Schlafens getur sett vírusa í svefn Part 2

5. SLFN5 sem meðfæddur ónæmismerkjamótari

Þótt IFNs af tegund I gegni mikilvægu hlutverki í vörn hýsils gegn sýkingarsýkingu, verður að stjórna framleiðslu þeirra á réttan hátt til að forðast óhóflega skaðleg ónæmissvörun. Þannig eru neikvæðir eftirlitsaðilar nauðsynlegir til að frumur nái sér eftir IFN boð, þar sem IFN framleiðslu vanstjórnun leiðir til sjálfsofnæmissjúkdóma. Sumir ISG geta stjórnað leiðum sem hafa áhrif á tjáningu þeirra, annað hvort jákvæð eða neikvæð.

Til dæmis, ISG56 er tengt við millistykki prótein STING, og truflar STING samskipti við niðurstreymis sameindir VISA/MAVS eða TBK1, hindrar veiru-framkallaða IRF3 virkjun, IFN tjáningu og frumu veirueyðandi svörun. Annar neikvæður eftirlitsaðili er ISG15 deconjugating próteasa ubiquitin-sértækur peptíðasi 18 (USP18). USP18 hindrar JAK-STAT boð með því að hafa samskipti við IFNAR2 á próteasa-óháðan hátt [64].

Uncoupling protease (uPA) er mikilvægur próteasi sem getur brotið niður prótein í utanfrumu fylkinu og tekið þátt í lífeðlisfræðilegum og meinafræðilegum ferlum eins og frumuflutningi, æxlismeinvörpum og æðamyndun. Aftur á móti er ónæmi mikilvægur varnarbúnaður mannslíkamans gegn sýkla og æxlisfrumum. Svo, hvert er sambandið á milli uPA og ónæmis?

Nokkrar rannsóknir hafa sýnt að uPA getur haft áhrif á virkni ónæmiskerfisins með nokkrum aðferðum. Í fyrsta lagi getur tjáning uPA og uPAR viðtaka þess stjórnað flutningi og íferð ónæmisfrumna og þar með haft áhrif á tilvik bólgu og ónæmissvörunar. Í öðru lagi getur uPA virkjað aðra próteasa á yfirborði ónæmisfrumna, svo sem MMP, katepsín, osfrv., og þar með tekið þátt í líffræðilegum ferlum eins og merkjaflutningi, fjölgun og aðgreiningu. Mikilvægast er að uPA getur einnig haft áhrif á ferlið við æxlisónæmiseftirlit, sem gerir ónæmiskerfi mannsins ófært um að þekkja og ráðast á krabbameinsfrumur og þar með stuðlað að æxlisvexti og meinvörpum.

Á heildina litið hefur hlutverk uPA í æxlisvexti og meinafræði verið rannsakað mikið, en áhrif þess á ónæmiskerfið hefur enn ekki verið kannað frekar. Framtíðarrannsóknir geta byrjað á þáttum uPA í íferð ónæmisfrumna, ónæmisstjórnun og æxlisónæmisflótta, kannað sambandið milli uPA og ónæmiskerfisins og veitt nýjar hugmyndir og markmið fyrir þróun æxlismeðferðar og ónæmismeðferðar. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að borga eftirtekt til að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Kjötmauk er ríkt af ýmsum andoxunarefnum eins og C-vítamín, C-vítamín, karótenóíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta eytt sindurefnum og dregið úr oxunarálagi. Örva og bæta viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Tilkynnt hefur verið um að SLFN5 úr mönnum sé neikvæður eftirlitsaðili IFN-framkallaðrar genauppskriftar [65]. Það kom í ljós að STAT1 er til staðar sem flókið sem bindur SLFN5 próteinið á tegund I IFN háðan hátt og binst ISRE frumefninu í hvata ISGs. SLFN5 virðist þjóna sem bæli fyrir STAT1-framkallaða genaumritun með beinni próteinvíxlverkun. Í samræmi við þetta var sýnt fram á að SLFN5 er auðgað á hvata tegunda I IFN-framkallanlegra ISGs, þar sem STAT1 binst.

Örfylkingartilraunir leiddu í ljós að SLFN5 útsláttarfrumur tjáðu fleiri ISG en villigerð frumur, sem bendir til hugsanlegs hlutverks SLFN5 við að stjórna STAT1-miðlaðri tegund I IFN framkallað umritunarvirkjun ISGs [65]. Á sama hátt jókst grunngildi ISG15, vel þekkt veirueyðandi prótein, í trefjum og HeLa frumum í forhúð manna vegna eyðingar SLFN5; að auki sást hröð örvun á ISG15 prótein tjáningu með DNA veirum, eins og cýtómegalóveiru manna (HCMV), [20]. Samkvæmt því virðist SLFN5 vera umritunarbæli fyrir umritun IFN-gena, sem og IFN-örvað svörunargen.

ZEB prótein eru sink-fingur E homeobox-bindandi umritunarþættir sem eru best þekktir fyrir hlutverk sitt í að knýja fram þekju-til-mesenchymal umskipti og meinvörp í sumum krabbameinum, þar á meðal BRCA stökkbreyttar krabbameinsfrumur [66,67]. Þau eru einnig víða tjáð af ónæmisfrumum og stjórna mikilvægum umritunarnetum sem eru nauðsynleg fyrir aðgreiningu, viðhaldi og virkni ónæmisfrumna [68].

Það hefur nýlega komið í ljós að SLFN5 úr mönnum getur hamlað ZEB1 umritun með því að bindast beint við SLFN5 bindimótífið á ZEB1 verkefnisstjóranum, og þar með viðhaldið formgerð þekjufrumna og hindrað meinvörp í BRCA stökkbreyttum krabbameinsfrumum [69,70]. SLFN5 eykur PTEN með því að lækka umritun ZEB1. Í gegnum PTEN/PI3K/AKT/mTOR ásinn hamlar aukning á PTEN vöxt kirtilkrabbameins í lungum og stuðlar að frumudauða [47].

Þrátt fyrir að SLFN5 víxlverkunin við ZEB1 verkefnisstjórann í ónæmisfrumum hafi ekki verið staðfest, benda þessar skýrslur til hlutverks fyrir SLFN5 sem fjölvirkan mótara ónæmisfrumna. Athyglisvert er að SLFN12 hamlar ZEB1; hins vegar, ólíkt SLFN5, er gert ráð fyrir að það hafi áhrif á stjórnun eftir umritun vegna umfrymisstaðsetningar þess án kjarnastaðsetningarmerkjaröðarinnar. SLFN12 oftjáning flýtti fyrir niðurbroti ZEB1 próteasóma og hægði á ZEB1 þýðingu í þrefaldri neikvæðum brjóstakrabbameinsfrumum [9].

