Ljóskeðja taugaþráða í sermi er ekki gagnlegt lífmerki um þátttöku miðtaugakerfis hjá konum með Fabry-sjúkdóm Ⅱ

3. Niðurstöður og umræður

NfL styrkur í sermi var ekki marktækur munur á milli hópa ({{0}},053 ± 0,1 á móti 0,048 ± 0,09 ng/ml; p {{8} }.9). Konur með FD höfðu líka svipaðablóðrauða í blóði,sermi fosfat, ogPTH. Kalsíumþéttni í sermi var hærri í FD hópnum en hjá heilbrigðum konum (2,38 ± 0.08 á móti 2,28 ± 0,11 mmól/L, í sömu röð; p=0}.03). MMSE, MoCA og SF-36 stig voru einnig svipuð í hverjum hópi.

Hjá konum með FD var marktæk jákvæð fylgni milli aldurs og sermisPTH styrkur(R=0.62, bls=0.03). Sama fylgni sást ekki í samanburðarhópnum. Í FD hópnum var einnig marktæk jákvæð fylgni milli NfL og lyso-Gb3 styrks (R=0.69, p=0.01).

Í samanburðarhópnum var marktæktneikvæð fylgnifannst á milli NfL í sermi og blóðrauða (R=-0.8, p=0.001) MoCA stig (R=-0.6, p=0.04), og a jákvæð fylgni milli NfL og PTH styrks í sermi (R=0.8, p=0.0009). Þessi fylgni var ekki til staðar hjá konum með FD.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ NÁTTÚRULEGA LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Í samanburðarhópnum var sterk neikvæð fylgni milli aldurs og MoCA stigs (R {{0}}.83, p=0.00{{22 }}9) og jákvæð fylgni á milli aldurs og SF-36 stiga (R=0.6, p=0.04). Í FD hópnum sást aðeins marktæk fylgni milli aldurs og MoCA stigs (R=-0.85, p=0.0004). ROC greining sýndi að besti spádómurinn fyrir MCI í báðum hópum var eGFR. Flatarmálið undir ferlinum (AUC) fyrir konur með FD var 0,938 (95% CI: 0.792 - 1.083) og í samanburðarhópnum 0.857 (95% CI: 0.628 - 1.086) . Ítarlegar upplýsingar um niðurstöður ROC greiningar eru veittar á mynd 2.

Þversniðsrannsóknin okkar var hönnuð til að sanna þá hugmynd að NfL-gildi í sermi gætu endurspeglaðalvarleiki vitrænnar skerðingarog óbeint, magn miðtaugakerfis þátttöku hjá konum á fyrri stigum FD ánfyrri klínísk einkenni taugakerfisþátttöku. Tilgátan á bak við rannsóknina var sú að skemmdir á taugafrumum hjá FD-sjúklingum myndu leiða til aukins styrks NfL í heila- og mænuvökva og inn í útlæga blóðrásina, sem hægt er að meta með því að mæla sermisþéttni þeirra. Loeffler T, o.fl. í múslíkani sýndi að NfL styrkur getur verið dýrmætt lífmerki, ekki aðeins í dæmigerðum taugahrörnunarsjúkdómum heldur einnig í öðrum sjúkdómum sem hafa viðbótar taugafrumuþátt, eins og leysigeymslusjúkdóma, td Gaucher-sjúkdóm (15). Erante D o.fl. staðfest að NfL er gott lífmerki um taugahrörnun í Niemann-Pick sjúkdómi (16). Ru Y, o.fl. lýsti NfL sem lífmerki um taugahrörnun í taugafrumu ceroid lipofuscinosis tegund 2 (CLN2 sjúkdómur), annarlysosomal geymslusjúkdómur. Þessir höfundar sýndu í hundalíkani marktæka fylgni milli styrks NfL í sermi og framvindu sjúkdóms. Á annan hátt, í mannlegum hluta rannsóknarinnar, gátu þeir ekki sýnt fram á fylgni milli NfL styrks og CLN2 alvarleika eða aldurs sjúklinganna. Hins vegar sýndu þeir að NfL styrkur lækkaði um 50% eftir að ensímuppbótarmeðferð var hafin (17).

