviðbragðanna sem eru virkjuð.

5.2.2. SIRT1 og truflun á hvatberum

Truflun á starfsemi hvatbera kemur fram vegna truflunar á efnaskipta- og orkustarfsemi þeirra, sem og óreglu í gæðaeftirlitsviðburðum þeirra, þar með talið líffæraklofnun-samruna, lífmyndun hvatbera og hvatbera.

Gangverkið milli samruna og klofnunar er nauðsynlegt fyrir frumuaðlögun og líffæradreifingu við nokkrar aðstæður, svo sem hvatvef og lífmyndun hvatbera [104]. SIRT1 stjórnar hvatberalífmyndun með nokkrum afasetýlerunarviðbrögðum.

Serín/þreónín-prótein kínasinn STK11(LKB1) er virkjaður af SIRT1, sem leiðir til fosfórunar á AMP-virkjaðri próteinkínasa (AMPK). Í kjölfarið er FOXO3 fosfórýlerað og afasetýlerað með SIRT1 til að stuðla að umritun PGC1, sem framkallar umritun kjarnaumritunarþátta (Nrf1-2) ​​og umritunarþáttar A (TFAM), sem tengist mtDNA afritun og umritun [28].

Það er þversagnakennt að SIRT1 hefur verið tengt hvatvef, en enn er verið að ákvarða nákvæma aðferðina. Sumar rannsóknir hafa leitt í ljós að virkjar eins og resveratrol (RV) og SRT1720 valda hvatvef með umritunarörvun á PINK1through FOXO3 SIRT1-miðlaðri asetýleringu [105,106].

Að auki er SIRT1 krafist fyrir sundrun hvatbera með því að virka á frumubeinagrindina í samhengi við Ca2+ vanstjórnun [107]. Þessar niðurstöður renna stoðum undir þá staðreynd að SIRT1 er lykilstillandi truflun í hvatbera.

5.2.3. SIRT1 og Tat

Í HIV-sýkingu er SIRT1 nauðsynlegt fyrir Tat Lys50 afasetýleringu þar sem myndun Tat-trans-virkandi svörunar frumefnis (TAR) flókin á sér aðeins stað í óasetýleruðu formi, en Tat asetýlering er nauðsynleg til að halda umrituninni áfram.

Þegar ferlinu er lokið er hægt að endurvinna sömu Tat-sameindir með SIRT1-afasetýleringu til að hefja aðra TAR-komplex [31,108]. Athyglisvert er að SIRT1-Tat-víxlverkunin er óháð Tat-asetýlerunarríkinu [31], sem bendir til þess að Tat-framkölluð SIRT1-hömlun eigi sér stað þegar Tat-endurvinnslu er ekki lengur þörf [108].

Hins vegar eru nokkrar spurningar um hömlunarkerfið vegna þess að óljóst er hvort allósterísk kerfi eiga sér stað og hvort það er einbeitingarháð hömluninni.

Hins vegar er athyglisvert að SIRT1 hömlun af völdum Tat leiðir til ofvirkjunar T-frumna [30]. Sem miðlægur leikmaður í nokkrum frumuferlum gæti Tat-miðluð SIRT1 hömlun átt þátt í röskun á frumu sem aftur veldur taugatapi. Þess vegna ætti að íhuga virkjun þessa sirtuin til að takast á við HAND.

5.3. SIRT2

Þrátt fyrir að styrkur SIRT2 sé hærri í umfrymi, þá eru þeir fluttir í frumuhringinn G2/M umskipti yfir í kjarnann, þar sem þeir stjórna H4K20 metýleringu með afasetýleringu históns H4K16, sem er lykillinn í litningaþjöppun [109].

Það er þversagnakennt að það eru vísbendingar um truflun á frumufjölgun og stöðvun frumuhrings í oftjáningu SIRT2 lungnakrabbameinsfrumna [110]. Í umfryminu hefur SIRT2 samskipti við -túbúlín, sem er hluti af umfrymi. Asetýleringarstig tengist stöðugleika örpípla og í SIRT2-oftjáðum heilakornafrumum af hægum Wallerian hrörnunarmúsum, sást truflun á ofasetýleringu og viðnám gegn axonal hrörnun [111].

Hins vegar kom í ljós að SIRT2-/- mýs valda axonal skaða samfara lágu glútaþíonstigi minnkaði ATP, minnkaði mtDNA styrk og leiddi til mikillar tjáningar á SIRT1 samanborið við villigerð [112], sem þýðir truflun á jafnvægi hvatbera.

Í samræmi við þessar niðurstöður, Liu o.fl. [113]. kom fram að í striatum SIRT2-/- músfrumum hafa nokkur hvatberaprótein hærra asetýlerunarstig en WT, þar á meðal þau sem taka þátt í orkuframleiðslu. Möguleikinn á að SIRT2 virki í hvatberum var einnig staðfestur í sama hópi þar sem SIRT2 gæti verið staðbundið í hvatberum Wt músheila og músafósturtrefja [113].

Ennfremur leiddu SIRT2-/- mýs í ljós að eyðing á þessu sirtuin veldur breytingu á stærð hvatbera, auknu magni asetýleraðs PGC1 og minnkandi tjáningu á hvatberasamrunatengdum genum Mfn1, Mnf2 og Opa1 [113]. Aftur á móti, við streituskilyrði, lækkuðu HepG2SIRT2-Wt frumur DRP1; á meðan gerðu SIRT2-hvataóvirkar frumur það ekki [114].

Í samhengi við oxunarálag, eykur SIRT2 oftjáning frumur lífvænleika og veldur FOXO3a miðlaðri SOD2 tjáningu í taugafrumukrabbameinsfrumum [115]. Á hinn bóginn sýndu SIRT2-/- MF aukningu á ROS og hvatbera lykilpróteinum,PINK1, og parkíni, sem og LC3B, framleiðanda fyrir skerðingu á skemmdum hvatberaúthlaupi [113].

Misræmi í taugaverndandi áhrifum SIRT2, sem gæti verið afleiðing margra jöfnunarviðbragða sem fruman tekur við mismunandi áreiti. Engu að síður er hlutverk SIRT2 í hvatberajafnvægi athyglisvert.

Sú staðreynd að Tat hefur líkamlega samskipti við þetta sirtuin og að merki um Tat-framkallaða taugaeiturhrif er truflun á starfsemi hvatbera getur leitt til þess að við gerum tilgátur um mögulega mótun á sama hátt og SIRT1. Þess vegna eru framtíðarrannsóknir nauðsynlegar til að ráða tengslin milli SIRT2 og Tat.

For more information:1950477648nn@gmail.com