6. SLFN5, tvíeggjað sverð í IFN meðferð

Suma illkynja sjúkdóma er hægt að meðhöndla með IFN meðferð ásamt krabbameinslyfjameðferð og geislun. Blóðfræðileg illkynja sjúkdóma og eitilæxli er hægt að meðhöndla með þessari meðferðaraðferð [71]. Raðbrigða IFN 2b er gefið sjúklingum með endurkomu sortuæxla [72]. Lifrarbólga B og lifrarbólga C eru meðhöndluð með IFN og öðrum veirueyðandi lyfjum, venjulega samsett [73,74]. Krabbameinseyðandi áhrif IFNs af tegund I hafa orðið viðurkennd á undanförnum áratugum, sérstaklega þátttaka þeirra í að miðla milliverkunum milli æxla og ónæmiskerfisins.

Í illkynja sortuæxlum í músum og nýrnafrumukrabbameini stuðlar IFN að tjáningu Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 og Slfn8. Tap á Slfn2, Slfn4 eða Slfn5 jók frumufjölgun og festingaróháðan illkynja vöxt, en dregur úr andfjölgunaráhrifum IFN, sem gefur til kynna mikilvæga hlutverk fyrir Schlafens í æxlismyndun og æxlisfrumustjórnun [75].

Öll Schlafen mRNA tjáning manna var framkölluð í venjulegum sortufrumum með IFN meðferð, á meðan aðeins SLFN5 var framkölluð í illkynja sortuæxlisfrumum og nýrnafrumukrabbameinsfrumum [8,40]. Þegar sortuæxlafrumur eru örvaðar með IFN eykst tjáning SLFN5 talsvert, sem dregur úr fjölgun krabbameinsfrumna. Aftur á móti jók eyðing SLFN5 getu sortuæxla til að mynda nýlendur, jafnvel í viðurvist IFN [40].

Þetta bendir til hugsanlegs hlutverks SLFN5 í krabbameinsáhrifum IFN. Hins vegar dregur SLFN5 einnig hugsanlega úr krabbameinsáhrifum IFN í glioma krabbameinsfrumum með því að bæla STAT1-miðlaða IFN svörun samhliða, öfugt við gagnlegt hlutverk þess í sortuæxlum og nýrnafrumukrabbameini [65]. Minnkun SLFN5 leiðir til aukinnar frumunæmis fyrir IFN-örvuðu andfjölgunarsvörun í glioblastoma frumum, sem gefur til kynna að SLFN5 virki sem neikvæður eftirlitsmaður IFN svörunar í glioma krabbameinsfrumum [65].

Þannig getur framtíðarmeðferðarmiðun SLFN5 í illkynja sjúkdómum krafist nákvæmrar greiningar á öðrum tengdum þáttum, og hönnun meðferðarmiðunar á tilteknu æxli gæti verið nauðsynleg fyrir sértæka miðun SLFN5.

7. Aðgerðir veiru Schlafen

Tilvist ósnortinna v-Slfn ORFs í sumum OPV bendir til þess að það gæti varðveitt fyrir mikilvæga virkni. Þrátt fyrir að það séu fáar rannsóknir á virkni v-Slfn, hefur verið greint frá tiltölulega nákvæmum in vitro og in vivo rannsóknum á v-Slfn frá CMLV. Tjáning þessa gena var staðfest 2 klukkustundum eftir CMLV sýkingu og var tjáð á fyrstu stigum sýkingar óháð afritun veiru DNA [35].

Öfugt við mús Slfn1, hefur tjáning CMLV v-Slfn ekki áhrif á útbreiðslu músa trefjafrumna. Þetta er talið vera vegna skorts á líkindum milli fyrstu 27 amínósýranna í mús Slfn1 og v-Slfn, svæði sem er nauðsynlegt fyrir músa Slfn1-miðlaða vefjafrumuvaxtarhömlun. Þegar CMLV v-Slfn próteinið var tjáð í VACV sem vantaði ósnortið v-Slfn, hafði það ekki áhrif á afritun raðbrigða veira eða formgerð skellu [35].

Að auki hafði sýking í húð músa með þessu raðbrigða VACV ekki áhrif á stærð húðskemmda [35]. Hins vegar, hjá músum með nefsýkingu, olli v-Slfn minna þyngdartapi og hraðari bata samanborið við samanburðarhópana. Þremur dögum eftir in vivo sýkingu var veirutíterinn sá sami og í samanburðarhópnum, en eftir sjö daga varð vart við v-Slfnmiðlaða dempun.

Þetta bendir til þess að v-Slfn tjáning hindri ekki veiruafritun, heldur flýtir fyrir úthreinsun veiru af ónæmiskerfinu. Þetta er í samræmi við þá athugun að v-Slfn-berandi raðbrigðaveiran hafi seinkað útbreiðslu til milta og var hraðari hreinsuð úr þessu líffæri. Auk þess sást umfangsmeiri nýliðun eitilfrumna í sýktan lungnavef í viðurvist v-Slfn tjáningar, þó að þessar frumur hafi verið minna virkjaðar. Mjög illvígar vírusar geta fljótt yfirbugað hýsil þeirra og takmarkað smit. Hugmyndin um að v-Slfn geti dregið úr meinvirkni bóluveiru, gert vírusnum kleift að dreifa sér á viðeigandi hátt í hýsilþýðinu, er sannfærandi [35].

Nýr eiginleiki v-Slfn í poxveirum var nýlega uppgötvaður (Mynd 1). Hringlaga GMP-AMP synthasi (cGAS) greinir frumubundið DNA við veirusýkingu og framkallar veirueyðandi ástand. cGAS virkjar örvandi interferóngena (STING) með því að búa til annan boðbera, hringlaga GMP-AMP (cGAMP) [76-78]. Með uppgötvun á veiru cGAMP núkleasa sem heitir Poxin (bóluveiru ónæmiskirni), var ónæmisstýrandi möguleiki poxveira gefið nýtt sjónarhorn [6].

Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að Poxin, sem er lén v-Slfns, getur brotið niður cGAMP og er nauðsynlegt til að forðast cGAS-STING virkjun [79-81]. Í ljós kom að poxin er afurð VACV gensins B2R. Þetta gen er einnig þekkt sem p26 í entomopoxveirum og bakúlóveirum [80]. Flestar bæklunarveirur innihalda v-Slfn prótein sem samanstendur af tveimur lénum sem hafa þróast frá mismunandi uppruna. Samkvæmt amínósýruraðargreiningu er lén sem líkist baculoveiru p26 röðinni sameinað við N-enda v-Slfn léns svipað músa stuttmyndinni Schlafen [35]; þetta p26-líka lén er Poxin, cGAMP-kjarnasinn. VACV, þar sem Poxin virkni var fyrst tilkynnt, heldur ekki ósnortnu v-Slfn. Tap á poxíni leiddi til talsverðrar minnkunar á VACV eftirmyndun in vivo [80].