Í ofangreindum rannsóknum var lagt mat á notagildi NfL sem lífmerkis fyrir taugakerfisþátttöku í sumum lysosomal geymslusjúkdómum. Að því er við vitum hafa engar svipaðar rannsóknir verið gerðar á sjúklingum með FD. Í FD eru konur venjulega með vægara sjúkdómsferli en karlar, sem stafar af handahófskenndri óvirkjun X-litningsins. Hins vegar er mjög algengt að marklíffæri eins og hjarta eða nýru taki alvarlega þátt (18). Þrátt fyrir eftirstöðvar ensímvirkni, þróa konur með FD einkennandi einkenni með aldrinum, þar á meðal einkenni frá miðtaugakerfi. Hins vegar er klínísk birtingarmynd fjölbreyttari og einkennin koma fram um 10 árum síðar miðað við karla. Miðgildi bils milli upphafs snemma einkenna FD og réttrar greiningar er enn seinkað hjá konum, með seinkun um 19 ár að meðaltali (19). Að bera kennsl á merki um snemmtæka þátttöku í taugakerfi hjá konum með FD gæti verið sérstaklega klínískt mikilvæg þar sem konur með þennan sjúkdóm fá einkenni mun seinna en karlar en taugakerfið kemur oftast við sögu. Einkenni FD trufla verulega daglega starfsemi sjúklinga, sem stuðlar að verulega styttri líftíma. Rannsóknir sýna að lífslíkur karla með Fabry-sjúkdóm eru 15 til jafnvel 20 árum styttri og kvenna 6 til 10 árum styttri miðað við meðalævi meðal íbúa (20). Í rannsókn okkar gátum við ekki staðfest að NfL styrkur sé klínískt gagnlegt lífmerki til að meta hversu mikil taugakerfisþátttaka er hjá konum með FD. Það kann að vera vegna ungs aldurs sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókninni og þeirrar staðreyndar að flestir þeirra höfðu engin eða miðlungs dæmigerð einkenni sjúkdómsins frá öðrum líffærum en taugakerfinu. Í flestum rannsóknum okkar voru erfðaprófanir gerðar vegna greiningar á FD hjá ættingjum þeirra.

-Gal virknin og lyso-Gb3 styrkurinn eru sermismerkin sem almennt eru notuð við greiningu og eftirlit með FD. Mæling á -Gal virkni í plasma eða hvítfrumum, sem er viðmiðunaraðferðin til að staðfesta greininguna hjá körlum á rannsóknarstofu, er oft ófullnægjandi hjá kvenkyns sjúklingum þar sem ensímvirkni getur verið allt frá lágu gildi upp í eðlilegt gildi. Í rannsókn okkar höfðu 25% kvenna með FD eðlilega -Gal virkni og styrkur lyso-Gb3 var yfir eðlilegum í öllum tilvikum. Grundvöllur undirliggjandi breytileika svipgerðarinnar hjá konum er enn illa skilinn, en hlutverk óvirkjunar X-litninga virðist skipta mestu máli (21). Í FD eru einnig-Gb3 gildi alltaf hækkuð hjá körlum, en aðeins á milli 40 og 60% hjá konum. Styrkur Lýsó-Gb3 hjá konum eykst með aldrinum og er innan eðlilegra marka í æsku. Hins vegar, þegar grunur leikur á FD með einkennum hjá fullorðnum konum, bæta bæði mælingar á -Gal A og plasma einnig-Gb3 virkni greiningargildi (18).

Í rannsókn okkar var styrkur lyso-Gb3 ekki í samræmi við niðurstöður prófana sem staðfestar voru fyrir greiningu á vitrænni vanstarfsemi og við niðurstöður SF-36. Þrátt fyrir engan mun á NfL styrk milli rannsóknar- og samanburðarhóps sást jákvæð marktæk fylgni milli styrks lyso-Gb3 og NfL í þýðum kvenna með FD. Uppsöfnun lyso-Gb3 útfellinga vegna -Gal A skorts veldur skemmdum á taugafrumum með síðari bólgueyðandi virkni (22,23). Hugsanlegt er að vegna snemma greiningar sjúkdómsins og skorts á fyrri taugafræðilegum einkennum í rannsóknarhópnum okkar hafi hættan á taugahrörnun verið lítil og því sást enginn munur á styrk NfL í sermi milli hópanna tveggja.

Rannsóknir sem gerðar hafa verið hingað til hafa sýnt að sjúklingar með FD hafa verulegan vitsmunalegan vankanta (24). Flestar rannsóknirnar kenndu breytingar á vitrænni starfsemi í gegnum FD til uppsöfnunar glýkósfingólípíða í heilarásinni (25). Í rannsókn okkar fundust hins vegar engin tengsl milli líka-Gb3 styrks og vitræna skerðingar. Mörg sálfræðileg próf hafa verið þróuð til að skima fyrir vitrænni skerðingu í klínískri starfsemi. Þeir eru mismunandi hvað varðar næmni og sérstöðu. Algengasta skimunarprófið við greiningu á vitrænni skerðingu er MMSE. Körver S, o.fl. sýndi að MMSE leyfði ekki skimun fyrir MCI hjá sjúklingum með FD og það gæti tapað forspárgildi sínu þegar vitræna skerðingin er vægari, sjaldgæfari og kemur aðallega fram í framkvæmdasviðinu, eins og virðist vera raunin í FD (14). Niðurstöður okkar eru í samræmi við þá niðurstöðu að MMSE getur ekki nákvæmlega greint sjúklinga með fíngerða vitræna skerðingu frá sjúklingum án klínískt greinanlegrar vitrænnar skerðingar. Því ætti að velja MoCA en MMSE hjá þýðum sem eru í hættu á að fá MCI eða með heilabilun á byrjunarstigi. Í rannsókn sem Körver S, o.fl. MoCA spurningalistinn flokkaði 21% sjúklinga með FD með MCI samanborið við 11% í viðmiðunarhópnum (14). Þessi gögn eru í samræmi við niðurstöður okkar. Í rannsókn okkar voru fleiri sjúklingar greindir með MCI með MoCA prófinu samanborið við MMSE.