Mikilvægi sjálfs, sem felur í sér Poxin lénið, var rannsakað mikið í ectromelia veiru (ECTV), sem veldur músabólu. Poxin lénið, en ekki Slfn-líka lénið, var nóg til að hindra cGAS-STING boð með cGAMP kjarnavirkni á sambærilegan hátt og Poxin-Schlafen-lík lén í fullri lengd. Þetta bendir til þess að ECTV Poxin lénið varðveiti alla möguleika v-Slfn til að koma í veg fyrir virkjun DNA skynjunar um cGASSTING ásinn [79].

Í nokkrum músasýkingarlíkönum var afritun ECTV sem skorti v-Slfn verulega veikt og mýs sýndu öflugt IFN svar [79]. Poxin-Schlafen-eins lénssamruni v-Slfn er mjög varðveittur í gegnum bæklunarveirur, eins og ECTV, CMLV, og apabóluveiru sem er að koma fram, sem gefur til kynna mikilvægi cGAMP kjarnavirkni.

Hlutverk Slfn-líka lénsins í virkjun Poxins er óljóst. Poxín hélt cGAMP kjarnavirkni sinni í fjarveru Slfn-líka lénsins. Engu að síður er enn nauðsynlegt að rannsaka hvers vegna Slfn-líkt lén er varðveitt í mörgum OPV. Með hliðsjón af fyrrnefndri athugun að meinvirkni chimeric vírusa hafi minnkað með því að bæta Slfn-líku léni CMLV við VACV, er það trúverðug tilgáta að stjórnun veiruveirunnar geti stuðlað að því að skapa hagstæð skilyrði fyrir útbreiðslu vírusa í náttúrunni.

8. Schlafens sem veirueyðandi takmörkunarþættir

Veirueyðandi takmarkandi þættir eru hýsilfrumuprótein sem starfa sem fyrsta varnarlína og koma í veg fyrir afritun og útbreiðslu veiru. Takmörkunarþættir þekkja sýkla og trufla ákveðin skref í sýkingahring veirunnar. Einstakir eiginleikar takmarkandi þátta sem þjóna til að takmarka vírusa á fyrstu stigum eru meðal annars myndræn tjáning, sjálfbær virkni og tafarlaus aðgerð [82]. Takmörkunarþættir eru stundum auknir til að bregðast við IFN. Þrátt fyrir að margar frumugerðir tjái takmarkandi þætti í litlu magni sem frumur krefjast án innrásar sýkla, krefst árangursrík stjórnun sýkingar oft framkalla takmarkandi þátta sem svar við sýkingu [83]. Þar sem Schlafens tilheyrir hópi ISGs sem tjáning er aukin til að bregðast við veirusýkingu eða örvun með ýmsum sýklatengdum sameindamynstri (PAMPs) [36-39], hefur verið haldið fram að þeir gætu haft veirueyðandi virkni.

Samhliða uppgötvun frumulíffræðilegrar virkni Schlafens á síðasta áratug hafa samskipti við vírusa einnig verið afhjúpuð. Í þessum hluta lýsum við þekktum veirueyðandi virkni Schlafens og skoðum þær í þeirri tímaröð sem þær voru tilkynntar (Mynd 2). Búið er að skýra frá ónæmissniðgöngum þar sem vírusar koma í veg fyrir marga takmarkandi þætti. Ennfremur, í samræmi við þemað um að vírusar geti andmælt takmarkandi þáttum sem hluta af ónæmissniðgangi, eru nokkur nýlega tilkynnt dæmi um veiruaðferðir til að vinna gegn veirueyðandi verkun Schlafens.

Greint hefur verið frá því að Schlafens sem tilheyra mismunandi hópum hafi mismunandi hlutverk, meðan á sýkingu stendur, með mörgum vírusum. Nokkrar vísbendingar eru um að bilun í hópi I mús Slfn2 geri frumur tilhneigingu til veirusýkingar hvað varðar áunnin ónæmi [55]. Hópur II SLFN12 er veirueyðandi þáttur gegn blöðrumunnbólguveiru og ýmsum retroveirum, þar á meðal HIV-1, equine smitandi blóðleysisveiru (EIAV), innræna retróveiru af mönnum tegund K (HERK-V), músahvítblæðisveiru (MLV), og prímata froðuveiru (PFV) [84,85]. Hins vegar vantar rannsóknir á samspili þessara stuttu eða milliforma Schlafens við veirur og flestar rannsóknir hingað til hafa beinst að veirueyðandi virkni Schlafens hóps III. Þess vegna er mikilvægt að kanna hvort C-terminal útbreidda lén Schlafens gegni mikilvægu hlutverki í innri takmörkunarþáttavirkni þeirra.

8.1. Hlutverk SLFN11 við veirusýkingu

Mannlegt SLFN11 var fyrst tilkynnt árið 2012 sem öflugur hemill á ónæmisbrestsveiru 1 (HIV-1) sem truflar framleiðslu veirupróteina [18]. Það var uppgötvað af Li o.fl. að SLFN11 bindur flutnings-RNA (tRNA) og bælir próteinframleiðslu sem er sértækt háð codonnotkun [18]. Frekari rannsóknir leiddu í ljós að SLFN11 í hestum hamlar myndun EIAV með sambærilegum hætti og SLFN11 manna [23]. Kerfisbundin rannsókn á HIV-afritunarlotunni sýndi fram á að SLFN11 hefur ekki áhrif á öfuga umritun, samþættingu eða myndun og kjarnaútflutning á veiru-RNA, né truflar það myndun eða losun veiruagna. Þess í stað kom í ljós að það framkallaði sértæka hömlun á nýmyndun veirupróteina.

Með því að nýta sérstakt veirukódon hlutdrægni á A/T kirni, virkar SLFN11 á því augnabliki sem veiruprótein framleiðir. Þrátt fyrir að veirueyðandi áhrif SLFN11 hafi verið svipuð og annarra veira með sjaldgæfa kódonskekkju, eins og inflúensu, var það ekki áhrifaríkt gegn adenoassociated veirunni eða herpes simplex veiru (HSV). Þessar niðurstöður staðfestu að SLFN11 er mjög áhrifaríkur interferon-örvandi takmarkandi þáttur fyrir retróveiru, eins og HIV, sem miðlar veirueyðandi áhrifum með mismunun á codonnotkun [18]. Þessi forvitnileg niðurstaða gæti að hluta útskýrt fyrri IFN bælingu á sértækri myndun veirupróteina í HIV-sýktum frumum [18,86]. Það undirstrikar einnig hvernig ónæmiskerfið getur nýtt mögulegan mun á sjálfum sér og ekki sjálfum fyrir hýsilfrumur til að miða á og útrýma vírusum. Það virðist ekki vera val fyrir tRNA gerð í bindingu SLFN11 við tRNA [18].

Nauðsynlegt verður að gera lífefnafræðilegar tilraunir til að afhjúpa hvernig SLFN11 mótar virkni tRNA og hefur áhrif á vírussértæka codon notkun. SLFN11 er mjög tjáð, ekki aðeins í CD4 plús T frumum heldur einnig í einfrumu og moDCs [37,87]. Vitað er að CD4 plús T frumur eru aðal geymirinn fyrir dulda HIV sýkingu og HIV leynd er einnig hægt að koma á í einfrumur og átfrumur [88]. Þannig er talið að mikil tjáning SLFN11 í þessum frumum hafi hlutverk í duldri HIV sýkingu og gæti verið lykilþáttur í meðfæddu ónæmissvörun við HIV.

Það var nýlega uppgötvað að mús Slfn2 binst tRNA og hindrar niðurbrot þess í oxunarálagsumhverfi [89]. Þrátt fyrir að þessi rannsókn hafi sýnt að Slfn2 hamlaði músa cýtómegalóveiru (MCMV) sýkingu, var niðurstaðan vegna T frumumiðlaðs aðlögunarónæmis [89]. Engu að síður, þessar athuganir verðskulda ítarlega skoðun á samspili milli tRNA mótunar á Slfn2 og murine retroveira, sem og hliðstæður og munur á SLFN11 manna. Þar sem N-endahluti SLFN11 tekur þátt í tRNA bindingu, getur verið þróunarlíkindi í röð með stuttu formi Slfn2. Að auki, uppgötvunin að SLFN13 og SLFN14 taka þátt í tRNA mótun ryður brautina fyrir framtíðarrannsóknir til að greina hvort Schlafens deili sameiginlegum hlutverkum í tRNA líffræði [24,90].

Þar sem innkomandi veiruerfðamengi einþátta RNA veira með jákvæðum skilningi þarfnast tafarlausrar þýðingar til að hægt sé að afrita þá eru þessar veirur sérstaklega viðkvæmar fyrir áhrifum SLFN11 á próteinmyndun. Þetta hefur verið sýnt fram á í Flavivirus ættkvíslinni, þar á meðal West Nile veirunni (WNV), dengue veiru (DENV) og Zika veiru (ZIKV) [21]. Það eru líkindi og munur á verkunarmáta Schlafen próteina gegn flaviveirum og lentiveirum. N-endahluti SLFN11 er nauðsynlegur og nægur fyrir veirueyðandi virkni, þar sem hann kemur í veg fyrir veiruframkallaðar breytingar á tRNA efnisskrá sýktra frumna. Öfugt við WNV sýkingu, sem hafði aðeins áhrif á undirmengi tRNAs í SLFN11-frumum [21], hækkaði HIV-1 tRNA gildi í heildina án SLFN11 [18].

Hæfni SLFN11 til að stjórna gnægð tRNA-safna gæti tengst næmi frumna fyrir DNA-skemmandi efnum. Nokkrar rannsóknir hafa komist að því að krabbameinsfrumur með hærri SLFN11 tjáningu eru viðkvæmari fyrir DNA-skemmandi efnum [12,33,91,92]. Hærra SLFN11 gildi geta takmarkað fjölda tiltekinna tRNA sem hafa áhrif á þýðingu á DNA viðgerðarpróteinum sem kóðaðar eru af kódon-hlutdrægum opnum lesrömmum, svo sem ATM og ATR [93]. Að auki hindrar SLFN11 óafturkræft DNA eftirmyndun á DNA skaðastöðum á C-enda helicase domain háðan hátt [34,94]. Það hefur verið vitað að ýmsar vírusar nýta prótein sem taka þátt í DNA-skemmdaviðbrögðum hýsilfrumna fyrir árangursríka eftirmyndun þeirra [95].

Þátttaka DNA skemmdastjórnunarpróteina ATM og ATR í HIV sýkingu hefur verið rannsökuð mikið. ATM hefur jákvæð áhrif á seint genatjáningu HIV og virkni Rev, sem er veirustillir eftir umritun [96]; á meðan er ATR kínasavirkni nauðsynleg til að ljúka DNA samþættingarferli veiru og styðja við lifun umbreyttra frumna [97]. Í ZIKV sýkingu eykur ATM merkjaferillinn veiruafritun [98]. Þessar niðurstöður benda til þess að Schlafens ætti að rannsaka frekar með tilliti til hýsilfrumuþols gegn vírusum sem hagnýta sér DNA skemmdaviðbrögð til að tryggja skilvirka eftirmyndun.

ZIKV hefur valdið víðtækum áhyggjum á undanförnum árum vegna getu þess til að framkalla fæðingarfrávik hjá ungbörnum og Guillain-Barré heilkenni hjá fullorðnum. ZIKV getur borist kynferðislega, lifað í æxlunarfærum karla [99] og, hjá konum, farið í gegnum fylgjuna til að smita fóstrið [100]. Takmarkaðar upplýsingar eru til um áhrif ZIKV á frjósemi og frjósemi. Í ljósi þess að SLFN11 er ekki tjáð í fylgju eða eistum [22] er þörf á frekari rannsóknum til að komast að því hvort það tengist einnig fæðingar- og kynsýkingum.

SLFN11 genið þróaðist við endurtekið jákvætt val í prímötum [22]. Ennfremur var veirueyðandi virkni SLFN11 mest í tegundum prímata sem ekki eru af mönnum, eins og gibbonum og silfureiðum, en minna áhrifarík í mönnum og í bónobo tegundum sem eru þróunarlega nálægt mönnum, sem gefur til kynna að áhrif SLFN11 séu orðin mjög tegundasértæk. með tímanum [22]. SLFN11 er virkt í fjarveru sýkingar og dregur úr próteinframleiðslu frá ákveðnum hýsilafritum [18,93]. Þetta gefur til kynna að SLFN11 gæti hamlað próteinmyndun frá ókódon-bjartsýni umritum almennt, og þar með komið á óhagstæðu frumuumhverfi fyrir nýmyndun veirupróteina.