Í rannsókn okkar var meðaleinkunn í MMSE og MoCA prófinu svipuð hjá FD konum og viðmiðunarþegum. Löhle M, o.fl. Ekki fannst heldur marktækur munur á prófunum sem fengu aðgang að vitrænni virkni milli sjúklinga með FD og heilbrigðra einstaklinga. Rannsóknarhópur þeirra var stærri og innihélt bæði konur og karlar á mismunandi stigum FD og með bæði klassíska og síða gerð (11). Aftur á móti náði rannsókn okkar aðeins til kvenna án nokkurra merkja um þátttöku í miðtaugakerfi. Rannsóknarniðurstöður okkar benda til þess að hvorki þunglyndi né alvarleiki sjúkdómsins, tími frá FD einkennum og ensímvirkni spáðu fyrir um vitræna truflun. Greiningin fann engin tengsl á milli vitræna skerðingar og prófskora.

Nýrnasjúkdómur er einn af helstu fylgikvillum FD og tengist stöðugri uppsöfnun glýkósfíngólípíða um nýrunginn. Þetta leiðir til versnandi taps á GFR og að lokum til nýrnabilunar. Nýru og heili deila svipuðum blóðaflfræðilegum hæfileikum, svo sem æðastjórnun á örhringrásinni. Rannsóknir hafa sýnt að lægra eGFR tengdist vaxandi alvarleika krónísks hvítefnisháþrýstings (CWMH) og sjúklingar með stöðugra eGFR fengu færri heilablóðfall en þeir sem voru með nýrnasjúkdóm sem versnaði hratt (26). Rannsókn okkar bendir einnig á mikilvægi eGFR stiga sem spá fyrir MCI í þessum sjúklingahópi. Því er þörf á frekari rannsóknum á tengslum milli eGFR stiga og MCI hjá FD sjúklingum (9).

Í rannsókn okkar sýndum við ekki tengsl á milli hækkaðs kalsíumgilda í sermi hjá konum með FD og PTH í sermi. Í einni fyrri rannsókn reyndu höfundar að skýra meinvirkni kalsíum-fosfatröskunar hjá sjúklingum með FD með því að nota músarlíkan GlatmTg (CAG-A4GALT). Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu tengsl á milli blóðkalsíumhækkunar blóðkalsíumhækkunar og afleiddra skjaldvakabrests (27). Þetta gæti bent til þess að sjúklingar með FD séu í aukinni hættu á hraðari beinupptöku og beinþynningu (28).

Rannsóknin okkar hefur takmarkanir vegna þess að við höfum metið styrk NfL aðeins í blóðrásinni. Hins vegar sýndu fyrri rannsóknir að styrkur NfL í blóði er sterk fylgni við styrk þess í heila- og mænuvökva (29,30). Önnur takmörkun er lítill rannsóknarhópur, sem stafar af ofurlítilli tíðni sjúkdómsins í þýðinu og vali á aðeins kvenkyns sjúklingum án nokkurra fyrri einkenna um þátttöku í miðtaugakerfi sem er dæmigerð fyrir FD.

4. Niðurstöður

Niðurstöður rannsóknarinnar okkar staðfestu ekki tengslin milli gráðu taugakerfisins hjá konum með FD og NfL í sermi. Þess vegna er ekki hægt að líta á NfL í sermi sem gagnlegt merki um vitræna skerðingu í þessum sjúkdómi. Rannsókn okkar sýndi einnig að MoCA er ákjósanlegasta prófið til að greina væga vitræna skerðingu í FD. Fjármögnun: Rannsóknin var studd af læknaháskólanum í Lodz styrk nr. 503/1-151-02/503-01. Hagsmunaárekstrar: Höfundar hafa enga hagsmunaárekstra að upplýsa.

Heimildir

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Skimun fyrir Fabry-sjúkdómi í nýrnasjúkdómum: þversniðsrannsókn á körlum og konum. Nýrnablóðþrýstingsres. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Taugaþráðagildi sem lífmerki í einkennalausum og einkennalausum ættgengum amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments as biomarkers in neuroological disorders . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Létt keðja taugaþráða í sermi er eðlileg eftir blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu fyrir MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Serum taugaþráða ljóskeðjuþéttni við eðlilega öldrun og tengsl þeirra við formfræðilegar breytingar á heila. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Vitsmunaleg virkni hjá fullorðnum sem eldast með Fabry-sjúkdóm: hagkvæmnirannsókn með símamati. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Þunglyndi hjá fullorðnum með Fabry-sjúkdóm: algengt og vangreint vandamál. J Erfa Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Vitsmunaleg skerðing í þunglyndi: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Heilablóðfall og langvarandi nýrnasjúkdómur í Fabry-sjúkdómi. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Vitsmunaleg skerðing og huglægar vitsmunalegar kvartanir í Fabry-sjúkdómi: landsvísu rannsókn og endurskoðun á bókmenntum. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Klínísk frumkvæði taugahrörnunar í Anderson-Fabry sjúkdómi. Taugalækningar. 2015; 84:1454-1464.