Veirur hafa þróað leiðir sem vinna gegn takmörkunarþáttum hýsils. Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á minnkandi tilhneiging í SLFN11 próteinum í HCMV sýktum frumum [101], hafa veirumótlyfar fyrir SLFN11 ekki fundist í mörg ár. Hins vegar hefur nýlega verið sýnt fram á veirueyðandi áhrif SLFN11 og veiruhamlandi verkun þess á HCMV [102]. Próteinið sem er seint tjáð RL1 af HCMV miðar við SLFN11 fyrir niðurbrot próteasóma og er fyrsta uppgötvun veirumótlyfja við þennan takmarkandi þátt. Í þessari rannsókn kom í ljós að frumu CRL4 E3 ubiquitin ligasa flókið tekur að auki þátt í niðurbroti SLFN11 með RL1 [102].

Jafnvel þó að SLFN11 hafi veruleg áhrif á HIV, WNV og ZIKV eftirmyndun, geta þessar veirur samt fjölgað sér í frumum sem tjá SLFN11. Í samanburði við aðrar flaviveirur eða HIV, minnkar DENV afritun verulega með SLFN11 tjáningu [21]. Þetta bendir til þess að DENV sé næmari fyrir áhrifum SLFN11 en aðrar vírusar. Þannig má búast við að DENV skorti mótefnakerfi fyrir SLFN11, en WNV, ZIKV og HIV-1 gætu haft dulvirka mótefnakerfi.

Tilkynnt hefur verið um hvernig fosfórun SLFN11 með próteinfosfatasa 1 hvata undireiningu G (PPP1CC) stjórnar tRNA klofningsgetu af tegund II [103]. Vel þekkt er að frumupróteinvirkni er stjórnað af veiru kínasa [104]. Engar vísbendingar hafa enn fundist sem styðja þá tilgátu að vírusar stjórni fosfórun SLFN11 í gegnum veirukóðaða kínasa, eða óbeint í gegnum hýsilfrumukínasa, eins og PPP1CC. Frekari rannsókna er krafist til að kanna möguleikann á því að vírusar nýti próteinfosfórun til að sniðganga veirueyðandi virkni Schlafens, eins og sést hefur fyrir aðra takmarkandi hýsilþætti [105-112].

8.2. Hlutverk SLFN13 við veirusýkingu

Kristallfræðileg greining leiddi í ljós að SLFN13 er nýr flokkur tRNA/rRNA kjarna [24]. Að auki var einnig greint frá því að SLFN13 hefði veirueyðandi virkni gegn HIV og ZIKV með því að hindra próteinmyndun með kjarnavirkni, svipað og SLFN11. Hins vegar er lykilákvörðunarþáttur tRNA klofnunar með SLFN13, sem hindrar nýmyndun próteina, aukabygging tRNA og er ekki í fylgni við andkódon röð [24], sem virðist vera frábrugðin aðferð sem byggir á codon notkun. SLFN11.

Röð N-enda léns SLFN13, sem er nauðsynleg fyrir ensímvirkni, er varðveitt í öðrum Schlafen próteinum. Hins vegar eru sérstakar jákvætt hlaðnar amínósýruleifar mismunandi. Það var staðfest að ákveðnir fjölskyldumeðlimir, eins og SLFN5 úr mönnum og Slfn1 úr músum, taka ekki þátt í tRNA klofningi [24]. Þannig er líklegt að dreifing jákvætt hlaðinna amínósýruleifa innan N-enda lénsins geti ákvarðað getu og valtilhneigingu tRNA/rRNA klofnunar sem og veirudrepandi litróf fyrir önnur Schlafens.

Inflúensu A (PR8) og B (Victoria) veirusýkingar sáust til að örva SLFN13 mRNA tjáningu í lungnakirtilkrabbameini A549 frumum úr mönnum [19]. Þessi örvun var öflugri í veiru NS1-stökkbreyttri sýkingu, væntanlega vegna getu NS1 til að bæla niður RIG-I miðlaða virkjun á IFN hvata [113]. Ennfremur jók eyðing SLFN13 þróun inflúensu A og B veiru veggskjöldur, sem gefur til kynna að SLFN13 ýti undir veirueyðandi svörun við þessum veirum [19]. Hins vegar er ekki vitað hvort SLFN13 veirueyðandi virkni gegn inflúensuveirunni tengist tRNA/rRNA klofningi. Þess vegna er þörf á að ákvarða hvort kjarnavirkni Schlafen sé algengur gangur fyrir Schlafen-miðlaða veirueyðandi virkni. Skortur á veirueyðandi áhrifum SLFN11 gegn veiru með einþátta RNA erfðamengi með neikvæðum skilningi [21] bendir til tilvistar kerfis sem er óháð virkni SLFN13 gegn inflúensuveiru.

8.3. Hlutverk SLFN14 við veirusýkingu

Einnig hefur verið greint frá veirueyðandi virkni fyrir SLFN14 og tjáning eykst við inflúensu A sýkingu [19]. Eyðing á SLFN14 takmarkaði uppstýringu IP-10, sem er meiriháttar ISG, eftir inflúensusýkingu. Þessar niðurstöður benda til mögulegs kerfis þar sem SLFN14 þekkir veiru RNA erfðamengi, eykur virkjandi RIG-I miðlað merki og hindrar afritun inflúensu [19]. Hins vegar er nauðsynlegt að staðfesta hvort SLFN14, það sama og fyrir helicases, eins og DDX1 eða RIG-I, greinir raunverulega veiruerfðamengi [114]. SLFN14 seinkar kjarnaflutningi kjarnapróteins NP. Seinkun á kjarnaflutningi NP getur skert veiruafritun með því að skerða flutning ríbonucleoproteins veiru.

Auk áhrifa þess á RNA veirur hefur einnig verið sýnt fram á að SLFN14 hafi veirueyðandi virkni gegn DNA veirum, svo sem hlaupabóluveiru (VZV). VZV sýking veldur tjáningu SLFN14 og hindrar framleiðslu veirumótefnavaka í frumum sem oftjáa SLFN14 [19]. Þrátt fyrir að gert sé ráð fyrir að veirueyðandi verkun SLFN14 gegn RNA vírusum og DNA vírusum sé sérstakur, er þörf á frekari rannsóknum á meintu helicasa léni SLFN14 og tengsl RIG-I miðlaðra IFN boðefna fyrir ítarlegri greiningu á vélbúnaði. Þar að auki, þar sem frumugerðir sem tjá SLFN14 eru mjög takmarkaðar, eða tjáningarstigið er lágt [115], á eftir að meta raunverulega virkni SLFN14 í vírussýktum frumum.

SLFN14 hefur reynst hafa ríbósómtengda endónukleasavirkni og getur brotið niður tRNA, rRNA og mRNA [90]. Það er engin raðsérhæfni eða æskileg byggingarsérhæfni í RNA klofnun og þessi ensímvirkni er stranglega Mg2 plús - og Mn2 plús -háð og ATP óháð [90]. Hins vegar sýndi aðeins C-endalega stytta stutta útgáfan af SLFN14 ensímvirkni, en SLFN14 í fullri lengd skorti endónukleasavirkni og binst ekki ríbósómum [90]. Þessi eiginleiki virðist vera leið til að viðhalda heilleika frumu RNA. Þar sem SLFN14 próteinið er til staðar í litlu magni í flestum frumum og á sér stað í kjarnanum, getur óvirkt forveraástand svipað og caspase verndað frumu-RNA gegn ósértækri endónukleasavirkni. Veirusýkingar framkalla SLFN14 tjáningu eins og RNase L [116], og það getur tekið þátt í úthreinsun heildar frumu RNA til að hindra veiruæxlun. Hins vegar er enn nauðsynlegt að sýna fram á að SLFN14 sé unnið í virka formið eftir sýkingu eða í ákveðnu umhverfi.

8.4. Hlutverk SLFN5 við veirusýkingu

Í frumum manna er SLFN5, ásamt SLFN11, algengasta Schlafen fjölskyldupróteinið [18]. SLFN5 er kjarnameðlimur Schlafen fjölskyldunnar, sem hefur verið tengt við fjölgun og sérhæfingu ónæmisfrumna [28,117].

Rannsóknir sýna að inflúensuveira, WNV og rhinoveirusýking leiða til aukinnar tjáningar SLFN5 [37,118,119]. Hins vegar hefur virkni SLFN5 gegn þessum veirum ekki verið rannsökuð og ólíkt SLFN11 hefur verið sýnt fram á að SLFN5 hefur enga veirueyðandi virkni gegn HIV sýkingu [18]. Nýleg rannsókn á SLFN5 leiddi í ljós veirueyðandi verkun og verkun gegn HSV-1, veiru með tvíþátta DNA erfðamengi [20]. Í þeirri rannsókn voru hýsilþættir tengdir HSV-1 DNA einangraðir með próteómatækni sem kallast Isolation of Proteins On Nascent DNA (iPOND), sem auðkennir prótein sem safnast fyrir á nýgerðu DNA [120–122]. Þegar hún var notuð á HSV-1 sýkingu með villigerð og stökkbreyttum vírusum leiddi þessi tækni í ljós að SLFN5 gengst undir próteasómal niðurbrot sem afleiðing af hraðari ubiquitination með veirupróteini ICP0.

HSV{{0}} strax-snemma prótein ICP0 auðveldar umritun veirugena og endurvirkjun veira frá leynd. ICP0 er með ubiquitin E3 ubiquitin ligasa léni sem andmælir varnir hýsils með niðurbroti próteasóma á innri veirueyðandi hýsilþáttum [123,124]. HSV-1 DNA hefur fundist tengt nokkrum ICP{{10}} niðurbrotsmarkmiðum, sem einnig var sýnt fram á að hindra framleiðslu veirugena og/eða virkjun veiruhemjandi frumumerkja [124 ]. Þrátt fyrir að fyrri rannsóknir hafi bent á ICP0 hvarfefni sem takmarkandi þætti, er aðferðin til að bæla genatjáningu veiru ekki fullkomlega skilin. Í þessari nýlegu rannsókn var það lífefnafræðilega staðfest að ICP0 hafi sérstaklega ubiquitinated og brotið niður SLFN5 í gegnum próteasómið [20].

Bein víxlverkun milli ICP{{0}} og SLFN5 reyndist eiga sér stað í gegnum útvíkkað C-terminal lén SLFN5, svæði sem er fjarverandi í SLFN11, sem var ekki ætlað fyrir niðurbrot. C-endasvæði SLFN5 inniheldur innra röskun svæði, sem er tíður eiginleiki frumupróteina sem eru bundin af veiruþáttum, eins og ICP0 [125]. Veirueyðandi áhrif SLFN5 á HSV-1 sjást betur í stökkbreyttum vírusum sem skortir E3 lígasavirkni ICP0 en í villigerða vírusum. Athuganir þess efnis að HSV-1 miði á SLFN5 [20] og HCMV miðar á SLFN11 [102] benda til þess að niðurbrotsefni sem miðlað er af próteasómi gæti verið algengari veiruaðferð sem notuð er til að stemma stigu við Schlafen takmörkun.

Veirueyðandi verkun SLFN5 hefur verið lagt til að bindast veiru DNA og hamla hleðslu RNA pólýmerasa II á veiru genahvata [20]. Að auki var sannað að ólíkt öðrum Schlafens hafði það ekki áhrif á niðurbrot mRNA. Þrátt fyrir að hugsanlega helicase virkni gæti verið aðferðin þar sem SLFN5 bælir umritun veiru DNA gena, hefur Walker A helicase mótíf SLFN5 ekki áhrif á veirueyðandi virkni þess [20]. SLFN5 virðist ekki hafa neina DNA röð sérhæfni. Athugun á bindingu SLFN5 við frumkvöðla- og genalíkamssvæði leiddi ekki í ljós neina sýnilega val; hins vegar var áberandi tilhneiging til að bindast meira veiru DNA umfram frumu DNA [20]. Nýleg rannsókn á byggingu SLFN5 sýndi mikla sækni í tvíþátta DNA og greindi leifar sem taka þátt í kjarnsýrubindingu [31]. Þrátt fyrir að SLFN5 bindi tRNA, deilir það ekki endoribonukleasavirkni sem greint er frá fyrir önnur Schlafens [31]. Einnig var sýnt fram á að SLFN5 hefði val fyrir bindingu við frítt DNA umfram kjarnabundið DNA [31]. Kannski getur auðveldur aðgangur að euchromatic veiru DNA í lytic sýkingu umhverfi stuðlað að sértækri bindingu við veiru erfðaefni DNA [126].

Samspilið á milli SLFN5 og veiru DNA greindist bæði fyrir innkomandi veiru erfðamengi og virkt afritunar erfðamengi veiru í veiruafritunarhólfum [20]. Hýsil PML prótein, vel þekktur HSV-1 takmörkunarþáttur, sem og ICP0 hvarfefni, hefur einnig aðgang að innkomnu veiru DNA og hindrar umritun veiru gena [127–130]. Þó frekari lífefnafræðilegar rannsóknir séu nauðsynlegar, virðist ICP0-miðlað niðurbrot SLFN5 vera minna skilvirkt en PML niðurbrot [20]. Strax við sýkingu er meirihluti HSV-1 DNA umkringdur PML próteini; Hins vegar, þegar ICP0 er tjáð, er PML fljótt útrýmt og veiru DNA er aftur innilokað af SLFN5 próteini [20].

Þetta bendir til þess að PML og SLFN5 gætu unnið saman að því að skapa óhagstætt umhverfi fyrir tjáningu veirugena. Þess vegna getur hlutverk SLFN5 verið önnur varnarlína sem styður veirueyðandi virkni PML (Mynd 3). Athugunin að SLFN5 stjórnar ónæmissvörun, og er einnig miðuð við ICP0, bendir til þess að það gæti verið hluti af „sjálfvarið“ ónæmisferli til að fylgjast með sýkingu. Niðurbrot SLFN5 með ICP0 gæti því hrundið af stað virkjun aukaónæmissvörunar. Þessi verndartilgáta var nýlega sett fram fyrir MORC3, annað skotmark ICP0 [131]. Frekari rannsókna er krafist til að skilja tengsl SLFN5 og annarra eftirlitsaðila HSV-1 sýkingar.

Nýleg greining á HSV-1 einfrumu umritinu leiddi í ljós að -catenin nýliðun í veiruafritunarhólfið er nauðsynleg fyrir tjáningu HSV-1 gena [132]. Vitað er að SLFN5 hindrar flutning og fjölgun frumna með því að hindra tjáningu kateníns [133,134], sem gefur til kynna að SLFN5 gæti einnig haft óbeint áhrif á tjáningu HSV-1 gena.

Jafnvel þó að SLFN5 hafi enga veirueyðandi virkni gegn retroveirum, hefur það veirueyðandi áhrif gegn HSV-2, alphaherpesvirinae nálægt HSV-1. Athyglisvert er að niðurstöður fyrir betaherpesvirinae HCMV voru mismunandi eftir stigi sýkingar [20]. Innan fyrstu 24 klst. eftir sýkingu, stuðlar SLFN5 eyðing að tjáningu veiru strax snemma og snemma genaafrita; þessu er hins vegar snúið við í seinni fasanum, sem leiðir til minni tjáningar þessara veirugena í fjarveru SLFN5. Fyrir vikið minnkar afrakstur afritunar HCMV lítillega í frumum sem skortir SLFN5-. Einn munur á HSV-1 og HCMV er tímalengd sýkingar, þar sem afritun HSV-1 er mun hraðari en HCMV.

Þar sem SLFN5 hindrar STAT1-miðlaða ISG umritun [65], getur SLFN5 eyðing leitt til aukinnar ISG merkja, sem dregur úr afritun HCMV. Reyndar, að slá niður SLFN5 leiddi til hærra stigs ISG15 tjáningar, sem jókst enn frekar eftir HCMV sýkingu [20]. Fyrir vikið tekur SLFN5 beinan þátt í að draga úr snemmtækri tjáningu veirugena og það virðist hafa greinileg áhrif á HSV-1 á síðari stigum. Önnur DNA veira, adenóveira, var ósnert af SLFN5 og veirusýking leiddi ekki til niðurbrots SLFN5 próteina [20]. Saman benda þessi gögn til sértækrar veirueyðandi virkni yfir Schlafen próteinfjölskyldunni, svipað og sést hefur fyrir aðrar fjölskyldur hýsiltakmörkunarþátta.

9. Niðurstöður og framtíðarsýn

Stöðugar og ítarlegar rannsóknir á Schlafen fjölskyldunni hafa náð umtalsverðum framförum í átt að því að skýra hlutverk Schlafen próteina á undanförnum árum. Núverandi rannsóknir hafa sýnt að Schlafen prótein gegna mikilvægu hlutverki við að stjórna bæði ónæmissvörun og frumuhringnum. Sum þessara próteina tengjast æxlismeðferð og lyfjaþoli [13-15,135]; þannig, líffræðileg virkni Schlafen fjölskyldu próteina í æxlisfrumum gefur nýjar aðferðir og hugmyndir fyrir æxlisgreiningu og meðferð. Að auki sýna Schlafen próteinin tiltölulega víðtæk hamlandi áhrif á retróveiru með RNA mótun til að hindra þýðingu. Schlafen prótein hafa einnig verið bendluð við veirusýkingu óbeint með interferónboðum. Uppgötvun á kerfi til að hindra beinlínu á tjáningu veirugena með SLFN5-bindingu við DNA veiru í kjarnanum hefur bent á hugsanlegan fjölbreytileika í veirueyðandi aðferðum Schlafen fjölskyldunnar.

Fjölmargar niðurstöður hingað til sýna fram á að Schlafen fjölskyldan hefur hlutverk í margs konar frumuviðbrögðum, þar á meðal þróun ónæmisfrumna og innra/meðfætt ónæmi. Þessi próteinfjölskylda er tvímælalaust mikilvægt skotmark fyrir krabbameinsmeðferð, sem og rannsóknir til að skilja og koma í veg fyrir veirusýkingar. Hins vegar eru starfrænar rannsóknir á Schlafen próteinum enn á frumstigi og enn er eftir að leysa margar mikilvægar spurningar. Þrátt fyrir að Schlafen fjölskyldan deili nokkrum svipuðum lénum sýna þau virknimun. Þessi greinarmunur felur í sér að Schlafen fjölskyldumeðlimir veita sérhæfni til veirueyðandi virkni þeirra, sem undirstrikar mikilvægi þess að rannsaka byggingareiginleika og hagnýta aðferða.

Sem betur fer hefur mannvirki verið ákvarðað fyrir rottu Slfn13 [24] og manna SLFN5 [31], sem gefur innsýn í áframhaldandi rannsóknir á Schlafen fjölskyldupróteinum. Ennfremur verður að yfirstíga takmarkanir dýratilrauna til klínískrar notkunar. Schlafen fjölskyldan sýndi hraða þróunartilhneigingu hjá nokkrum nagdýrum og varðveisla milli nagdýra og Schlafen gena manna er ekki mikil. Til dæmis eru SLFN5 og SLFN11 algengustu og mjög rannsakaðar í ýmsum frumum, en líkindin milli músa og manna með SLFN5 eru aðeins 59 prósent miðað við auðkenni amínósýruröðarinnar, og það er enginn SLFN11 ortholog í músum. SLFN5 og SLFN14 eru einu réttvísarnir sem deilt er á milli músa og manna (mynd 1). Þess vegna er þörf á að þróa nýjan vettvang, svo sem lífræna líkön, sem geta komið í stað in vivo rannsóknir.

Með hliðsjón af fjölbreyttri virkni Schlafen fjölskyldupróteina er búist við að ýmis prótein bindandi samstarfsaðila í frumunni gegni hlutverki í stjórnun þeirra. Þrátt fyrir að engin skýrsla um niðurstöður alþjóðlegrar próteómískrar nálgunar á interactome hafi verið birt, er mikilvægt að uppgötva og rannsaka hlutverk bindifélaga sem þættir sem aðgreina virkni og stjórnun innanfrumuvirkni próteina í Schlafen fjölskyldunni. Rannsókn á tengslum milli Schlafen tjáningarstigs og krabbameinshorfa er hægt að beita við veirumiðluðum æxlisrannsóknum eða meðferð með veiruferjum. Þrátt fyrir nafnið er Schlafen-völlurinn langt frá því að vera syfjaður. Áframhaldandi rannsóknir munu veita mikilvæga innsýn í bæði veiru- og æxlislíffræði og mun benda á leiðir til að hægt sé að virkja einstaka starfsemi þeirra til lækninga.

Framlög höfunda:

Hugtakavæðing, ETK og MDW; skrif — frumdrög að undirbúningi, ETK; skrif - yfirferð og klipping, MDW; visualization, ETK Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgefna útgáfu handritsins.

Fjármögnun:

Þessi vinna var studd af grunnvísindarannsóknaráætlun í gegnum National Research Foundation of Korea (NRF) styrkt af menntamálaráðuneytinu (2021R1A2C1010313). MDW var styrkt að hluta til með styrkjum frá National Institute of Health (AI115104 og NS082240) og fjármunum frá Barnaspítala Fíladelfíu.

Viðurkenningar:

Við þökkum Joe Dybas fyrir athugasemdir hans við handritið.

Hagsmunaárekstrar:

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Schwarz, DA; Katayama, geisladiskur; Hedrick, SM Schlafen, ný fjölskylda vaxtarstýrandi gena sem hafa áhrif á þróun skjaldkirtils. Ónæmi 1998, 9, 657–668. [Krossvísun]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, HÚN; Zerrahn, J. Stöðun á þróun T-frumna og virkjun með nýjum meðlimum Schlafen (slfn) genafjölskyldunnar sem hýsir RNA helicase-eins mótíf. Alþj. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B.; Zhao, L.; Murphy, K.; Gonda, TJ Subcellular staðsetning á Schlafen prótein fjölskyldunni. Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Samfélag. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C.; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Wu, Q. Schlafen 1 hindrar útbreiðslu og slöngumyndun æðaþelsforfrumna. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G.; Boggan, L.; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 veldur stöðvun frumuhrings með því að hindra framkallun Cyclin D1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [Krossvísun]

6. Ó, P.-S.; Patel, VB; Sanders, MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 dregur úr tjáningu krabbameinsstofnfrumumerkja og autocrine/juxtacrine boð í FOLFOX-ónæmum ristilkrabbameinsfrumum. Am. J. Physiol. Meltingarvegi. Lifur Physiol. 2011, 301, G347–G355. [Krossvísun]

7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: Nýr eftirlitsaðili þarmaaðgreiningar. Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Samfélag. 2009, 388, 752–756. [Krossvísun]

8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kroczynska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Tyggja, T.-L.; Grænn, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; o.fl. Human Schlafen 5 (SLFN5) er eftirlitsaðili með hreyfigetu og innrásargetu nýrnafrumukrabbameinsfrumna. Mol. Cell. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [Krossvísun]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, læknir Schlafen12 dregur úr árásargirni þreföldu neikvæðu brjóstakrabbameins með Post-umritunarreglugerð á ZEB1 sem knýr aðgreining stofnfrumna. Cell. Physiol. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [Krossvísun]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J.; Dockter, K.; Soderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, læknir Schlafen 12 er hagstætt í fortíðinni og dregur úr C-Myc og fjölgun í lungnakirtilkrabbameini en ekki í lungnaflöguþekjukrabbameini. Krabbamein 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Ding, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, VP; o.fl. SCHLAFEN 5 tjáning er í fylgni við metaplasia í þörmum sem þróast í magakrabbamein. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zoppoli, G.; Regairaz, M.; Leó, E.; Reinhold, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Hugsanlegt DNA/RNA helicase Schlafen-11 (SLFN11) gerir krabbameinsfrumur næmir fyrir DNA-skemmandi efnum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tian, ​​L.; Söngur, S.; Liu, X.; Wang, Y.; Xu, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen-11 gerir ristilkrabbameinsfrumur næmir fyrir írínótekani. Krabbameinslyf. Fíkniefni 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinhold, WC; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C.; Moran, S.; Heyn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; o.fl. Óvirkjun á meintum DNA/RNA helicasa SLFN11 í krabbameini í mönnum veitir ónæmi fyrir platínulyfjum. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L.; Gay, CM; Masrorpour, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; o.fl. Kraftmikil breytileiki í þekju-til-mesenchymal umskiptum (EMT), ATM og SLFN11 stjórnar svörun við PARP hemlum og cisplatíni í smáfrumukrabbameini. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Shee, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller. PLoS One 2019, 14, e0224267. [Krossvísun]

17. Winkler, C.; Armenía, J.; Jones, GN; Tobalina, L.; Sala, MJ; Pétur, T.; Baird, T.; Serra, V.; Wang, AT; Lau, A.; o.fl. SLFN11 upplýsir um staðlaða umönnun og nýjar meðferðir í fjölmörgum krabbameinslíkönum. Br. J. Krabbamein 2021, 124, 951-962. [Krossvísun]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandig, H.; Limmer, K.; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Pan, T.; Weitzman, læknir; o.fl. Hömlun á HIV-próteinmyndun sem byggir á codon-notkun með schlafeni úr mönnum 11. Nature 2012, 491, 125-128. [Krossvísun]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) er nýr veirueyðandi þáttur sem tekur þátt í stjórnun veiruafritunar. Ónæmislíffræði 2017, 222, 979-988. [Krossvísun]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Verð, AM; Akhtar, LN; Orr, A.; Garcia, BA; Boutell, C.; Weitzman, MD Samanburðarpróteomics auðkennir Schlafen 5 (SLFN5) sem herpes simplex veirutakmörkunarþátt sem bælir umritun veiru. Nat. Örverur. 2021, 6, 234–245. [Krossvísun]

For more information:1950477648nn@gmail.com